王 永,彭 茜,2△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 611731;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科,四川 成都 610072)

川崎病(kawasaki disease，KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因不明以冠狀動脈損害為主要并發(fā)癥的小兒自限性血管炎。冠狀動脈損害可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，研究表明在全世界范圍內(nèi)KD已成為兒童獲得性心臟病的首要病因[1～5]。KD診斷依賴典型臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查，但均無特異性。在缺乏典型臨床表現(xiàn)時超聲心動圖檢查是確診KD重要依據(jù)[2]。評估冠狀動脈病變(coronary artery lesion，CAL)嚴(yán)重程度在KD治療方案的選擇、隨訪方案的制定、心血管事件風(fēng)險的評估中有著重要作用。目前KD并發(fā)CAL診斷和隨訪常用檢查方法包括心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影、CT血管造影(CTA)等[1,2]，但心電圖缺乏特異性改變；冠狀動脈造影和CTA因其有創(chuàng)性、放射性、操作的復(fù)雜性及費(fèi)用貴等導(dǎo)致應(yīng)用率偏低。超聲心動圖因其無創(chuàng)、無放射、重復(fù)性好、價格便宜等優(yōu)點(diǎn)，以及診斷和評估CAL的敏感性和特異度高，是目前KD診斷和隨訪中的首選檢查[6～10]。國內(nèi)外多個KD診治指南/專家共識[1,2,6,11～13]指出超聲心動圖在KD診斷和隨訪中的重要作用。

1 冠狀動脈內(nèi)徑值評估KD冠狀動脈病變

超聲心動圖測量冠狀動脈內(nèi)徑值操作便捷，臨床廣泛應(yīng)用。1984年日本厚生勞動省[14,15]最早使用冠狀動脈內(nèi)徑值評估CAL，即：5歲以下兒童冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm，5歲以上兒童冠狀動脈>4 mm，或者冠狀動脈內(nèi)徑某一節(jié)段的內(nèi)徑超過相鄰節(jié)段內(nèi)徑的1.5倍以上，或者管壁明顯不規(guī)則增厚。1988年金虹等[16]的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)徑與年齡、體表面積成正相關(guān)，報道了年齡組正常兒童冠狀動脈內(nèi)徑值參考范圍，即：～3歲<2.5 mm，～9歲<3 mm，～14歲<3.5 mm。我國第8版諸福棠《實用兒科學(xué)》[17]采用了年齡組正常兒童冠狀動脈參考值范圍，指出冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)是冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm、形狀不規(guī)則且局部內(nèi)徑大于附近內(nèi)徑的1.5倍，并對CAL進(jìn)行分度，即①正常(0度):冠狀動脈無擴(kuò)張；②輕度(I度)：瘤樣擴(kuò)張明顯而局限，內(nèi)徑<4 mm；③中度(II度)：可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，內(nèi)徑4～7 mm；④重度(III度)：巨瘤內(nèi)徑≥8 mm，多為廣泛性，累及1支以上。2004年美國心臟協(xié)會(the American Heart Association，AHA)指南[8]根據(jù)冠狀動脈內(nèi)徑值對CAL進(jìn)行分級，即：小型CAA(冠狀動脈內(nèi)徑<5 mm)、中型CAA(冠狀動脈內(nèi)徑5～8 mm)、巨大CAA(冠狀動脈內(nèi)徑>8 mm)。2013年日本循環(huán)協(xié)會(Japanese Circulation Society，JCS)指南[18]評估CAL的標(biāo)準(zhǔn)：擴(kuò)張或小型CAA(冠狀動脈內(nèi)徑≤4 mm；≥5歲的兒童冠狀動脈擴(kuò)張?zhí)幮∮谙噜徆?jié)段內(nèi)徑的1.5倍)、中型CAA(冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm；≥5歲的兒童冠狀動脈擴(kuò)張?zhí)幨窍噜徆?jié)段內(nèi)徑的1.5倍)、巨大CAA(冠狀動脈內(nèi)徑>8 mm；≥5歲的兒童冠狀動脈擴(kuò)張?zhí)幋笥谙噜徆?jié)段內(nèi)徑的4倍)。冠狀動脈內(nèi)徑值能直觀反映病變及程度，測量方法簡便，但均未考慮生長發(fā)育和個體差異對冠狀動脈內(nèi)徑的影響，多項研究[15,19～22]報道，冠狀動脈內(nèi)徑值標(biāo)準(zhǔn)評估CAL可能導(dǎo)致漏診或誤診，低估CAL的發(fā)生率。綜上，按年齡組冠狀動脈內(nèi)徑值標(biāo)準(zhǔn)評估CAL，忽視了兒童生長發(fā)育的連續(xù)性特點(diǎn)和冠狀動脈內(nèi)徑受身高、體重、體表面積(body surface area，BSA)、遺傳、環(huán)境等因素影響以及未明確冠狀動脈分支病變，采用內(nèi)徑值標(biāo)準(zhǔn)評估CAL存在不足，容易造成偏倚導(dǎo)致漏診。

2 Z值評估KD冠狀動脈病變

為避免冠狀動脈內(nèi)徑值評估CAL的局限性，準(zhǔn)確評估KD患兒CAL，從1998年de Zorci等[15]對經(jīng)BSA標(biāo)準(zhǔn)化冠狀動脈Z值的研究開始，Z值回歸方程的相關(guān)研究與日俱增，從不同年齡、不同種族、不同地區(qū)正常兒童人群中建立了從簡單的線性回歸方程到復(fù)雜的非線性回歸方程。

2.1 線性模型美國學(xué)者de Zorzi等[15]率先提出Z值評估CAL，發(fā)現(xiàn)經(jīng)BSA標(biāo)準(zhǔn)化Z值在日本厚生省標(biāo)準(zhǔn)判定正常的KD患者中有27%存在冠狀動脈異常。Kurotobi等[19]、Tan等[23]先后將冠狀動脈與性別、年齡、身高、體重、BSA進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)與BSA存在線性正相關(guān)，并建立了經(jīng)BSA標(biāo)準(zhǔn)化的Z值回歸方程和冠狀動脈正常參考值。2004年AHA科學(xué)聲明[8]推薦使用Z值評估CAL，標(biāo)準(zhǔn)為：①冠狀動脈擴(kuò)張：2.5≤Z值<4；②冠狀動脈瘤：Z值≥4的冠狀動脈局灶性或彌漫性擴(kuò)張。多個研究[19,22]發(fā)現(xiàn)已建立的線性回歸模型存在異方差性仍可引起偏倚。為消除異方差的影響，各國學(xué)者開始應(yīng)用不同方法研究正常兒童超聲心動圖得到各自擬合度高的Z值回歸模型及方程。

2.2 指數(shù)法既往多項研究分別基于研究者所在地區(qū)正常兒童冠狀動脈內(nèi)徑以指數(shù)模型建立了Z值回歸方程[24～28]。McCrindle等[24]的研究將Z值應(yīng)用于評估CAL，強(qiáng)調(diào)冠狀動脈的動態(tài)變化應(yīng)警惕CAL，同時分析了KD冠狀動脈受累的獨(dú)立危險因素。Olivieri等[25]的研究證實Z值符合正態(tài)分布，提出Z值超過正常值兩個標(biāo)準(zhǔn)差提示冠狀動脈異常。鄭淋等[26]的研究各年齡組例數(shù)少且均來自于研究者所在地區(qū)，我國國土遼闊，民族多，其正常參考值范圍代表性有待進(jìn)一步驗證。Lin等[27]依據(jù)6歲以下兒童數(shù)據(jù)建立了左冠狀動脈(left coronary artery，LCA)、右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)的Z值回歸方程，缺乏大齡兒童數(shù)據(jù)，若應(yīng)用于6歲以上兒童存在局限性。范舒旻等[28]的研究為目前國內(nèi)冠狀動脈Z值回歸方程的多中心前瞻性研究，回歸分析顯示指數(shù)模型擬合度最佳且符合正態(tài)分布，建立了Z值回歸方程和正常值范圍，截止目前無相關(guān)的應(yīng)用研究報道。

2.3 平方根法2011年Dallaire等[29]、2021年楊艷章等[30]基于本地區(qū)數(shù)據(jù)以平方根模型構(gòu)建了Z值回歸方程。Dallaire等[29]依據(jù)1036名健康兒童超聲心動圖結(jié)果構(gòu)建了線性、指數(shù)、對數(shù)、冪、平方根回歸模型，分析發(fā)現(xiàn)平方根模型相關(guān)系數(shù)最高，而當(dāng)BSA<0.3m2時，指數(shù)模型相關(guān)系數(shù)最高，建立了不同BSA健康兒童的冠狀動脈Z值計算方法。我國2020年《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[6]推薦使用此公式計算冠狀動脈Z值評估CAL。楊艷章等[30]的研究發(fā)現(xiàn)指數(shù)模型和平方根模型的Z值符合正態(tài)分布，認(rèn)為平方根模型相關(guān)系數(shù)值最高、不需變量轉(zhuǎn)換是最佳回歸模型。

2.4 冪法既往對正常健康兒童心臟超聲結(jié)果進(jìn)行研究[31，32]，采用冪法、平方根法等多種方法進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)冪法相關(guān)系數(shù)最高且符合正態(tài)分布，以冪法構(gòu)建了Z值回歸方程及參考值范圍。我國地域遼闊、人口眾多，不同民族，不同地理環(huán)境的兒童生長發(fā)育不同，上述研究均是根據(jù)不同地區(qū)的健康兒童數(shù)據(jù)建立且尚無相關(guān)應(yīng)用研究報道。

2.5 Lambda-Mu-Sigma(LMS)法2016年Kobayashi等[33]對多中心3851名正常兒童超聲心動圖結(jié)果進(jìn)行分析，指出冠狀動脈內(nèi)徑在不同性別兒童間存在差異，發(fā)現(xiàn)回歸模型中LMS模型相關(guān)系數(shù)最高且符合正態(tài)分布，建立了不同性別兒童經(jīng)BSA標(biāo)準(zhǔn)化的Z值回歸方程及Z值計算器。我國2020年《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[6]同樣推薦使用此公式計算冠狀動脈Z值評估CAL。

目前超聲心動圖Z值評估CAL的作用得到了專家學(xué)者的肯定，診斷標(biāo)準(zhǔn)也不斷更新。2004年AHA提出冠狀動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)之后，2008年Tremoulet等[34]進(jìn)一步提出：2.5≤Z≤4.0為冠狀動脈擴(kuò)張，冠狀動脈局限性或彌漫性Z≥4.0為CAA的標(biāo)準(zhǔn)。2010年Manlhiot等[22]根據(jù)1984年日本厚生勞動省診斷標(biāo)準(zhǔn)和2004年AHA標(biāo)準(zhǔn)對比研究，進(jìn)一步提出了Z值界定KD的CAL，即：小CAA：2.5≤Z≤5，大CAA：5≤Z<10，巨大CAA：Z≥10。2017年AHA科學(xué)聲明[2]進(jìn)一步細(xì)化CAL評估標(biāo)準(zhǔn)：①無受累：Z值<2；②僅擴(kuò)張：2

多項研究[20,39]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈Z值診斷CAL作用的準(zhǔn)確性優(yōu)于內(nèi)徑值標(biāo)準(zhǔn)。目前，國內(nèi)外KD診治指南/專家共識均推薦使用Z值評估KD冠狀動脈病變，推動了KD的診斷、治療和長期隨訪管理。有研究[35～38]發(fā)現(xiàn)不同冠狀動脈Z值回歸模型得到的Z值不同，不同的Z值將影響冠狀動脈病變的診斷和分級，最終影響治療方案的選擇和長期隨訪。

3 冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑比值評估KD的CAL

有學(xué)者對冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑比值評估CAL的研究發(fā)現(xiàn)，無生長發(fā)育指標(biāo)情況下，可借助比值評估冠狀動脈擴(kuò)張。1988年金虹等[16]研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑比值與年齡、BSA無關(guān)，正常LCA或RCA內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑(AO)值≤0.18，如比值≥0.3時需考慮CAA形成。2003年Tan等[23]的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈/主動脈根部內(nèi)徑正常值范圍小(LCA/AO 0.09～0.21，RCA/AO 0.09～0.20)，與性別、年齡、體重、身高、BSA無關(guān)，可迅速評估冠狀動脈擴(kuò)張。國內(nèi)多項研究[39,40]證實比值診斷CAL能提高檢出率。2015年張玉奇等[32]的研究建立了冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑的正常參考值，若RCA/AO>0.18，LCA/AO>0.21為冠狀動脈擴(kuò)張，強(qiáng)調(diào)要注意主動脈根部擴(kuò)張的影響。2019年Na等[41]研究發(fā)現(xiàn)LCA/AO>0.2評估LCA擴(kuò)張的靈敏度及特異度較高，而LAD/AO>0.16評估前降支擴(kuò)張的特異度高而靈敏度低，不適合單獨(dú)應(yīng)用。綜上，冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部比值在缺乏身高、體重、BSA時是評估CAL的快速有效方法，但應(yīng)重視主動脈擴(kuò)張的影響，已報道的比值標(biāo)準(zhǔn)存在差異，對比值的作用仍未達(dá)成共識。

4 小結(jié)及展望

KD預(yù)后取決于是否合并心血管并發(fā)癥及其嚴(yán)重程度，評估KD患兒CAL對疾病診治和隨訪意義重大。超聲心動圖在KD早期診斷、長期隨訪的作用已得到充分肯定。目前冠狀動脈內(nèi)徑值評估CAL仍應(yīng)用于臨床實踐，但因其忽視了兒童生長發(fā)育的影響和冠狀動脈動脈分支的病變情況，而逐漸被Z值所取代。比值簡便易行，有研究已證實其檢出率優(yōu)于冠狀動脈內(nèi)徑值標(biāo)準(zhǔn)，但診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成共識且未明確冠狀動脈分支標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步開展大樣本研究比值的作用及各種疾病引起的主動脈擴(kuò)張對比值的影響。各指南/共識均推薦Z值評估CAL，但使用不同Z值回歸方程獲得的Z值有所不同將影響診斷、治療及隨訪。因此，找到或建立適合本地區(qū)評估CAL的Z值回歸方程和正常值范圍，充分發(fā)揮Z值評估CAL的作用，有利于提升KD診治和長期隨訪管理能力。