朱聰，蔣文君，畢宏生，4，王興榮，4

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)（國際）眼科與視光醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2 山東省眼病防治研究院實(shí)驗(yàn)中心；3 山東省中西醫(yī)結(jié)合眼病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼底病外科

ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）是人體必需脂肪酸，主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸（DHA），具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成、降低血脂、舒張血管等多種作用。近年來，ω-3PUFAs對(duì)眼科疾病的治療作用引起了學(xué)者們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs缺乏易誘發(fā)多種眼科疾病，而適量補(bǔ)充ω-3PUFAs 可通過多種方式預(yù)防和治療視網(wǎng)膜疾病、干眼癥、白內(nèi)障、青光眼、近視等多種眼病。現(xiàn)就ω-3PUFAs 對(duì)常見眼病的防治作用及其機(jī)制作一綜述。

1 ω-3PUFAs對(duì)視網(wǎng)膜疾病的防治作用及其機(jī)制

視網(wǎng)膜疾病是常見的致盲性眼病之一，其病變常累及光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，并隨之出現(xiàn)視網(wǎng)膜病理性新生血管形成和視神經(jīng)損害等一系列眼底改變，導(dǎo)致患者視力減退、視野缺損，甚至造成不可逆性視力喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs 可通過抑制炎癥反應(yīng)、抑制視網(wǎng)膜血管新生、保護(hù)視神經(jīng)等機(jī)制，預(yù)防或治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）等多種視網(wǎng)膜疾病。

1.1 ω-3PUFAs 對(duì)AMD 的防治作用及其機(jī)制 AMD 可根據(jù)臨床表現(xiàn)分為干性AMD 和濕性AMD，前者以黃斑區(qū)玻璃膜疣和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞萎縮為特征，后者以脈絡(luò)膜新生血管形成為主。流行病學(xué)研究表明，飲食中DHA和EPA攝入量每增加1 g/d，AMD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低50%和60%［1］；動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，膳食中ω-3PUFAs 攝入不足會(huì)導(dǎo)致恒河猴黃斑萎縮，而增加其攝入量可延緩干性AMD進(jìn)展［2］；另有Meta 分析顯示，與EPA 攝入量最低者相比，EPA 攝入量最高者患濕性AMD 的風(fēng)險(xiǎn)降低32%［3］。ω-3PUFAs 可增加高密度脂蛋白水平以利于葉黃素向黃斑轉(zhuǎn)運(yùn)，也可與葉黃素結(jié)合蛋白相互作用，增加黃斑色素密度［4］，有效預(yù)防或延緩AMD的發(fā)生發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)研究也顯示，DHA可誘導(dǎo)RPE 細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白選擇性自噬，也可激活RPE 細(xì)胞中核因子E2 相關(guān)因子2 的活性，促進(jìn)抗氧化基因轉(zhuǎn)錄，降低RPE 細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平并增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，有效保護(hù)RPE 細(xì)胞免受氧化應(yīng)激影響，減少細(xì)胞凋亡［5］。富含DHA 和EPA 的脂質(zhì)制劑還可增加視網(wǎng)膜細(xì)胞膜的流動(dòng)性并破壞脂筏結(jié)構(gòu)，阻斷脂筏中P2X7 受體表達(dá)，顯著減少由β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜Müller 細(xì)胞凋亡［6］，降低干性AMD 的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，ω-3PUFAs 與葉黃素組合，可通過抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）1β、ROS 及NADPH 氧化酶4 的表達(dá)從而抑制AMD 小鼠脈絡(luò)膜新生血管形成［7］。還有研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs與白藜蘆醇組合，可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶通路和血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）基因轉(zhuǎn)錄過程以減少視網(wǎng)膜細(xì)胞中VEGF-A 產(chǎn)生［8］，最終延緩濕性AMD的發(fā)生發(fā)展。

1.2 ω-3PUFAs 對(duì)DR 的防治作用及其機(jī)制 DR是糖尿病常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，神經(jīng)退行性病變、慢性低度炎癥和血管再生與損傷的交替共同促進(jìn)DR的發(fā)生發(fā)展。SUZUMURA 等［9］通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，EPA 代謝產(chǎn)物18-羥基二十碳五烯酸可誘導(dǎo)Müller 膠質(zhì)細(xì)胞中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子上調(diào)，促進(jìn)后者與無長突細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)的酪氨酸激酶受體B 結(jié)合，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷脂酰肌醇3 激酶通路，減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，有效預(yù)防DR 早期視神經(jīng)損傷。DATILO 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽油中的ω-3PUFAs 可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體120 從而降低轉(zhuǎn)化生長因子激酶1 的磷酸化水平，下調(diào)TNF-α 等炎癥介質(zhì)表達(dá)，緩解DR小鼠視網(wǎng)膜慢性低度炎癥。此外，補(bǔ)充α-亞麻酸還可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中VEGF 表達(dá)［11］；DHA 與過表達(dá)的主要促進(jìn)因子超家族成員2a 聯(lián)合，可通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并能通過下調(diào)Sec22b 蛋白（一種由Sec22b 基因編碼的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）抑制內(nèi)皮細(xì)胞囊泡轉(zhuǎn)胞吞作用［12］，最終抑制DR患者視網(wǎng)膜病理性血管生成。

1.3 ω-3PUFAs對(duì)ROP的防治作用及其機(jī)制 ROP是一種以視網(wǎng)膜缺血、病理性新生血管形成為特點(diǎn)的多因素眼病，其發(fā)生與炎癥、低體質(zhì)量早產(chǎn)兒高血糖等因素密切相關(guān)。KHALESI 等［13］研究表明，服用300 mg 的ω-3PUFAs 兩周可以將ROP 的患病風(fēng)險(xiǎn)降低2.6 倍；HELLSTROM 等［14］研究也發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腸內(nèi)補(bǔ)充花生四烯酸（ARA）和DHA 可使極早產(chǎn)兒患重度ROP的風(fēng)險(xiǎn)降低50%，提示ω-3PUFAs有助于預(yù)防ROP。DHA、EPA 作為特異性促炎癥消退介質(zhì)的代謝前體，均可發(fā)揮抗炎效應(yīng)。DHA 可抑制IL-6 等炎癥介質(zhì)的表達(dá)［15］；EPA 也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）來抑制核因子-κB（NF-κB）活性，減少TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，并增加IL-10 等抗炎介質(zhì)水平［16］，從而降低早產(chǎn)兒患ROP 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，ω-3PUFAs 還可通過降低胰島素樣生長因子1 水平抑制VEGF 發(fā)揮作用［17］；以及通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白ERp44 表達(dá)來提高血清脂聯(lián)素水平和活性，使TNF-α 表達(dá)下調(diào)從而減少視網(wǎng)膜新生血管形成，同時(shí)激活肝臟和骨骼肌中的PPARα 和腺苷酸活化蛋白激酶來增加胰島素敏感性，降低血糖水平［18］，最終降低ROP患病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 ω-3PUFAs對(duì)干眼癥的防治作用及其機(jī)制

干眼癥是一種由多種因素引起的慢性眼表疾病，其常見誘因包括淚膜不穩(wěn)定、眼表炎癥和淚液高滲等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充高劑量的ω-3PUFAs（600 mg EPA + 1640 mg DHA）8周后，瞼板腺功能障礙性干眼患者的淚膜破裂時(shí)間明顯延長，淚膜穩(wěn)定性有效提高，瞼板腺功能障礙程度減輕［19］；而調(diào)整其比例（1000 mg EPA + 500 mg DHA）并補(bǔ)充3 個(gè)月后，輕中度干眼患者角膜基底下神經(jīng)叢的神經(jīng)分支密度增加，角膜敏感度和淚液分泌增加，淚液滲透壓趨于正?；裳郯Y狀有效緩解［20］。ω-3PUFAs可通過改變瞼脂成分來降低瞼脂黏度、增強(qiáng)其流動(dòng)性，減輕瞼板腺管堵塞，減少淚液蒸發(fā)并提高淚膜穩(wěn)定性［21］。ω-3PUFAs 還可通過與ω-6 多不飽和脂肪酸（ω-6PUFAs）競爭環(huán)氧合酶、脂氧合酶等，減少ω-6PUFAs 衍生的前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血栓素（TX）等炎癥介質(zhì)水平，從而減輕干眼患者眼表炎癥［22］。此外，DHA 可代謝形成神經(jīng)保護(hù)素D1 以促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞再生及角膜神經(jīng)修復(fù)，降低淚液高滲［20］，最終有效緩解干眼癥狀。

3 ω-3PUFAs對(duì)青光眼的防治作用及其機(jī)制

青光眼是全球第二大致盲眼病，主要臨床表現(xiàn)為視力下降、視野缺損和視神經(jīng)退行性病變，以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和壞死為主要病理損害。高眼壓和氧化應(yīng)激均為青光眼的危險(xiǎn)因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服ω-3PUFAs補(bǔ)充劑3個(gè)月可顯著降低血壓正常成人的眼壓［23］；增加每日DHA、EPA 攝入量可降低青光眼視神經(jīng)病變的發(fā)生率［24］；服用高含量DHA補(bǔ)充劑6 個(gè)月后，假性剝落性青光眼患者血漿總抗氧化能力明顯增加［25］，提示ω-3PUFAs 可通過降眼壓、抑制氧化應(yīng)激來降低青光眼的患病風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究表明，ω-3PUFAs可代謝產(chǎn)生PGs以促進(jìn)睫狀肌松弛和細(xì)胞外基質(zhì)重塑，促進(jìn)房水通過葡萄膜鞏膜和小梁網(wǎng)途徑流出，從而降低眼壓［26］。ω-3PUFAs也可通過抑制NF-κB 信號(hào)通路，減少H2O2形成，進(jìn)而減輕神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，治療青光眼視神經(jīng)病變［27］。

4 ω-3PUFAs對(duì)白內(nèi)障的防治作用及其機(jī)制

白內(nèi)障是一種由各種原因引起的以晶狀體混濁為特征的致盲性眼病，氧化應(yīng)激是該病的重要發(fā)病機(jī)制之一。晶狀體上皮細(xì)胞在輻射等因素影響下長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，當(dāng)氧化水平超過細(xì)胞抗氧化防御能力時(shí)，晶狀體蛋白會(huì)發(fā)生修飾、變性和聚集，最終導(dǎo)致白內(nèi)障的形成［28］。Meta 分析結(jié)果顯示，膳食中補(bǔ)充ω-3PUFAs 有助于降低白內(nèi)障的患病風(fēng)險(xiǎn)［29］。目前關(guān)于ω-3PUFAs 影響白內(nèi)障形成的研究較少。有文獻(xiàn)報(bào)道，ω-3PUFAs可通過升高血清高密度脂蛋白水平來增加晶狀體上皮細(xì)胞對(duì)維生素E的利用率，進(jìn)而增強(qiáng)晶狀體上皮細(xì)胞的抗氧化能力，有效延緩白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展［28］。此外，DHA、EPA 與膠束化葉黃素聯(lián)合使用，可增強(qiáng)血清抗氧化酶（過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）活性，最大限度地維持晶狀體中谷胱甘肽水平，減輕晶狀體上皮細(xì)胞氧化損傷［30］；還可通過降低鈣依賴性的鈣蛋白酶2活性來恢復(fù)α-晶狀體蛋白分子伴侶功能，阻止晶狀體蛋白聚集，有效預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生［31］。

5 ω-3PUFAs對(duì)近視的防治作用及其機(jī)制

近年來，近視患病率逐年升高。在其他近視防控措施效果不理想或不良反應(yīng)明顯的情況下，積極探索更加安全有效的近視防控方法顯得尤為重要。最近一項(xiàng)非靶向質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，近視組血清DHA 水平顯著低于非近視組［32］，提示DHA 等ω-3PUFAs 可能有助于抑制近視發(fā)展。PAN 等［33］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服ω-3PUFAs（600 mg DHA，120 mg EPA）兩周可緩解受試者因近距離工作引起的脈絡(luò)膜血液灌注量下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ω-3PUFAs灌胃（300 mg DHA，60 mg EPA）或球周注射DHA 兩周可延緩豚鼠形覺剝奪性近視和透鏡誘導(dǎo)性近視的發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，DHA 或EPA 可拮抗缺氧誘導(dǎo)的人鞏膜成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。該研究結(jié)果表明，DHA 和EPA 等ω-3PUFAs可通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞松弛和血管擴(kuò)張來緩解脈絡(luò)膜血液灌注量下降，減輕鞏膜缺氧，通過下調(diào)鞏膜中缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)來抑制鞏膜成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞外基質(zhì)重塑，最終控制近視進(jìn)展。

6 ω-3PUFAs對(duì)過敏性結(jié)膜炎的防治作用及其機(jī)制

過敏性結(jié)膜炎又稱變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎，是結(jié)膜對(duì)外界過敏原產(chǎn)生的一種超敏反應(yīng)。當(dāng)結(jié)膜第二次接觸同種過敏原后，致敏的肥大細(xì)胞會(huì)釋放PGs、LTs 及趨化因子等炎癥介質(zhì)，引起過敏性結(jié)膜炎早期癥狀；同時(shí)，這些炎癥介質(zhì)可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向結(jié)膜遷移，嗜酸性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致過敏性結(jié)膜炎晚期癥狀［34］。HIRAKATA 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，飼喂ω-3PUFAs 兩個(gè)月后，小鼠抓撓行為明顯減少，過敏性結(jié)膜炎癥狀顯著減輕；進(jìn)一步研究表明，EPA等ω-3PUFAs 可通過與環(huán)氧合酶、脂氧合酶結(jié)合，減少競爭性拮抗劑ARA（ω-6PUFAs 之一）導(dǎo)致的各類促炎性脂質(zhì)介質(zhì)（PGD2、PGE2、PGF2α、TXA2和LTB4等）產(chǎn)生，EPA 等ω-3PUFAs 的衍生物還可拮抗上述促炎脂質(zhì)介質(zhì)的受體，有效緩解小鼠過敏性結(jié)膜炎早期和晚期癥狀。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，DHA 可顯著抑制人結(jié)膜成纖維細(xì)胞中趨化因子表達(dá)，提示ω-3PUFAs還可能通過抑制趨化因子表達(dá)來減輕過敏性結(jié)膜炎癥狀［35］。

綜上所述，ω-3PUFAs具有延緩多種眼科疾病進(jìn)展、保護(hù)或改善患者視覺功能的作用，這些作用有望為預(yù)防和治療相關(guān)眼病提供新思路。但部分眼病發(fā)生與缺乏ω-3PUFAs 的相關(guān)性未被完全證實(shí)，部分研究仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)階段，距離真正的臨床應(yīng)用尚有一段距離。今后可開展更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較不同類型ω-3PUFAs 及相互組合的作用，觀察ω-3PUFAs 與常規(guī)治療手段聯(lián)合應(yīng)用的效果，確定最佳補(bǔ)充劑量，尋求最佳治療方案。