李瑞珍，李星輝，曾 璟，姚曉濤，楊珂欣，張 展

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 研究生院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科一，甘肅 蘭州 730000；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750000；4.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

高血壓是常見(jiàn)的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的首要危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南結(jié)果顯示，65～74歲和≥75歲成年人高血壓的粗患病率分別為76%和82%[1]。海馬與學(xué)習(xí)、記憶、行為、情緒等密切相關(guān)，是認(rèn)知損傷的主要靶器官，衰老的人類被認(rèn)為表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)生和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血管生成減弱，導(dǎo)致神經(jīng)源性海馬齒狀回區(qū)域的體積減少。老年人的血管生成減少、神經(jīng)可塑性降低，持續(xù)的海馬神經(jīng)發(fā)生可能在整個(gè)生命中維持人類特有的認(rèn)知功能，且海馬神經(jīng)發(fā)生下降可能與認(rèn)知障礙有關(guān)[2]。血管認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老齡化的主要原因，也是中老年人發(fā)生慢性殘疾和生活質(zhì)量下降的主要原因之一，由于老齡化的加劇，VCI和AD患病率逐漸上升，成為公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。研究顯示，在46 011名≥60歲的成年人中，VCI和AD的粗患病率分別是1.6%和3.9%[3]，高血壓與一系列不良認(rèn)知密切聯(lián)系[4]。高血壓通過(guò)促進(jìn)腦微血管稀疏、重塑及硬化等破壞腦血管結(jié)構(gòu)，通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)血管耦合障礙、血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞、白質(zhì)損傷、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、淀粉樣蛋白的沉積等導(dǎo)致腦血管功能障礙，使認(rèn)知下降。本文通過(guò)對(duì)高血壓認(rèn)知功能障礙機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上高血壓認(rèn)知功能障礙的診治提供理論依據(jù)，提高患者生存質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 高血壓對(duì)腦血管結(jié)構(gòu)的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞與腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞一起構(gòu)成神經(jīng)血管單元，高血壓影響著大、中、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈的血管壁結(jié)構(gòu)[5]。腦血管是高血壓的靶血管，故高血壓影響著腦血管的結(jié)構(gòu)。血壓升高時(shí)，腦血管會(huì)發(fā)生適應(yīng)性結(jié)構(gòu)變化，以保護(hù)較小的血管免受與壓力增加相關(guān)的機(jī)械應(yīng)力[6]。而當(dāng)腦血管長(zhǎng)期處于較高壓力狀態(tài)時(shí)，就會(huì)打破這種適應(yīng)性能力，出現(xiàn)一系列病理生理改變，如血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、氧化應(yīng)激、鈣沉積、纖維化和血管重塑等。而這些變化可能會(huì)導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)的改變，包括脂透明質(zhì)增生，微血管稀疏、肥厚和富營(yíng)養(yǎng)化，血管重塑及血管硬化。這些供應(yīng)皮質(zhì)下白質(zhì)的小血管的改變可能最終導(dǎo)致腦小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)，是白質(zhì)損傷、無(wú)癥狀性腦梗死和臨床表現(xiàn)為腔隙性腦梗死的重要原因[7]。上述腦血管結(jié)構(gòu)的變化連同腦血管功能的改變都會(huì)導(dǎo)致腦功能障礙，最終可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

2 高血壓對(duì)腦血管功能的影響

2.1神經(jīng)血管耦合受損 神經(jīng)血管耦合是對(duì)神經(jīng)元激活的正常生理反應(yīng)，導(dǎo)致腦血流量局部增加。由內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制可確保大腦迅速調(diào)節(jié)血流，以適應(yīng)活躍腦區(qū)對(duì)能量和氧氣的需求增加[8]。Muhire 等[9]在研究中通過(guò)建立頸動(dòng)脈鈣化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的動(dòng)脈壓力增加會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)血管功能障礙。推測(cè)慢性高血壓可促進(jìn)大腦動(dòng)脈硬化的形成，對(duì)腦血流產(chǎn)生不利影響，并導(dǎo)致缺血性卒中，從而引起認(rèn)知能力下降。有研究表明，高血壓誘導(dǎo)的BBB破壞促進(jìn)血管周圍巨噬細(xì)胞的激活，激活的巨噬細(xì)胞通過(guò)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，從而導(dǎo)致神經(jīng)血管功能障礙[10]。高血壓和衰老都與NADPH氧化酶增多、腦血管氧化應(yīng)激增強(qiáng)和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[11]，因此高血壓的神經(jīng)血管效應(yīng)可能在老年人中加強(qiáng)。高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮介導(dǎo)神經(jīng)血管耦合反應(yīng)的損害與ROS產(chǎn)生增加及神經(jīng)血管單位內(nèi)皮一氧化氮生物利用度的相應(yīng)降低[8, 12]。對(duì)于神經(jīng)血管耦合反應(yīng)的藥物干預(yù)對(duì)衰老小鼠模型的認(rèn)知功能具有有益影響[12]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸是人體多種代謝途經(jīng)的輔酶并隨著年齡的增加而降低，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸消耗的藥物可改善老年小鼠的腦血管內(nèi)皮功能、神經(jīng)血管耦合反應(yīng)和認(rèn)知功能，線粒體靶向抗氧化劑治療可以減少ROS的產(chǎn)生并挽救老年小鼠的神經(jīng)血管耦合反應(yīng)，改善腦血管內(nèi)皮功能及認(rèn)知功能[12-14]。高血壓引起的神經(jīng)血管功能障礙，加上與年齡相關(guān)的微血管病變，可能導(dǎo)致氧和代謝底物的供需嚴(yán)重不匹配，從而加劇認(rèn)知功能下降。

2.2影響大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié) 大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)是正常的生理調(diào)節(jié)機(jī)制，確保在大范圍的血壓波動(dòng)中維持相對(duì)恒定的腦血流量[15-16]。慢性高血壓時(shí)，自動(dòng)調(diào)節(jié)曲線向右移動(dòng)，血壓突然變化導(dǎo)致缺血，并增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，年輕人暴露于更高的血管風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)，包括更高的血壓水平，與經(jīng)顱多普勒超聲測(cè)量的中年期大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)能力較差有關(guān)[17]，這說(shuō)明存在高危血管風(fēng)險(xiǎn)因素且隨著年齡的增加，大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)能力減弱。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)最初被認(rèn)為主要局限于體循環(huán)，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，RAS在包括大腦在內(nèi)的許多組織中都有表達(dá)[18]，已知RAS的所有成分都在多個(gè)大腦區(qū)域局部產(chǎn)生，并有助于高血壓的發(fā)展和高血壓誘導(dǎo)的腦損傷[19-20]。血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)的激活已被證明會(huì)導(dǎo)致腦血管重塑、纖維化和血管僵硬。此外，血管緊張素Ⅱ通過(guò)對(duì)腦血管的調(diào)節(jié)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、BBB破壞，從而損害腦血管功能。阻斷AT1R或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)可逆轉(zhuǎn)高血壓引起的腦血管功能障礙，并通過(guò)激活血管緊張素Ⅱ 2型受體信號(hào)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能[20]。在動(dòng)物模型中，AT1R和ACE信號(hào)還通過(guò)啟動(dòng)一系列氧化應(yīng)激，加劇與認(rèn)知功能相關(guān)的大腦區(qū)域的細(xì)胞死亡[19]。然而，血管緊張素Ⅱ 2型受體的激活被證明有助于認(rèn)知相關(guān)大腦區(qū)域細(xì)胞的存活，并具有抗氧化和抗炎功能[19]。上述證據(jù)支持高血壓導(dǎo)致負(fù)面認(rèn)知可能是由于大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損。

2.3導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和氧化應(yīng)激 高血壓通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，破壞微血管中神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腦血流間的協(xié)調(diào)耦合[7]。高血壓本身是一種與衰老相關(guān)的疾病，多方面的功能障礙和細(xì)胞應(yīng)激恢復(fù)能力受損加劇了對(duì)腦微血管的有害影響。衰老與受損的細(xì)胞應(yīng)激韌性有關(guān)，加劇由高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)變化和由氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞、分子損傷[16]。相關(guān)研究表明，ROS產(chǎn)生NADPH氧化酶增多引起血管氧化應(yīng)激，影響了維持神經(jīng)血管耦合所必需的血管舒張劑和收縮劑的內(nèi)皮依賴性表達(dá)[21]。細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力受損至少部分是由于核因子-紅細(xì)胞-2-相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid-2-related factor 2，Nrf2)介導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)抗氧化防御途徑年齡相關(guān)的功能障礙[22]。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，在年輕生物體的血管內(nèi)皮細(xì)胞中被ROS激活，導(dǎo)致各種抗氧化基因表達(dá)的上調(diào)。血管系統(tǒng)中Nrf2介導(dǎo)的自由基解毒機(jī)制的年齡相關(guān)功能障礙被認(rèn)為引起高血壓誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和加重細(xì)胞損傷[22-24]。

2.4破壞BBB BBB是神經(jīng)血管單元的功能部分，起著界面的作用，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)分開。除了充當(dāng)物理屏障外，BBB還是調(diào)節(jié)循環(huán)因子選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)到腦實(shí)質(zhì)的流體隔室。越來(lái)越多的證據(jù)表明，BBB破壞促進(jìn)神經(jīng)炎癥和髓鞘損傷，因此在VCI和AD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[25]。研究表明，腦血管管腔壓力升高，導(dǎo)致腦微血管壁ROS的產(chǎn)生增加，活化的基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加導(dǎo)致緊密連接的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的分解，引起B(yǎng)BB損傷，受損的BBB使血漿成分進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，使小膠質(zhì)細(xì)胞激活、突觸功能障礙和髓鞘分解，高血壓引起的神經(jīng)炎癥也會(huì)導(dǎo)致突觸功能障礙和白質(zhì)損傷[16]。高血壓誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的變化在BBB破壞中起關(guān)鍵作用[26]。Santisteban等[27]研究表明，高血壓時(shí)小動(dòng)脈和小靜脈中內(nèi)皮細(xì)胞AT1R的激活和血管周圍巨噬細(xì)胞的激活也參與BBB的破壞。在老年人中，動(dòng)脈高血壓經(jīng)常與全身靜脈壓升高相關(guān)，如心力衰竭導(dǎo)致靜脈充血后靜脈壓升高，被稱為“后向衰竭”，在BBB破壞的發(fā)生中具有協(xié)同作用[28]。BBB破壞是VCI的主要原因，BBB功能障礙是慢性腦灌注不足的病理變化之一，且出現(xiàn)在早期，主要通過(guò)BBB細(xì)胞內(nèi)的相互作用促進(jìn)白質(zhì)功能的惡化和認(rèn)知障礙的進(jìn)展[29]。因此高血壓導(dǎo)致的BBB破壞通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞間的相互作用而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

3 高血壓對(duì)腦白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知功能障礙的影響

腦部核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)上顯示的cSVD的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物，如腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、腔隙性梗死和腦微出血，都已被證明與高血壓有密切關(guān)系[21]。吳榮興等[30]應(yīng)用磁敏感加權(quán)成像評(píng)估老年高血壓患者腦微出血與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究顯示，腦微出血數(shù)量越多、發(fā)病部位在腦葉的患者認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重。腦WMH的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，WMH是65歲以上高血壓患者腦部MRI上最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)，與嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙相關(guān)，使中風(fēng)和癡呆風(fēng)險(xiǎn)分別增加3倍和2倍[31]。WMH主要局限于腦室周圍和深白質(zhì)，對(duì)應(yīng)于微血管病變引起的廣泛白質(zhì)損傷[31]。Low等[32]研究表明，較高的癡呆評(píng)分可預(yù)測(cè)WMH和全身炎癥的未來(lái)進(jìn)展，因此炎癥會(huì)加劇白質(zhì)損傷。BBB損傷和慢性腦低灌注及cSVD密切相關(guān)，而WMH被認(rèn)為是慢性腦低灌注的直接表現(xiàn)[33]，因此BBB破壞在WMH與認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。年齡和高血壓是WMH的主要危險(xiǎn)因素[34-35]。有研究報(bào)道，從青年到中年，收縮壓的高暴露與正常出現(xiàn)的腦白質(zhì)擴(kuò)散特性的變化有關(guān)，而中年人沒(méi)有明顯的WMH改變[36]。WMH的位置與腦淀粉樣蛋白負(fù)荷相關(guān)，提示兩者存在共同的病理生理學(xué)[37]，例如BBB破壞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。Chen等[38]在內(nèi)皮一氧化氮(endothelial nitric oxide，eNOS)缺陷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，BBB受損和輕度慢性灌注不足引發(fā)血管損傷，氧化應(yīng)激和星形膠質(zhì)增生是eNOS缺陷小鼠模型中腦白質(zhì)病理變化的原因。因此，腦白質(zhì)的健康和(或)完整性，甚至在MRI上表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)，均可能是影響高血壓性腦損傷的重要因素。腦白質(zhì)可能特別容易受到高血壓的負(fù)面影響，WMH與認(rèn)知下降有關(guān)。

4 高血壓對(duì)AD及腦淀粉樣蛋白沉積的影響

高血壓是一種主要的血管危險(xiǎn)因素，加劇AD的進(jìn)展并導(dǎo)致不良結(jié)局[39]。在年齡>65歲的個(gè)體中，高血壓使AD風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[16]。研究表明，衰老的多方面功能障礙和細(xì)胞應(yīng)激恢復(fù)能力受損加劇了高血壓對(duì)腦微血管的有害影響，衰老和高血壓都可促進(jìn)腦血管系統(tǒng)中NADPH氧化酶的激活[8]，這可能是衰老和高血壓協(xié)同促進(jìn)AD發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制。研究表明，高血壓與大腦中淀粉樣蛋白β(amyloid β，Aβ)的累積呈正相關(guān)[40]。但是有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓與大腦中Aβ的累積在不同年齡階段的相關(guān)性不盡相同，在69～71歲的高血壓患者中未發(fā)現(xiàn)Aβ沉積的證據(jù)[41]。Kim等[42]研究表明，高血壓誘導(dǎo)的小血管疾病獨(dú)立于Aβ累積促進(jìn)tau蛋白病變，表明高血壓是tau蛋白負(fù)荷增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且老年腦梗死后VCI患者血清tau蛋白水平異常升高[43]。對(duì)AD小鼠模型的研究表明，淀粉樣病變和合并高血壓具有協(xié)同效應(yīng)，加劇腦微出血[44]。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是一種全腦范圍的腦脊液清除通路，它通過(guò)小動(dòng)脈血管周圍間隙將腦脊液快速輸送到腦間質(zhì)，并通過(guò)靜脈血管周圍間隙清除溶質(zhì)，最終進(jìn)入腦膜和頸淋巴引流管[45]。淋巴途徑的功能障礙與有害代謝物Aβ的清除受損和大鼠模型中的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)損害有關(guān)[46]，表明Aβ的淋巴清除障礙可能導(dǎo)致高血壓誘發(fā)的AD惡化。因此高血壓可能通過(guò)微血管損傷和Aβ的淋巴清除受損加劇AD的進(jìn)展。

5 總結(jié)與展望

綜上，在高血壓治療時(shí)需意識(shí)到VCI和AD的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于降壓藥物的種類及對(duì)認(rèn)知功能的影響、高血壓認(rèn)知障礙患者降壓目標(biāo)等尚未明確，因此在未來(lái)的研究中我們可以著眼于對(duì)機(jī)制的更深層次探討、高血壓合并認(rèn)知功能障礙時(shí)的降壓藥物選擇及降壓目標(biāo)，以改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。鑒于老齡人高血壓特點(diǎn)，針對(duì)高血壓誘導(dǎo)的腦微血管損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制的防治干預(yù)，可有效阻斷或延緩VCI和AD，可能在保護(hù)高血壓高危老年人的大腦健康和認(rèn)知功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。