郇瑞華，汪欣文，李欣雨

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024； 2.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原 030012

急性放射性食管炎(acute radiation induced esophagitis，ARIE)是指在放療或者同步放化療頸胸部惡性腫瘤的第2～3周，一定劑量的放射線照射正常食管組織，導(dǎo)致食管不同程度損傷形成的無菌性炎癥，主要表現(xiàn)為食管局部疼痛、吞咽困難、胸骨后燒灼感，甚至疼痛難忍。該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且限制了放療的強(qiáng)度及療效，甚者可能被迫中止放療，導(dǎo)致惡性疾病進(jìn)展，因此，近些年ARIE受到眾多研究者的關(guān)注。

另外，由鐵依賴的脂質(zhì)活性氧(lipid reactive oxygen species，L-ROS)介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡方式鐵死亡(ferroptosis)，其機(jī)制目前發(fā)現(xiàn)主要以脂質(zhì)ROS蓄積、脂質(zhì)過氧化氫和Fe2+濃度增高、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化水平提高、谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)和胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體受到抑制等[1-2]為主要表現(xiàn)。眾多研究表明，鐵死亡在各種放射性疾病中發(fā)揮著重要作用[3-5]，同時放療也嚴(yán)重影響機(jī)體氣血津液的正常運(yùn)行[6-7]。因此，本文從氣血津液理論的角度出發(fā)，探討鐵死亡與ARIE的相關(guān)性。

1 氣血津液理論概述

氣血津液理論是中醫(yī)經(jīng)典理論，是突破局部臟腑辨證，以整體觀統(tǒng)籌兼顧全身氣血津液運(yùn)行輸布的理論，開創(chuàng)了全身辨證論治的先河。氣血津液是構(gòu)成和維持人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，是維持全身臟腑生理功能的基本要素。在生理上，彼此之間相互依存，相互制約，動態(tài)平衡，保證機(jī)體五臟六腑正常運(yùn)行。在病理上，氣血津液亦相互牽涉，互相影響，一方失調(diào)，平衡即被打破而致病。氣血津液致病，無非外邪或內(nèi)傷引起，可將其分為以下三種情況：一則氣血津液自身運(yùn)化失常而致病，如氣虛無力運(yùn)行血液，血行凝滯，氣病及血，血病及氣，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，阻于脈道，日久則可積為“毒”；二則自身疾病損其氣血津液，產(chǎn)生異變[8]，若肝失疏泄，三焦氣化不利，津液則不能上承下達(dá)；三則外邪侵襲致氣血津液失衡致病。ARIE就是由外邪放射線引起氣血津液失衡所致的疾病。

2 鐵死亡與ARIE的關(guān)系

鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種不同于細(xì)胞凋亡、壞死、焦亡及自噬等死亡方式的新型程序性細(xì)胞死亡方式。ARIE是由于受物理射線因素影響，無法避免的正常食管組織細(xì)胞增殖與程序性死亡的平衡機(jī)制發(fā)生紊亂，出現(xiàn)細(xì)胞異常增殖減退而程序性死亡增加的現(xiàn)象。

2.1 鐵死亡與放療放療與鐵死亡有密不可分的關(guān)系。依據(jù)文獻(xiàn)資料可知，電離輻射可誘導(dǎo)羥自由基、游離鐵和脂質(zhì)代謝酶增加，并且激發(fā)組織高水平的脂質(zhì)過氧化，故電離輻射可視為一種鐵死亡的外源性誘導(dǎo)劑[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期飲用含鐵水在聯(lián)合放射治療時，誘導(dǎo)鐵死亡協(xié)同凋亡最大程度抑制膠質(zhì)瘤的生長，而添加鐵螯合劑后，反而減弱了放療的抑瘤效果[3]。另外，抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(System Xc-)的輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)蛋白靶向失活可有效增加放療的敏感性。Cobler等[4]發(fā)現(xiàn)，Erastin或靶向失活SLC7A11都可以在體內(nèi)外增加SLC7A11的乳腺癌細(xì)胞對γ射線的敏感性，而對SLC7A11的癌細(xì)胞無影響，因抑制System Xc-系統(tǒng)的運(yùn)行也阻礙了谷胱甘肽(glutathione，GSH)的吸收[10]。因此，可通過滅活SLC7A11蛋白抑制GSH/GPX4途徑協(xié)同放療誘導(dǎo)細(xì)胞抗過氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，引起細(xì)胞的氧化性死亡。另外，盡管目前放療調(diào)控脂質(zhì)過氧化的具體表現(xiàn)形式不清楚，但是Ye等[5]通過硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARS)的測定法，量化丙二醛(MDA，脂質(zhì)過氧化與鐵死亡的生物標(biāo)志物)的水平發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，用1 μmol·L-1IKE、6Gy輻射或兩者的組合處理24小時細(xì)胞后，細(xì)胞中MDA水平顯著升高，表明鐵死亡敏感的細(xì)胞環(huán)境中輻射對細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的重要影響，該研究亦證實了鐵死亡誘導(dǎo)劑通過增強(qiáng)輻射起到放射增敏劑的作用。因此，放療誘導(dǎo)細(xì)胞死亡反應(yīng)有重要一部分是發(fā)生于鐵死亡中。與之相反，惡性腫瘤在某種條件下也可通過抑制鐵死亡而參與其放療的抵抗或損傷防護(hù)，進(jìn)而加快腫瘤病情進(jìn)展。常鈺涵等[11]通過建立結(jié)直腸癌腫瘤再生細(xì)胞模型，以該模型研究腫瘤再生細(xì)胞的放療抵抗機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可能通過高表達(dá)GPX4、低表達(dá)ACSL4抵抗鐵死亡，從而抵抗放療的潛在機(jī)制。馮德超等[12]通過構(gòu)建一種新的鐵死亡相關(guān)基因預(yù)后指數(shù)來預(yù)測接受根治性放療的前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)和輻射抵抗，發(fā)現(xiàn)基因ACSL3和EPAS1的預(yù)后指數(shù)可用于預(yù)測PCa患者的生化復(fù)發(fā)和輻射抵抗。

2.2 鐵死亡與炎癥鐵死亡作為一種新型程序性細(xì)胞死亡方式，在炎癥中也發(fā)揮重要作用，其抑制劑已被證實在某些炎癥疾病的實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)揮抗炎作用。比如，缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)也是一種具有臨床意義的無菌性炎癥，IRI后鐵死亡可導(dǎo)致與損傷相關(guān)分子的釋放及炎癥的形成，稱為壞死性炎癥[13-14]。Qi等[15]研究的非酒精性脂肪肝進(jìn)展小鼠模型中，促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)的蛋白水平在使用鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL-3以及NASH相關(guān)生物標(biāo)記物和組織病理學(xué)(如血清生化、肝脂肪變性、小葉炎癥和凋亡)治療后均顯著升高。Li等[16]在探討鐵死亡抑制劑鐵抑素-1對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的鐵死亡的保護(hù)作用及其潛在機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，鐵抑素-1能夠顯著降低血管緊張素Ⅱ刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞后炎癥因子AT1R、IL-6、IL-1β、COX-2和GFAP的表達(dá)水平。余偉迪等[17]發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植通過上調(diào)肺組織PI3K、p-AKT總蛋白和Nrf2核蛋白的表達(dá)能夠抑制鐵死亡的發(fā)生，從而有效減輕重癥急性胰腺炎相關(guān)肺損傷的全身炎癥反應(yīng)和局部組織損傷。高鐵飲食或胰腺中GPX4的條件性缺失能夠激活DNA損傷，誘發(fā)全身炎癥，從而加速了雨蛙肽誘導(dǎo)的小鼠胰腺炎的發(fā)生[18]。這些研究提示，鐵死亡誘導(dǎo)劑能夠促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生，而鐵死亡抑制劑或鐵死亡的減少卻可以降低炎癥因子的表達(dá)。因此，鐵死亡在炎癥中的作用可能是一把雙刃劍，對于炎癥的產(chǎn)生或抑制是存在于某些條件之下的。

對于ARIE而言，不可避及的正常食管上皮組織經(jīng)長期放射線照射，體內(nèi)氧自由基增多，免疫細(xì)胞防御，炎癥因子堆積，引起細(xì)胞膜通透性增高、線粒體腫脹、溶酶體破壞，形成了食管黏膜充血、水腫[19]的無菌性炎癥。而鐵死亡是鐵依賴性活性氧(ROS)的異常堆積而導(dǎo)致氧化還原平衡失調(diào)，從而誘發(fā)線粒體變小，雙層膜密度增加，線粒體嵴消失，外層線粒體膜破裂，細(xì)胞質(zhì)以及脂質(zhì)活性氧自由基增多為特征的細(xì)胞改變[20]，從病理上看，二者具有相關(guān)性。再者，在腫瘤微環(huán)境中，其炎癥反應(yīng)對癌細(xì)胞鐵死亡也有雙重作用。中性粒細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞鐵死亡有正向作用，其可以通過鐵死亡途徑促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展中的腫瘤壞死[21]。而通過RAS-JNK/p38途徑高遷移率族蛋白-B1(high mobility group box 1，HMGB1)，這種促炎細(xì)胞因子卻發(fā)揮促進(jìn)白血病細(xì)胞鐵死亡作用[22]。ARIE中的炎癥作為腫瘤微環(huán)境新入門的一份子，其對腫瘤細(xì)胞鐵死亡的相關(guān)聯(lián)系機(jī)制也值得進(jìn)一步深入研究。

3 從氣血津液理論辨析ARIE

ARIE是現(xiàn)代放射治療頸胸部惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。ARIE這一病名并沒有明確記載于歷代古籍文獻(xiàn)中，而其吞咽不暢、吞咽疼痛、胸骨后燒灼疼痛感等癥狀，與中醫(yī)“噎膈”“反胃”等癥狀類似。

3.1 從氣辨析宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方·五噎五膈論治》曰：“陽氣先結(jié)，陰氣后亂，陰陽不和，臟腑生病，結(jié)于胸膈，則成膈氣，留于咽嗌，則成五噎”，認(rèn)為氣滯留于咽嗌，阻滯中焦，則胃氣上逆也?！端貑枴て饺藲庀笳摗吩唬骸捌饺酥夥A于胃，胃者，平人之常氣也。人無胃氣曰逆，逆者死”。食管與胃同屬中醫(yī)脾胃，ARIE雖病位在食管，但亦屬脾胃病。氣機(jī)不暢，在臟腑上久則脾虛，水濕運(yùn)化無力?！捌⑽改颂碉嬛尽?，痰阻氣道，形成痰氣交阻之證。且放療射線作用于食管靶區(qū)，火毒之邪燔灼機(jī)體，與癌腫之塊形成的陽熱、痰濁瘀毒等有形之產(chǎn)物相互膠結(jié)，阻滯氣血經(jīng)脈，導(dǎo)致氣機(jī)壅滯，郁結(jié)于內(nèi)而化熱，發(fā)為ARIE。于此則因其勢而理之、化之、升之、降之。另外，《金匱翼·卷三》云：“噎膈之病，有虛有實。實者或痰或血……虛者津枯不澤，氣少不充……不可不辨也”。一方面，隨著放療的持續(xù)，火熱愈熾，消耗津液的同時，氣隨液耗，患者逐漸元?dú)獠蛔?，氣的推動、固攝、防御等功能失司，氣虛之證顯現(xiàn)；另一方面，水谷精微乃氣血生化之源，噎膈患者久不入食，且嘔吐耗損氣陰，氣虛之證更顯。因而，對于放療后期ARIE，則以益氣養(yǎng)陰，健脾養(yǎng)胃而治之。

3.2 從血辨析近代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂噎膈：“不論何因，其賁門積有瘀血者十之七八”。放射線屬火毒之邪，中醫(yī)“火”“熱”等病邪與此相似。火毒之邪侵犯臟腑血脈，體內(nèi)火熱亢盛，一方面，熱邪灼傷津液，使血液黏稠，運(yùn)行不暢而成瘀血，正如《金匱要略》云：“熱之所過，血為之凝滯”；另一方面，津液大傷，火邪愈盛，灼傷脈絡(luò)，血不歸經(jīng)，溢于脈外，熱極生風(fēng)，迫血妄行，引起各種出血癥狀，加之癌毒本身具備猛烈性、頑固性、流竄性、隱匿性、損正性，與放療外邪相互膠結(jié)，阻礙臟腑經(jīng)絡(luò)循行[23]，終致血脈壅滯、瘀血內(nèi)阻，可表現(xiàn)為放療局部肌膚甲錯，面色晦暗，唇甲青紫、舌色暗絳，治療以活血化瘀，清熱解毒為原則。另外，ARIE患者放療日久或癌毒作祟，正氣受損，進(jìn)食不足，脾胃虛弱，以致血液化生不足，逐漸形成血虛之證，血虛則脈道不充，血行不暢，終致成瘀，正如王清任所云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無力，必停留而瘀”，此時益氣養(yǎng)血則為重中之重也。

3.3 從津液辨析《靈樞·百病始生》云：“溫氣不行……津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！苯蛞捍x異常也可致痰毒瘀結(jié)。放療初期，火邪亢盛，氣機(jī)壅滯，引起機(jī)體津液脫失或運(yùn)行輸布異常，陰液或停聚或凝煉。停聚于食道則食管水腫狹窄，引起吞咽困難甚至疼痛；凝煉成痰，痰結(jié)凝瘀，痰瘀結(jié)毒則ARIE患者肌膚甲錯。放療后期，隨著放療的持續(xù)、劑量的增加，大劑量放射線的火熱之毒直射于腫瘤?；馂殛栃?，其性炎上，熱邪入里，機(jī)體津液虧耗嚴(yán)重，出現(xiàn)口干、咽干等癥狀；進(jìn)一步則引起機(jī)體津液生成和輸布的逆亂，加之飲食難下，涎液無源化生，津液不能上承，口干癥狀加劇。機(jī)體得不到氣血津液的濡養(yǎng)，虛證漸現(xiàn)，病性由實轉(zhuǎn)虛，病情由輕轉(zhuǎn)重。因此可認(rèn)為，在放療過程中ARIE初期以實證為主，應(yīng)以活血涼血、養(yǎng)陰生津為其主要治療原則，后期以虛證為主，治療上當(dāng)以扶正益氣、養(yǎng)陰生津為主。

4 從氣血津液理論探析鐵死亡

在現(xiàn)代研究中，鐵死亡也可能是一種癌病存在的方式。研究表明，氧化應(yīng)激途徑是發(fā)生鐵死亡的重要因素，而癌細(xì)胞持續(xù)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下[24]。因此，在癌癥發(fā)展過程中，鐵死亡也可能在微妙動態(tài)平衡的發(fā)生。癌病多因正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，過度死亡的細(xì)胞堵塞血管孔竅，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，久之痰瘀釀毒而成有形腫塊。而ARIE在物理射線的刺激下，細(xì)胞氧化應(yīng)激發(fā)生過度的鐵死亡，進(jìn)一步促進(jìn)食管局部炎癥的發(fā)生。

4.1 從氣探析鐵死亡《莊子·知北游》載：“人之生，氣之聚也。聚則為生，散則為死?！比说能|體形質(zhì)，皆以氣為基本物質(zhì)，由氣摶聚而成，正如《難經(jīng)·八難》所說：“氣者，人之根本也”。人體之氣是由先天之腎氣、自然界之清氣以及水谷精微之脾氣三者相互結(jié)合而成，通過多種生理功能相互作用，共同維系人體的生命活動。比如氣的推動作用、防御作用、氣化作用等與人的生命活動息息相關(guān)，更與鐵死亡的過程相似。

4.1.1 推動作用氣的推動作用能夠激發(fā)促進(jìn)人體臟腑經(jīng)絡(luò)組織器官功能活動以及生長發(fā)育，同時能夠推動氣血津液的生成、運(yùn)行以及津液的輸布、排泄。鐵死亡對于細(xì)胞的生長與死亡同樣存在推動作用。張賽等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miR-324-3p通過靶向負(fù)調(diào)控GPX4的表達(dá)推動前列腺癌(PCa)細(xì)胞鐵死亡的進(jìn)程，進(jìn)而表明此靶點(diǎn)在PCa發(fā)揮抗癌作用，推動了癌細(xì)胞的死亡進(jìn)程。另外，楊引娣等[26]通過對脊髓損傷模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉可以通過抑制脊髓細(xì)胞鐵死亡推進(jìn)脊髓功能恢復(fù)，從而加快脊髓作用的發(fā)揮。氣有陰陽之分，屬陽的推動、興奮、升發(fā)作用與屬陰的寧靜、抑制、肅降作用協(xié)調(diào)著生命活動的穩(wěn)態(tài)。楊漾等[27]研究表明，鐵死亡的作用也分陰陽。鐵死亡被抑制屬陰時，可逆轉(zhuǎn)某種條件下對細(xì)胞鐵死亡的促進(jìn)作用，從而維持機(jī)體正常的生命活動。而當(dāng)鐵死亡被過度推動屬陽時，則會導(dǎo)致一系列疾病(如冠心病、阿爾茲海默病、缺血再灌注損傷[28-30]等)的發(fā)生。

4.1.2 防御作用《素問·刺法論》說：“正氣內(nèi)存，邪不可干”。肺宣發(fā)衛(wèi)氣，護(hù)衛(wèi)全身肌表皮毛，防御外邪入侵，當(dāng)有邪氣入侵人體時，衛(wèi)氣戰(zhàn)勝邪氣，祛邪外出，使疾病痊愈。而鐵死亡也同樣具有防御外邪，維持機(jī)體正常的功能?，F(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可以抑制肝癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和其他癌癥中腫瘤細(xì)胞的增殖[31]，抵制外邪侵犯正常組織。Erastin是一類經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑，通過抑制System Xc-活性，抵御細(xì)胞外的胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，阻斷細(xì)胞內(nèi)GSH的合成，削弱細(xì)胞的抗氧化能力，最終導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生[32]，此過程中Erastin 也可視為抑制GSH合成的防御盾牌。因此，鐵死亡在治療腫瘤前景中也是一個重要的靶點(diǎn)，在某種條件下抵御外邪侵襲，抑制癌細(xì)胞增殖。同樣對于ARIE來說，鐵死亡在某些條件下亦能抵御炎癥的聚集，從而延緩甚至避免此類疾病的發(fā)生。

4.1.3 氣化作用《素問·氣交變大論》曰：“歲候，其不及太過，而上應(yīng)五星……卒然而動者，氣之交變也，其不應(yīng)焉。故曰：應(yīng)常不應(yīng)卒。此之謂也。帝曰：其應(yīng)奈何？岐伯曰：各從其氣化也?！标U述了自然界六氣的變化。在人體中氣化則表現(xiàn)為精、氣、血、津液等物質(zhì)各自的新陳代謝及相互之間的轉(zhuǎn)化，從而使機(jī)體達(dá)到協(xié)調(diào)平衡的健康狀態(tài)。對于疾病而言，腫瘤細(xì)胞有無限增殖、可轉(zhuǎn)化和易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，常易侵襲身體正常組織；冠心病、腦缺血、動脈粥樣硬化等疾病中多有細(xì)胞生理活動抑制、機(jī)體功能損傷的特點(diǎn)[27]。這些疾病可認(rèn)為是因機(jī)體氣化失常，精、氣、血、津液等不能相互轉(zhuǎn)化，新陳代謝異常，機(jī)體失調(diào)失衡所致。在現(xiàn)階段研究中，這些疾病(冠心病、腦缺血、動脈粥樣硬化[28，33-34]等)也均表現(xiàn)出與鐵死亡的相關(guān)性。

ARIE是由于食管正常組織隨著放療射線劑量的積累，食管黏膜發(fā)生放射性損傷產(chǎn)生的無菌性炎癥。在放療過程中，氣的升降出入失常，滯于食道，脾胃升降失和，氣機(jī)進(jìn)而阻滯中焦，脾失運(yùn)化，日久則致脾虛，脾虛易生痰濕，痰濁循經(jīng)上犯于食道，進(jìn)一步阻礙脾胃氣機(jī)升降，惡性循環(huán)，長久形成氣虛血虛之象?，F(xiàn)代研究中，Lei等[35]發(fā)現(xiàn)，放射線可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量脂質(zhì)活性氧(ROS)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物累積誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，從中醫(yī)角度則可認(rèn)為是氣機(jī)阻滯的表現(xiàn)。Guo等[36]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能夠抑制Fe2+和ROS的積累，逆轉(zhuǎn)血清中GSH、SOD和MDA水平，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。通過這些研究則可推斷氣與鐵死亡具有相關(guān)性。

4.2 從血探析鐵死亡放射線照射人體腫瘤組織，火毒之邪侵犯臟腑血脈，由外入里，血熱久羈，正不勝邪而使血行壅滯，甚則煎熬血液，以致瘀血內(nèi)阻。放療時產(chǎn)生過度的鐵死亡，細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，具有抗氧化性的谷胱甘肽(GSH)合成減少或耗竭過多，正如《血證論·陰陽水火氣血論》曰：“運(yùn)血者，即是氣”[37]。氣推動血液的運(yùn)行，當(dāng)鐵死亡過度發(fā)生時，正氣虧虛，氣虛推動血行無力，以致血行遲緩甚至瘀阻。丹參、紅花均具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛之功效。Zhang等[38]研究表明，丹參提取物中的丹參素能夠通過加強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和SOD活性，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而抑制鐵的吸收，減少鐵死亡的發(fā)生。最新研究[36]也顯示，紅花黃色素與減輕炎癥和鐵死亡有關(guān)，血清中的 TNF-α、IL-1β和IL-6濃度能夠被紅花黃色素有效地降低，并且抑制Fe2+和ROS的積累，逆轉(zhuǎn)血清中GSH、SOD和MDA水平。黃國威等[39]通過應(yīng)用具有活血化瘀、通絡(luò)定痛的瘀血痹膠囊實驗發(fā)現(xiàn)，該膠囊能減少心肌細(xì)胞損傷，對鐵死亡誘導(dǎo)劑FIN56處理的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，并且升高DJ-1、GPX4、FTH1蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。由此可知，活血祛瘀止痛法可減輕瘀血程度，改善受損組織，減輕炎癥，抑制鐵死亡的發(fā)生。

4.3 從津液探析鐵死亡《素問·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！痹贏RIE患者中，放射線照射腫瘤日久，火熱之毒侵襲機(jī)體過度，耗損津液過多，以致津液上不至脾肺，下不輸膀胱，影響水液代謝，水液發(fā)生潴留，從而導(dǎo)致細(xì)胞水腫，影響患者進(jìn)食，出現(xiàn)吞咽困難疼痛之癥。放療通過重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞殺傷功能，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，當(dāng)放療日久，正不勝邪，免疫細(xì)胞被破壞甚至大量死亡，機(jī)體就此發(fā)生過度鐵死亡，細(xì)胞器功能損傷，水液代謝障礙。腦水腫作為顱腦外傷后的反應(yīng)之一，鐵死亡的抑制劑 Fer-1 能夠降低IL-1β、TNF-α和血腦屏障破壞的水平，從而減少腦水腫[40]。具有利尿消腫、通經(jīng)絡(luò)的中藥青風(fēng)藤，其提取物青藤堿在水腫的腦組織中抑制白介素-1β、TNF-α等炎癥因子，從而緩解腦組織的炎癥反應(yīng)[41]。因而，水液代謝異常聚集與鐵死亡或多或少存在一定的相關(guān)性。

5 討論

放射治療造成ARIE患者出現(xiàn)的損傷中，甚至出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂的表現(xiàn)，嚴(yán)重限制了放療的劑量、療效和患者對放療的依從性[42]，這些不良反應(yīng)亟待解決。目前臨床多以抗生素、激素、維生素B12、麻醉劑、黏膜保護(hù)劑等對癥治療[43]。中醫(yī)藥在防治ARIE方面，無論是古方化裁、中成藥還是新方研究[44-46]，對于改善患者癥狀均有一定的療效，可將放療持續(xù)進(jìn)行下去，目前已成為臨床治療方式的新選擇。氣、血、津液作為構(gòu)成人體生命活動的基本要素，其運(yùn)行失常與ARIE密切相關(guān)。因此，維持機(jī)體氣血津液的正常運(yùn)行是防治ARIE的重要前提。

鐵死亡作為近年來新型程序性細(xì)胞死亡方式的研究熱點(diǎn)，將其與中醫(yī)經(jīng)典的氣血津液理論相結(jié)合探討發(fā)現(xiàn)，適度的鐵死亡維持著機(jī)體的平衡穩(wěn)態(tài)，而鐵死亡過度發(fā)生時則會造成機(jī)體一系列炎癥等不良反應(yīng)，這與中醫(yī)的氣血津液理論有很重要的聯(lián)系。從中醫(yī)氣血津液理論討論鐵死亡與ARIE的關(guān)系，挖掘中醫(yī)藥調(diào)控鐵死亡的機(jī)制，對豐富中醫(yī)防治ARIE的科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義。然而，雖然中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)機(jī)體氣血津液的動態(tài)平衡，作為鐵死亡抑制劑能改善鐵死亡的進(jìn)程，為防治腫瘤放射性疾病提供了新的思路和防治靶點(diǎn)，但其防治機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步深入研究，從而為有效防治ARIE提供新的理論依據(jù)。