彭莎妮，黃云美，王興枝子，蘇群英，朱曉瑩，黃炳臣

1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，廣西百色 533000；3.廣西分子病理學(xué)（肝膽疾?。┲攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西百色 533000

成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATLL）是由高度多形性的淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成的外周T 細(xì)胞腫瘤，多數(shù)起源于輔助性T 淋巴細(xì)胞，發(fā)病與人類T 細(xì)胞病毒Ⅰ型有關(guān)[1-2]，大部分ATLL 患者就診時(shí)已經(jīng)為Ⅲ或Ⅳ期，常累及淋巴結(jié)和皮膚。本文現(xiàn)將右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的1例ATLL 患者淋巴瘤細(xì)胞累及外陰并皮膚癌變進(jìn)行報(bào)道，以提高臨床和病理醫(yī)生對(duì)該病的重視。

1 臨床資料

患者，女性，35 歲，腹脹、乏力2 年，CT 結(jié)果示：肝臟、脾臟腫大較明顯，脾臟廣泛結(jié)節(jié)狀低密度影，縱隔、腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大。曾診斷大顆粒T 淋巴細(xì)胞白血病并進(jìn)行腫瘤維持性化療3個(gè)月。檢查全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，左側(cè)外陰皮膚不規(guī)則隆起紅斑塊。血常規(guī)白細(xì)胞1.56×109/L、紅細(xì)胞2.9×1012/L、血紅蛋白74g/L、血小板79×109/L。肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶 41.3U/L，血清總膽汁酸21.70μmol/L、腺苷脫氨酶34.30U/L、白蛋白32.9g/L；腎功能：尿素氮14.5mmol/L、肌酐128.0μmol/L、尿酸492.0μmol/L；骨髓片檢查結(jié)果示骨髓增生旺盛，以成熟淋巴細(xì)胞為主，占68%。

外陰皮膚活檢組織及淋巴結(jié)組織均使用10%甲醛固定，進(jìn)行脫水處理、石蠟包埋，切片厚度為4μm，進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，光學(xué)顯微鏡觀察。采用EnVision 法，抗體包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8 等，均為福州邁新生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。陰性對(duì)照使用PBS 代替其一抗。

病理結(jié)果示：活檢淋巴結(jié)灰白組織一塊，體積0.8cm×0.6cm×0.4cm，切面灰白實(shí)性組織；外陰皮膚活檢為梭形皮瓣組織一塊，體積1.2cm×0.5cm×0.4cm，皮瓣面積1.2cm×0.5cm，切面灰白實(shí)性質(zhì)中。

鏡下檢查：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，成片的異型淋巴細(xì)胞廣泛生長(zhǎng)，細(xì)胞小至中等，核形較不規(guī)則、一部分腫瘤細(xì)胞易見小核仁，染色質(zhì)染色深，多見核分裂象；外陰皮膚真皮上部和真皮乳頭有致密小至中等異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，鱗狀上皮棘層增生增厚、上皮腳向下延長(zhǎng)，細(xì)胞大小形態(tài)不一、極向紊亂、核分裂活躍、可見提早角化和上皮層內(nèi)異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫表型：淋巴結(jié)內(nèi)和皮膚真皮內(nèi)異型淋巴細(xì)胞均表達(dá)CD2、CD3、CD4、CD5 和CD45R0，異型增生鱗狀上皮細(xì)胞表達(dá)P16 且Ki-67 表達(dá)至表層。

診斷：①成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤、淋巴瘤型；②成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤合并外陰并皮膚癌變。

2 討論

HTLV-1 反轉(zhuǎn)錄病毒是ATLL 的病因，病毒基因組整合到宿主細(xì)胞內(nèi)，P40tax 等病毒蛋白的表達(dá)導(dǎo)致感染T 淋巴細(xì)胞多基因轉(zhuǎn)錄活化，激活JAK-STAT和T 細(xì)胞受體/NF-κB 等信號(hào)通路并導(dǎo)致PLCG1、PRKCB、CARD11 和VAV1 基因突變[3]。正常生理狀態(tài)下，JAK/STAT 信號(hào)通路參與維護(hù)淋巴系統(tǒng)穩(wěn)定，參與人體免疫應(yīng)答，維持輔助性Th1 和Th2 T淋巴細(xì)胞平衡、調(diào)控T 淋巴細(xì)胞發(fā)育和協(xié)同記憶性CD8 淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用[4]。JAK/STAT 通路的長(zhǎng)期活化提高細(xì)胞核內(nèi)因子表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)因子應(yīng)答，參與細(xì)胞增殖凋亡調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)換和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)換[5]。在淋巴瘤中，JAK/STAT 信號(hào)通路可能會(huì)影響Th2 細(xì)胞或程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體的生物學(xué)性質(zhì)，使T 細(xì)胞功能下降或丟失，最終致機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷能力減弱，促使腫瘤細(xì)胞惡性增殖[6-7]。

臨床上，ATLL 包括急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒煙型4 個(gè)臨床亞型。急性型最為常見，患者有白細(xì)胞顯著升高、皮膚出現(xiàn)丘斑/紅疹和淋巴結(jié)腫大等白血病表現(xiàn)，多數(shù)患者有高鈣血癥和骨的病變；淋巴瘤型以無痛性淋巴結(jié)腫大為特點(diǎn)，呈現(xiàn)高度侵襲性的臨床發(fā)展過程，外周血淋巴細(xì)胞正?；蜉p微增多，常有皮膚受累和骨的病變；慢性型與皮疹和血淋巴細(xì)胞增多癥有關(guān)，外周血的淋巴細(xì)胞小而不規(guī)則。冒煙型多以皮疹、血液輕度異型淋巴細(xì)胞，癥狀多樣、緩慢進(jìn)展。皮膚受累常見于急性型和淋巴瘤型，表現(xiàn)為紅色皮疹、丘疹和皮膚結(jié)節(jié)等。Tokura 等[8]總結(jié)皮膚浸潤(rùn)表現(xiàn)為斑片型、斑塊型、多丘疹型、結(jié)節(jié)瘤型、紅斑型和紫癜型六種類型，而紅皮病和斑塊是常見的皮膚表現(xiàn)[9-10]。近年來，原發(fā)于皮膚進(jìn)而播散入血和累及淋巴結(jié)的ATLL 已有報(bào)道[11]，以皮膚損害為首發(fā)癥狀，之后出現(xiàn)白血病和遍及全身的淋巴結(jié)腫大，患者常伴消瘦、發(fā)熱及盜汗等癥狀。

組織學(xué)上，病變淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被破壞，不同形態(tài)及大小的異型淋巴細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)、增生，腫瘤細(xì)胞核不規(guī)則，染色質(zhì)粗，核仁小，部分病例細(xì)胞可呈較為單一中等或較小細(xì)胞，也可出現(xiàn)大細(xì)胞為主、核多葉及間變的表現(xiàn)。瘤細(xì)胞表達(dá)T 系標(biāo)志物，大部分表達(dá)CD2、CD3 和CD5，不表達(dá)CD7，多數(shù)病例CD4 陽性而CD8 陰性且表達(dá)TCRα/β，有時(shí)大細(xì)胞CD30 陽性。

本例患者淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，瘤細(xì)胞以中等大小為主，伴有少許小細(xì)胞，細(xì)胞核不規(guī)則、部分細(xì)胞可見小核仁，染色質(zhì)深染，易見核分裂象；外陰皮膚真皮及表皮內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞形態(tài)與淋巴結(jié)一致，且均表達(dá)CD2、CD3、CD4、CD5，TCRβ 陽性，診斷上符合成人T 細(xì)胞淋巴瘤/白血病、淋巴瘤型?；颊咄怅幤つw鱗狀上皮顯著異性增生，極向排列紊亂、核分裂易見，有角化珠形成，真皮乳頭內(nèi)亦見腫瘤性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，符合成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)外陰并皮膚癌變的病理特征，考慮可能與T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生多種多肽類物質(zhì)如白細(xì)胞介素1 等細(xì)胞因子，激活下游JAK/STAT 信號(hào)通路，活化的JAK 不但可激活特定的STAT 家族成員，還可與其他STAT 家族成員共同作用，形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，JAK/STAT 通路的持續(xù)激活可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖[12]。筆者認(rèn)為，對(duì)于ATLL 有皮膚浸潤(rùn)、且呈斑塊增厚的患者，應(yīng)做皮膚活檢，確定是否伴有皮膚癌變以免錯(cuò)過治療。

鑒于ATLL 累及外陰皮膚引起的皮膚病變與某些外陰原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)有相似或重疊，病理診斷需與以下疾病鑒別：①蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）皮膚損傷，包括可能局部或播散的斑塊、瘤樣結(jié)節(jié)和紅皮病，常伴明顯瘙癢。此病可能發(fā)生進(jìn)展和復(fù)發(fā)，病變可局限于皮膚（如臀部、大腿、乳房及腋窩等部位），病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年或數(shù)十年，由于時(shí)間較長(zhǎng)，可進(jìn)展到淋巴結(jié)、血液和內(nèi)臟。MF 免疫組化常表達(dá)成熟輔助T 細(xì)胞表型，為CD3、CD4、CD45RO 陽性、CD8 陰性，少見CD4陰性、CD8 陽性的成熟T 細(xì)胞表達(dá)，存在T 細(xì)胞克隆性增殖的證據(jù)。②塞扎里綜合征（Sézary syndrome，SS），患者通常出現(xiàn)紅皮病，定義為至少80%體表面積的彌漫性紅斑伴外周血中異常細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例>5%為表現(xiàn)，在皮膚受損組織、外周血中和淋巴結(jié)中可見到塞扎里細(xì)胞[13]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的免疫表型為CD3、CD4、CD5、CD45RO 陽性，CD7、CD8 陰性和存在T 細(xì)胞克隆性增殖的證據(jù)。③結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type）皮膚是原發(fā)或繼發(fā)性病變最常累及的部位，皮損包括多發(fā)結(jié)節(jié)或斑塊，有時(shí)伴有潰爛，好發(fā)于軀干和四肢。皮膚活檢顯示致密、結(jié)節(jié)狀或彌漫性真皮內(nèi)浸潤(rùn)，常累及皮下脂肪，表現(xiàn)鼻腔有進(jìn)行性壞死病變，中面部破壞性病變，預(yù)后較差。病變以血管為中心的多形性淋巴網(wǎng)狀浸潤(rùn)組成，以前稱為“多形性網(wǎng)狀組織病”，呈彌漫性壞死。腫瘤細(xì)胞從小到中等大小或大細(xì)胞均可見到，核形不規(guī)則，染色質(zhì)呈泡狀或顆粒狀，核仁不明顯或小核仁，細(xì)胞質(zhì)中等量、淡染或透明，核分裂象多見。④原發(fā)性皮膚CD4 陽性小/中等T 細(xì)胞淋巴瘤，女性多于男性，多數(shù)患者表現(xiàn)為孤立或局部無癥狀的紫紅色或紅色丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊。腫瘤細(xì)胞形態(tài)較為一致，小到中等、胞質(zhì)淡染，核深染而不規(guī)則，核分象裂少，呈帶狀、結(jié)節(jié)狀、彌漫性浸潤(rùn)，腫瘤常局限于真皮層內(nèi)，無或僅有局灶性親表皮現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞具有輔助性T 淋巴細(xì)胞表型，可有CD7和CD2 的丟失，CD30 陰性。