董麗娟，陳 瑾，王 莉，△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610041)

過敏性紫癜(henoch-Sch?nlein purpura，HSP)又稱為免疫球蛋白A血管炎(immunoglobulin A vasculitis，IgAV)，是一種全身性小血管炎，臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、腎臟損害、胃腸道受累、關(guān)節(jié)痛等[1]。其病理特點(diǎn)為含有免疫球蛋白A(IgA)的免疫復(fù)合物沉積于受累臟器的小血管壁，表現(xiàn)為彌漫性壞死性小血管炎。當(dāng)HSP發(fā)生腎臟損害時(shí)也稱為過敏性紫癜腎炎(henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿[2]。成人HSPN導(dǎo)致的后果嚴(yán)重，是HSP死亡的主要原因之一。

1 HSPN的發(fā)病機(jī)制研究

HSPN病理特點(diǎn)是含有IgA1的大型免疫復(fù)合物沉積在腎臟，其腎臟表現(xiàn)與IgA腎病相似，可呈現(xiàn)為節(jié)段性、局灶性和單純性系膜增生，表現(xiàn)為重度新月體性腎小球腎炎。目前HSPN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，環(huán)境因素、遺傳、凝血、免疫等可能與其有關(guān)。通常認(rèn)為免疫功能紊亂為HSPN的主要發(fā)病機(jī)理，包括體液免疫與細(xì)胞免疫，以體液免疫為主。

1.1 HSPN與體液免疫沉積在腎臟中的含有IgA1的免疫復(fù)合物可激活補(bǔ)體，使得白細(xì)胞趨化，釋放溶酶體，引起腎功能損傷，補(bǔ)體因子和中性粒細(xì)胞浸潤血管，引發(fā)血管炎癥。IgA包含兩種亞型，為IgA1和IgA2。與IgA2不同，IgA1有3～6個(gè)-O-連接聚糖鏈的鉸鏈區(qū)末端,是由N-乙酰半乳糖胺(GalNAc),半乳糖(Galactcose)和唾液酸(Sialic acid)組成，在糖基化過程中可以連接到這些位點(diǎn)[3]。據(jù)推測，遺傳易感性和/或黏膜感染及其伴隨的白細(xì)胞介素(IL)-6水平升高可導(dǎo)致IgA1多種糖基轉(zhuǎn)移酶異常表達(dá)，使得IgA1異常糖基化，導(dǎo)致缺乏半乳糖的IgA1分子(Galactose-deficient IgA1，GD-IgA1)生成增加。GD-IgA1鉸鏈區(qū)由于缺乏半乳糖，因此暴露了半乳糖下的GalNAc殘基，此殘基可以作為誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生可特異性識別GD-IgA1鉸鏈區(qū)新表位的IgA1或IgG發(fā)揮作用。識別GalNAc結(jié)構(gòu)的自身抗體的IgA1或IgG可通過與Gd-IgA1結(jié)合形成免疫復(fù)合物Gd-IgA1-IgG?？扇苄訡D89(sCD89)可與Gd-IgA1-IgG結(jié)合形成大型免疫復(fù)合物，這些大型的免疫復(fù)合物可阻礙肝臟對其的清除，從而通過血液循環(huán)到達(dá)腎臟，在腎小球中沉積[4]。一些分子如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CD71和谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶2可協(xié)同促進(jìn)Gd-IgA1免疫復(fù)合物與腎臟系膜細(xì)胞結(jié)合，引起補(bǔ)體活化，系膜細(xì)胞增值，表達(dá)趨化因子和促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步加劇腎小球炎癥及腎功能損傷。有研究發(fā)現(xiàn)Gd-IgA1在HSPN患者血清中較正常人水平升高，在腎臟中也有GD-IgA1免疫復(fù)合物的沉積。并且這種Gd-IgA1沉積僅在IgA腎病(IgAN)和HSPN的腎臟病理中存在[5]。Hitoshi Suzuki等使用KM55對臨床腎小球組織進(jìn)行免疫熒光檢測認(rèn)為Gd-IgA1是HSPN的發(fā)病原因[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)黏膜免疫系統(tǒng)中的漿細(xì)胞合成的IgA主要為二聚體和半乳糖缺乏的IgA1，其分泌的Gd-IgA1已被證明和循環(huán)中的Gd-IgA1相同。因此，推測循環(huán)Gd-IgA1可能是黏膜源性漿細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)果[7]。

1.2 細(xì)胞免疫與HSPN細(xì)胞免疫功能紊亂也與HSPN有著密切的關(guān)系。介導(dǎo)細(xì)胞免疫的主要是T淋巴細(xì)胞，依據(jù)其功能不同分為CD4+(輔助性T細(xì)胞)和CD8+(抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞)。當(dāng)CD4+和CD8+細(xì)胞比例失調(diào)，可由于免疫功能的受損而引起自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。輔助性T細(xì)胞亞群包括Th1、Th2、Th17和Treg。Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以使B細(xì)胞產(chǎn)生IgA、IgG和IgM抗體，作用于巨噬細(xì)胞使其活化后吞噬細(xì)胞內(nèi)病原菌，輔助CD8+細(xì)胞分化，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-6等輔助B細(xì)胞活化和抗體的形成，這些細(xì)胞因子也是IgE抗體生成的轉(zhuǎn)換因子，誘發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生，調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)HSP患者CD4+的數(shù)量下降，Th1/Th2比例失調(diào)，免疫功能失衡。并且當(dāng)Th1/Th2的比值減小時(shí)，HSPN患者腎臟組織中微血管密度增大，病理組織損傷加重，提示腎臟 Th1/Th2 比值下降可能是 HSPN 腎臟微血管損傷的原因[8]。Th17在T細(xì)胞亞群中具有促進(jìn)炎癥的作用，它的功能增強(qiáng)會使機(jī)體組織產(chǎn)生炎癥。Treg 細(xì)胞在T細(xì)胞亞群中具有保護(hù)性作用，可以通過自身或者分泌細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答。Th17/Treg 比例失調(diào)可影響免疫抑制效應(yīng)，引起白細(xì)胞向損傷部位聚集，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而加重腎臟的免疫損傷[9]。

1.3 HSPN與多重打擊學(xué)說也有學(xué)者認(rèn)為HSPN的發(fā)病機(jī)制也可用新多重打擊學(xué)說解釋。細(xì)菌或病毒感染后產(chǎn)生針對人內(nèi)皮細(xì)胞的交叉反應(yīng)性抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA),該抗體為 IgA1 型，使得IgA1-AECA血清水平增高。然后，IgA1-AECA與內(nèi)皮細(xì)胞自身抗原結(jié)合，包括可能與內(nèi)皮細(xì)胞上的β2糖蛋白1(β2GP1)結(jié)合，誘導(dǎo)IgA與中性粒細(xì)胞上的Fcα受體I(FcαRI，是髓樣細(xì)胞中的一種跨膜IgA受體)相互作用，使中性粒細(xì)胞活化和趨化，ADCC、CDC、NETosis和ROS產(chǎn)生等過程導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管損傷。此外，外周血中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可激活內(nèi)皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞暴露通常隱藏的抗原。識別這些抗原的AECA抗體隨后可以與內(nèi)皮抗原結(jié)合，使得IgA1沉積于小血管壁，促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8 ，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化及刺激白三烯( LTB4) 的釋放，從而增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的遷移，中性粒細(xì)胞形成正反饋循環(huán)，使炎性反應(yīng)放大，最終導(dǎo)致中心粒細(xì)胞浸潤、血管損傷和微血栓形成[10]。

2 腸道菌群對宿主的生理及病理影響

腸道菌群是指定植在腸道內(nèi)并長期與宿主相互依存的腸道微生物群，包括古生菌、細(xì)菌、真菌、病毒和真核生物。人體腸道內(nèi)有10萬億種不同的共生微生物群，有50多個(gè)細(xì)菌門和100～1000種細(xì)菌，占人體總微生物量的78%，比人體細(xì)胞數(shù)量的10倍以上，其編碼的遺傳信息比人類基因組大150倍[11]。由于胃的酸性環(huán)境、小腸膽汁和胰液的存在以及蠕動的作用限制了細(xì)菌穩(wěn)定的定植，胃和小腸的微生物相對較少。絕大多數(shù)的微生物群生活在結(jié)腸中，并與人類宿主相互作用[12]。

對于人體微生態(tài)的平衡和機(jī)體健康的維持離不開腸道菌群的調(diào)節(jié)，主要作用包括：①腸道菌群可以在宿主腸黏膜上形成一層保護(hù)層，構(gòu)成生物屏障。其主要通過占位、細(xì)菌素和競爭營養(yǎng)等與腸道屏障共同發(fā)揮作用，保護(hù)腸壁的完整，起到防御作用[13]。②腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過參與腸上皮細(xì)胞(IECs)的翻轉(zhuǎn)、改變隱窩深度及絨毛形態(tài)，調(diào)控IECs發(fā)育、增殖、分化、更新和修復(fù)等方式避免IECs結(jié)構(gòu)破壞，抵御病原體入侵，減少感染及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使得腸黏膜維持正常的屏障功能[14]。③腸道菌群可將宿主外源性飲食或內(nèi)源性化合物轉(zhuǎn)化成多種代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸、支鏈氨基酸、三甲胺N-氧化物、色氨酸和吲哚衍生物等，與宿主相互作用，參與機(jī)體物質(zhì)代謝、吸收，促進(jìn)腸道蠕動，調(diào)控腸道內(nèi)分泌，影響神經(jīng)、免疫系統(tǒng)[11,15]，起到調(diào)節(jié)代謝功能。④腸道菌群通過天然免疫促進(jìn)腸道免疫組織發(fā)育，也可通過適應(yīng)性免疫促進(jìn)腸道免疫功能的恢復(fù)。腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)被認(rèn)為是適應(yīng)性免疫細(xì)胞啟動和分化的位點(diǎn)，是人體最大的細(xì)胞免疫群，腸道黏膜表面的微生物群通過作用于腸道黏膜，可誘導(dǎo)GALT發(fā)育成熟和免疫細(xì)胞分泌增加，形成適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[16,17]，起到調(diào)節(jié)免疫功能。

此外，腸道菌群失調(diào)會產(chǎn)生致病作用。腸道微生物的改變主要表現(xiàn)為菌群組成改變，細(xì)菌分布變化及菌群活性變化。最近有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組可遠(yuǎn)程影響器官、黏膜和造血免疫功能[12]，可導(dǎo)致消化系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和呼吸系統(tǒng)疾病。如膽堿和膽汁酸代謝可引起炎癥性腸病(IBD)[16]；長期的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腸道通透性增加，細(xì)菌移位，釋放細(xì)胞因子、趨化因子，激活癌基因及抑制抑癌基因引起腸道腫瘤；脂多糖的增加會引起糖尿病的發(fā)生；三甲胺N-氧化物可增加心血管疾病的發(fā)生；產(chǎn)生的激素可由于腸和腦之間的密切關(guān)系影響人的情緒、心理從而引起心身疾病等。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與慢性腎臟病有密切的關(guān)系，腸道微生物的改變可產(chǎn)生多種腸源性尿毒素，這些毒素通常在慢性腎衰竭的早期積累，引起炎癥和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致腎臟損害的進(jìn)展[18]。

3 腸道菌群與黏膜免疫反應(yīng)

黏膜廣泛分布于全身，包括口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道。在黏膜中，腸黏膜占絕大部分。腸黏膜主要由T細(xì)胞依賴性漿細(xì)胞和非T細(xì)胞依賴性漿細(xì)胞產(chǎn)生產(chǎn)生分泌型IgA(sIgA)，有高親和性、多反應(yīng)性和跨物種結(jié)合的特點(diǎn)，可調(diào)控腸道微生物，影響微生物的定植。腸道黏膜中B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞后產(chǎn)生的sIgA是黏膜參與體液免疫的最主要執(zhí)行者[3]。腸道菌群可通過提供有益的營養(yǎng)物質(zhì)，支持腸道代謝系統(tǒng)的發(fā)展和腸道免疫系統(tǒng)的成熟，與腸道免疫系統(tǒng)之間的相互作用對維持黏膜穩(wěn)態(tài)十分關(guān)鍵[16]。有研究報(bào)道，腸道微生物與腸道免疫球蛋白A(IgA)的產(chǎn)生密切相關(guān)。由于腸道微生物群的改變可以增加抗原負(fù)荷和腸上皮Toll樣受體(TLR)識別，促進(jìn)B細(xì)胞的類轉(zhuǎn)換和IgA的合成。TLR的持續(xù)和過度激活導(dǎo)致IgA1、半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)和O-糖基特異性抗體的過度產(chǎn)生[8]。此外，腸道微生物與GALT的成熟也密不可分。腸道微生物可在多種細(xì)胞的介導(dǎo)下通過模式識別受體(TLRs)、增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)、B細(xì)胞活化因子(BAFF)等識別免疫調(diào)節(jié)因子，如炎癥細(xì)胞因子、趨化因子等促進(jìn)B細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤及B細(xì)胞上的組織相容性復(fù)合物II類分子的表達(dá)，從而發(fā)揮自身免疫作用。且其代謝產(chǎn)物，包括乙酸、丁酸、戊酸，通過漿細(xì)胞產(chǎn)生IgA增強(qiáng)免疫，對機(jī)體進(jìn)行系統(tǒng)性的調(diào)節(jié)。因此腸道菌群的定植及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生對GALT的腸道免疫狀態(tài)有著至關(guān)重要的影響[7,19,20]。一些專家認(rèn)為，GALT也可能是Gd-IgA1生產(chǎn)的重要場所。上述研究證明腸道微生物與黏膜免疫反應(yīng)之間有著密不可分的聯(lián)系。

4 腸道菌群與紫癜性腎炎的關(guān)系

近年已有許多的研究關(guān)注宿主與腸道菌群間相互作用關(guān)系，腸道菌群的改變對于人體的影響非常的廣泛。對腸-腎軸逐漸成為熱門話題。隨著對腎臟疾病的研究的深化，愈來愈多的證據(jù)表明腸道與腎臟疾病之間存在著密不可分的關(guān)系。Tan等研究結(jié)果顯示HSPN患者糞便微生物群落的組成和分布密度均降低，腸道微生物群落結(jié)構(gòu)明顯不同，主要失調(diào)表現(xiàn)為潛在病原體類桿菌、大腸桿菌-志賀氏菌和鏈球菌的比例顯著增加和有益菌株普氏桿菌的顯著減少。其中，腸黏膜鏈球菌感染可能導(dǎo)致HSPN的發(fā)生，并與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。鏈球菌水平較高的HSPN患者更容易出現(xiàn)血尿和低蛋白血癥[21]。研究發(fā)現(xiàn)IgAV患兒腸道微生物豐度低于正常兒童，蛋白細(xì)菌和放線菌與IgAV的器官受累有關(guān)[22]。張莉等研究發(fā)現(xiàn)在HSPN的疾病早期即出現(xiàn)了腸道菌群的紊亂[23]。閆京京等研究顯示HSP患兒存在腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)，主要為HSPN患兒腸道B/E值(B雙歧桿菌；E 大腸埃希菌)之比降低更明顯；且HSPN組患兒腸道雙歧桿菌和B/E值降低，大腸桿菌數(shù)量增加[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)HSP患者腸道微生物區(qū)系發(fā)生了顯著變化，腸道微生物數(shù)量的變化可能有助于HSP的早期診斷[25]。唐興珈等研究發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，HSPN患兒普雷沃氏菌種、芽殖菌種、巴恩斯氏菌科、脫硫弧菌屬豐度明顯提高,而雙歧桿菌屬、乳酸桿菌目豐度明顯降低。并且與HSP單純皮膚紫癜型相比，HSPN患兒中巴恩斯氏菌科、普雷沃氏菌科豐度提高，表明腸道菌群的改變與HSP的臨床表型存在相關(guān)性[26]。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)與HSP患者相比較，HSPN患者嗜黏蛋白阿克曼的豐度更低，而另枝菌屬在HSPN兒童中數(shù)量增多，HSPN患兒腸道微生物表現(xiàn)出明顯的比例失調(diào)[27]。上述研究表明腸道菌群的變化與紫癜性腎炎之間存在著密切的關(guān)系。

5 未來研究方向

目前人們對于腸道菌群有了更加廣泛和深入的研究。腸道菌群對于宿主的代謝、生理和免疫系統(tǒng)有著重要影響作用。越來越多的證據(jù)表明疾病發(fā)展中的微生物因果關(guān)系，腸道微生物結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化時(shí)對多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用，可直接影響人體的健康。通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的平衡來治療自身免疫性疾病及慢性炎癥性疾病是極其有發(fā)展前途的。在一些疾病中通過飲食干預(yù)、微生物補(bǔ)充或糞菌移植恢復(fù)受干擾的腸道微生物群觀察到積極結(jié)果。例如有研究布地奈德的靶向釋放制劑可以靶向回腸中的派爾斑并抑制胃腸道免疫系統(tǒng)，可以降低Gd-IgA1的水平，治療IgAN[28]。糞菌移植對于炎癥性腸病及IgAN有效[29]。目前關(guān)于腸道菌群在HSPN中的作用及機(jī)制仍有許多未知。通過將來更多的研究，探索腸道菌群在HSPN的作用機(jī)制，從而為HSPN提供新治療方法。