王 曦,歐 靜,蔡元?dú)J,王政喻,曾楚華

湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部(湖北 恩施 445000)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),又名老年癡呆,主要指人在精神、意識(shí)、思維、情感、記憶、智力等方面功能出現(xiàn)異常的疾病[1]。在中醫(yī)古籍當(dāng)中并無明確記載老年癡呆的病名,但是對(duì)于癡呆的認(rèn)識(shí)十分廣泛。中醫(yī)認(rèn)為,癡呆的病位在腦,又與五臟正常生理功能失調(diào)相關(guān)[2],年邁體虛、情志內(nèi)傷、久病耗損是發(fā)生老年癡呆的主要病因;腦消髓減,神機(jī)失用是病機(jī)關(guān)鍵;氣、火、痰、瘀、虛為主要病理因素。治病八法為清代醫(yī)家程鐘齡在《醫(yī)學(xué)心悟》中提出,八法分別為汗、吐、下、和、溫、清、消、補(bǔ)。由于汗法、吐法、下法主要配合其余五治法治療癡呆,所以文章主要總結(jié)和法、溫法、清法、消法、補(bǔ)法在癡呆病中的運(yùn)用,在治法的指導(dǎo)下處以中藥方劑治療癡呆,不僅在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度方面發(fā)揮作用,在實(shí)驗(yàn)及臨床研究中也取得了一定的成果。

1 清法在中醫(yī)藥治療AD的應(yīng)用

《景岳全書·癲狂癡呆》:“癡呆證,凡平素?zé)o痰,而或以郁結(jié),或以不遂,或以思慮,或以疑貳,或以驚恐,而漸至癡呆,言辭顛倒,舉動(dòng)不驚,或多汗,或善愁,其癥則千奇百怪,無所不至,脈必弦或數(shù),或大或少,亦變不常。此其逆氣在心或肝膽二經(jīng),氣有不清而然”[3]。心為火臟,屬陽中之陽,過極化火,使心火亢盛,上擾神明清竅,神失所藏;肝為剛臟,屬陰中之陽,肝氣郁閉,肝火上炎,擾亂神明?！侗静輦湟ば烈摹吩?“人之記性,皆在于腦。老人健忘者,腦漸空也”。癡呆發(fā)病多在老年,元?dú)馓撍?其病程較長(zhǎng),內(nèi)生血瘀、痰凝阻滯經(jīng)絡(luò),久釀化熱,產(chǎn)生濁毒,流于腦竅,發(fā)生癡呆[4-5]?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗?“治熱以寒”“溫者清之”。因此對(duì)于因虛生熱、因熱生痰,或因痰生熱的情況,可采用清法。清法,也稱清熱法,是以運(yùn)用寒涼的中藥,通過瀉火、解毒涼血等方式來治病的方法。清法不僅用于外感熱病,也廣泛用于內(nèi)傷雜病。

尹漾陽等[6]主張以清熱化痰、開竅而治療癡呆,選用滌痰湯,經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),滌痰湯可通過激活PP2A、抑制GSK-3β信號(hào)通路,減輕tau蛋白的過度磷酸化從而改善癡呆模型大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。黃連解毒湯可以清熱解毒、瀉三焦之火治療癡呆。動(dòng)物研究表明[7-8]黃連解毒湯可通過上調(diào)HSP70表達(dá),減輕Aβ1-42、T-Tau對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損害,改善神經(jīng)炎癥,從而提高小鼠認(rèn)知功能。除此之外,在清法下予以清熱解毒類的中藥單體也能發(fā)揮功效,如馬齒莧的生物堿成分馬齒莧酰胺E(37)能通過緩解三氯化鋁所致AD小鼠的氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)毒性從而治療癡呆[9]。葛根的提取物葛根素能夠減少Aβ的生成,并激活GSK3β信號(hào)通道,抑制tau蛋白磷酸化,保護(hù)神經(jīng),改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[10]。梔子中的提取物梔子苷可通過激活ERK1/2-Nrf2信號(hào)通路保護(hù)Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠的神經(jīng)元損傷,改善大鼠認(rèn)知功能和行為能力[11]。另外臨床還使用清熱藥如玄參、連翹、金銀花等。清法實(shí)為瀉法,需中病即止,不可長(zhǎng)時(shí)間使用,以免傷及正氣。

2 消法在中醫(yī)藥治療AD的應(yīng)用

《傷寒論·辨陽明病脈證并治》:“陽明病,其人喜忘者,必有蓄血,所以然者,本有久瘀血,故令喜忘”?！堆C論》中提出:“凡失血家猝得健忘者,每有瘀血”。《丹溪心法》提出:“健忘由精神短少者多,亦有痰者”?！侗孀C錄》曰“肝郁則木克土,痰不化,胃衰則土不制水,痰不消,于是痰積胸中,盤踞心外,使神明不清,呆成”?！端貑枴め樈狻吩弧巴痍悇t除之者,出惡血也”。因此對(duì)于瘀血、痰飲,可采用清法除之體外。消法,也叫消導(dǎo)法或消散法?！夺t(yī)學(xué)心悟》有云:“消者,去其壅也,臟腑、經(jīng)絡(luò)、肌肉之間,本無此物而忽有之,必為消散,乃得其平”。消散和破消總屬于消法,消法應(yīng)用于AD中,主要以消瘀血、痰阻實(shí)邪為主。通竅活血湯具有活血、散瘀、通竅功效,可祛瘀而治療AD。

有研究表明[12]通竅活血湯聯(lián)合腦蛋白水解物治療AD能提高患者日常生活能力,改善精神狀態(tài)以及血清Hcy、CRP、FA水平。三甲散出自《瘟疫論》,具有消瘀通絡(luò)、清熱養(yǎng)血的功效,主治瘀邪膠固于血脈。謝苗[13]運(yùn)用改良三甲散可通過調(diào)節(jié)Beclin1依賴的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和過度自噬,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,從而治療AD。若為痰盛而未堅(jiān)實(shí)者,可用消導(dǎo)法,羅娟等[14]運(yùn)用自擬方祛痰化瘀方(方藥組成:半夏、石菖蒲、陳皮、何首烏、枸杞子、赤芍、丹參、川芎、山楂、神曲、麥芽、白術(shù)、茯苓、甘草)治療40例老年AD患者,發(fā)現(xiàn)能夠提高AD患者的認(rèn)知能力及日常生活能力,取得良好療效。此外,臨床消逐瘀血法常用復(fù)方有血府逐瘀湯、癲狂夢(mèng)醒湯、補(bǔ)陽還五湯、桃紅四物湯等,化瘀藥如丹參,張志華等[15]總結(jié)丹參的提取物丹參酮Tan IIA及其相關(guān)化合物可通過促進(jìn)Aβ降解、抑制Tau蛋白過度磷酸化以及抗炎和機(jī)制來治療AD。另外還有化瘀藥如紅花、三七、姜黃、水蛭等?；邓幱心懩闲?、竹茹、半夏等。消法治療AD以漸消緩散為要,若瘀血、痰飲等初聚時(shí),正氣尚存,可先消后補(bǔ);若痰瘀病邪盤踞日久,正氣不足,可消補(bǔ)并行,徐徐圖之,不可急攻。

3 和法在中醫(yī)藥治療AD的應(yīng)用

《素問·調(diào)經(jīng)論》云:“氣血失和,百病乃變化而生”。《素問·四時(shí)逆從刺論》曰:“血?dú)馍夏?令人善忘”。陳士鐸指出:“癡呆大約其始也,起于肝氣之郁”。因此對(duì)于氣血失調(diào)、表里失和,可采用和法以調(diào)和氣血、表里。和法,也叫和解法,是用調(diào)和的方藥,來達(dá)到祛除病邪、調(diào)整機(jī)體、扶助正氣的一種治療方法。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),當(dāng)肝氣血運(yùn)行失和,則會(huì)出現(xiàn)氣滯、血瘀,上傳蒙蔽清竅,發(fā)生AD。柴胡疏肝散、逍遙散及丹梔逍遙散是重要的和解方劑。其中柴胡疏肝散具有疏肝理氣,調(diào)和氣血,開達(dá)氣機(jī)升降出入等作用。

據(jù)現(xiàn)代研究表明[16-17]柴胡疏肝散不僅可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞中自噬-溶酶體來抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性,還可以抑制GSK-3β、CDK-5表達(dá),增強(qiáng)PP-2A的表達(dá),逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的Tau蛋白過度磷酸化從而保護(hù)大鼠神經(jīng)元、改善記憶、提高認(rèn)知功能。若和法、補(bǔ)法和清法聯(lián)用治療AD,如逍遙散、丹梔逍遙散可調(diào)和肝脾,疏肝解郁,養(yǎng)血健脾。逍遙散在治療AD中具有調(diào)節(jié)Aβ的異常代謝、改善神經(jīng)遞質(zhì)活性、調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激、抑制Tau蛋白過磷酸化、干預(yù)免疫炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡、緩解慢性應(yīng)激等多方面作用[18]。丹梔逍遙散不僅可通過抗自由基損傷、抑制Tau蛋白過磷酸化等機(jī)制改善認(rèn)知功能,同時(shí)也能改善老年患者抑郁狀態(tài)[19-20]。當(dāng)需要和解肝脾時(shí),還有常用柴胡、芍藥等。李娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)黑柴胡可通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥來改善LPS誘導(dǎo)的AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。邢敏等[22]認(rèn)為芍藥的提取物芍藥苷可通過降低Aβ多肽的沉積和降低Tau蛋白的過度磷酸化等方面來發(fā)揮治療癡呆的作用。清法有清而和者,溫而和者,消而和者,補(bǔ)而和者,燥而和者,潤(rùn)而和者,兼表而和者,兼攻而和者,和之義則一,而和之法變化無窮焉。

4 溫法在中醫(yī)藥治療AD的應(yīng)用

《素問·四時(shí)逆從刺論》曰:“陽氣竭絕,令人善忘”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩?“陽氣者,若天與日,失其所,則折壽而不彰;故天運(yùn)當(dāng)以日光明,是故陽因而上衛(wèi)外者也”、“陽不勝其陰……九竅不通”。陽不足以化氣,導(dǎo)致陰不能成形,內(nèi)連及經(jīng)絡(luò)臟器失于溫煦,導(dǎo)致九竅不通?！夺t(yī)經(jīng)精義》記載:“人力才力均出于腦,而腦髓實(shí)由腎主之”。腎主骨,骨生髓,若腎陽不足,命門火衰,腎精無以化生腦髓,導(dǎo)致記憶力下降,發(fā)生AD。《醫(yī)宗必讀·卷之九》云:“脾胃虛弱,清者難升,濁者難降,留中滯膈,凝聚痰”。年老者因脾胃虛弱、脾陽不足,水濕不化,痰濁內(nèi)生,蒙蔽清竅,發(fā)生AD。溫法應(yīng)用于AD中主要體現(xiàn)在溫腎陽、脾陽。溫法也稱祛寒法,通過溫中、祛寒、回陽等方法以驅(qū)散臟腑經(jīng)絡(luò)寒邪,運(yùn)用溫?zé)岬姆剿巵盱畛昂脱a(bǔ)益陽氣的治療方法。臨證應(yīng)用中可分為回陽救逆和溫陽祛寒兩類。其中回陽救逆主要用于陽脫危象,是挽救危急逆證的方法,少用于AD程中。

麻黃附子細(xì)辛湯具有溫經(jīng)助陽的功效。臨床實(shí)驗(yàn)表明,運(yùn)用麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合多奈哌齊治療AD能夠改善患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量[23-24]。若溫法與補(bǔ)法配合得宜,金匱腎氣丸以附子桂枝溫緩微補(bǔ)腎中陽氣,補(bǔ)腎陽而生精,精生髓,髓生神,精足腎強(qiáng),自多伎巧。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[25],金匱腎氣丸輔活血化瘀藥可通過調(diào)控AD小鼠InsR、IRS-1、IRS-2蛋白水平等機(jī)制,減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡和損傷,從而治療AD。若溫法與下法結(jié)合,如溫脾湯,具有溫補(bǔ)脾陽,攻下冷積的作用。臨床中有AD患者出現(xiàn)倦怠流涎,腹痛,手足不溫,冷積便秘等脾腎陽虛癥狀,李鵬[26]研究表明溫脾湯可以改善患者脾腎陽虛癥狀以及提高患者認(rèn)知功能和活動(dòng)能力。在溫法下予以溫陽類的中藥單體也能發(fā)揮功效。吳茱萸具有溫中散寒的功效,抗晶晶等[27]研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸提取物吳茱萸堿和去氫吳茱萸堿等物質(zhì)可通過拮抗Aβ沉積、抑制炎癥和Tau蛋白磷酸化等方式來提高AD小鼠的記憶和認(rèn)知功能。另外臨床還可使用補(bǔ)陽藥治療AD如肉桂、益智仁、淫羊藿、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂等。值得注意的是,若患者有實(shí)熱證時(shí)禁止使用溫法,避免造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5 補(bǔ)法在中醫(yī)藥治療AD的應(yīng)用

《諸病源候論》有云:“多忘者,心虛也。心主血脈而藏于神,若風(fēng)邪乘于血?dú)?陰陽不和,時(shí)相并隔,乍虛乍實(shí),血?dú)庀鄟y,心神虛損而多忘”?！夺樉拇蟪伞吩?“健忘者,陡然而忘其返也。雖曰此證皆由憂思過度,損其心包,乃致神舍不清,遇事多忘”。心處統(tǒng)帥地位,心神安,則一身寧,心神不寧,則五臟不安,以此養(yǎng)生徒勞無功?！稘?jì)生方》中有云:蓋脾主意與思,心亦主思,思慮過度,意舍不清,神宮不職,使之健忘”。《素問·上古天真論》“七八,肝氣衰,筋不能動(dòng),天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極”。肝腎正常運(yùn)行功能失調(diào),氣血衰少,精氣虧損,導(dǎo)致髓海濡養(yǎng)不足,神機(jī)失用。《靈樞·天年》:“五臟皆虛,神氣皆去”。說明五臟藏五志,共同維持人精神活動(dòng)。AD為慢性病,一般采用漸調(diào)緩補(bǔ),使患者逐步復(fù)原。補(bǔ)法,也叫補(bǔ)益法,是運(yùn)用具有補(bǔ)養(yǎng)作用的方藥,以益氣強(qiáng)筋、補(bǔ)精益血、消除虛弱證候的一種治療方法。補(bǔ)法在臨證中,有峻補(bǔ)、緩補(bǔ)之分,又有補(bǔ)五臟、補(bǔ)氣血、補(bǔ)陰陽之別。

其中補(bǔ)中益氣湯、歸脾湯為補(bǔ)益劑的常用方,具有益氣補(bǔ)血的功效。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)中益氣湯、歸脾湯可通過抗衰老和抗氧化等作用機(jī)制提高AD小鼠的認(rèn)知功能[28]。另外臨床常用補(bǔ)益方還有四物湯、四君子湯、八珍湯等。當(dāng)歸芍藥散具有養(yǎng)血調(diào)肝,健脾利濕的功效?，F(xiàn)代研究表明[29]當(dāng)歸芍藥散可通過抗氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎癥、抑制Aβ的沉積等機(jī)制保護(hù)神經(jīng)元從而治療AD。治療AD還需注意調(diào)護(hù)心脾,補(bǔ)法與清法合用。歸脾湯合天王補(bǔ)心丹加減具有益氣補(bǔ)血,健脾養(yǎng)心的功效,在臨床中可用于治療心脾兩虛型AD。在補(bǔ)法下予以補(bǔ)虛類的中藥單體也能發(fā)揮功效,人參具有大補(bǔ)元?dú)狻采裨鲋堑茸饔?王超楠等[30]研究發(fā)現(xiàn)人參可通過抑制神經(jīng)元凋亡、降低β淀粉樣蛋白水平、減輕氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎性反應(yīng)、提高突觸可塑性等方面治療AD。當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血作用,車敏等[31]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸中的提取物當(dāng)歸多糖可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,保護(hù)AD大鼠神經(jīng)功能從而治療AD。黃精具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎等作用,黃家鵬等[32]發(fā)現(xiàn)黃精可通過抗氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細(xì)胞凋亡等通路來提高學(xué)習(xí)記憶能力及認(rèn)知功能。臨床常用補(bǔ)虛藥還有枸杞、黃芪、刺五加、黨參、熟地等。另外,使用補(bǔ)法時(shí)需兼顧脾胃,若脾胃功能虛弱,則無法運(yùn)化,任何補(bǔ)劑也無濟(jì)于事。

總之,AD的病位在腦,又與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān),起病有不同,證型有變化,同一致病因素表現(xiàn)出不同癥狀,或不同致病因素表現(xiàn)出同一癥狀。因此在臨證應(yīng)用時(shí),常常非固守一法所能解決。此外,在現(xiàn)代研究中,眾多研究者重視藥理研究,忽略了中醫(yī)的整體觀,中醫(yī)思維不足,常常根據(jù)藥理學(xué)或藥物中化學(xué)成分對(duì)標(biāo)疾病靶點(diǎn)來進(jìn)行組方。辨證、立法、制方、用藥,是中醫(yī)診療的步驟。理、法是方藥療疾的依據(jù),而方、藥是理法療疾的工具。若要從中醫(yī)入手治療AD,需要在充分了解病癥當(dāng)前狀態(tài)的基礎(chǔ)上,根據(jù)治法確立方藥。例如,若要扶正可以溫法補(bǔ)法合用,若要驅(qū)邪以清法消法搭配,要調(diào)和陰陽以和法總起,或消法和補(bǔ)法共用以攻補(bǔ)兼施等,法則間可隨病情轉(zhuǎn)歸相互配合,做到一法之中,各法備焉;各法之中,百法備焉。且臨床上還有文中未具體提到的固澀法、安神法、熄風(fēng)法等治療AD,都可獲得滿意療效。作為醫(yī)者,診療時(shí)思辨,分析疾病規(guī)律,靈活運(yùn)用治法,在中醫(yī)臨證時(shí)才能得心應(yīng)手,揮灑自如,達(dá)到治病求本的目的。