侯慧穎 張明生

結(jié)直腸癌(CRC)是常見的消化道惡性腫瘤。2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，CRC發(fā)病率排名第三，死亡率位居第二[1-2]。我國的CRC發(fā)病率及死亡率分別居于第二及第五，且發(fā)病率逐年上升[3]。局限期CRC的5年生存率可達(dá)91%，而轉(zhuǎn)移性CRC的5年生存率僅為15%[4]。晚期CRC的治療以化療為主，靶向治療及免疫治療也在不斷進(jìn)步。相關(guān)研究提示免疫治療在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)CRC中的地位，然而，在CRC中，微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)型占絕大多數(shù)，KEYNOTE 016研究已表明單一免疫治療在MSS型轉(zhuǎn)移性CRC(mCRC)中基本無效[5]，目前主要通過免疫聯(lián)合其他治療來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，進(jìn)而提高免疫治療的效果。本文現(xiàn)就免疫聯(lián)合靶向藥物治療MSS型mCRC的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理。

一、免疫治療+抗表皮生長因子受體(EGFR)單抗±化療

免疫治療的藥物為程序性死亡受體-1(PD-1)單抗/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)單抗?？笶GFR單抗可直接殺傷腫瘤，包括西妥昔單抗和帕尼單抗。其中，IgG1單克隆抗體西妥昔單抗可誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)效應(yīng)，從而活化殺傷細(xì)胞，激活T細(xì)胞，同時(shí)可增加腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈、增強(qiáng)免疫反應(yīng)，和免疫治療具有潛在協(xié)同增效作用[6]。

免疫治療+抗EGFR單抗±化療一線治療mCRC包括AVETUX研究和AVETRIC研究。AVETUX研究采用FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)+Cetuximab+Avelumab一線治療RAS/BRAF野生型mCRC患者，共入組43例，MSS型患者占92%?？?cè)巳嚎陀^緩解率(ORR)81%，早期腫瘤退縮率(ETS)79.5%，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)11.1個(gè)月，12個(gè)月無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)成率40%，中位總生存期(mOS)尚未達(dá)到[7]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床AVETRIC研究采用mFOLFOXIRI(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+伊立替康)+Cetuximab+Avelumab三藥化療方案一線治療無法切除和之前未經(jīng)治療的RAS野生型mCRC患者，尚未報(bào)道初步數(shù)據(jù)。

免疫治療+抗EGFR單抗±化療三線治療mCRC包括CAVE研究和AVETUXIRI研究。CAVE研究采用Cetuximab+Avelumab三線治療RAS野生型mCRC患者，入組患者中92%為MSS型患者。總?cè)巳簃PFS 3.6個(gè)月，mOS 11.6個(gè)月。其中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)提示RAS/BRAF野生型患者mPFS和mOS分別為4.3個(gè)月及16.1個(gè)月[8]。2022年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ESMO-GI)更新長期隨訪結(jié)果，總體人群mPFS 4.1個(gè)月，mOS 18.6個(gè)月[9]。AVETUXIRI研究采用Avelumab+Cetuximab+伊立替康治療經(jīng)治型MSS型mCRC的Ⅱ期研究，根據(jù)RAS狀態(tài)分為隊(duì)列A(野生型)和隊(duì)列B(突變型)。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)公布中期分析結(jié)果，隊(duì)列A和隊(duì)列B腫瘤緩解分別為3/10和0/13，兩隊(duì)6個(gè)月PFS率分別為40.0%和38.5%，1年OS率分別為50.0%和46.2%。但仍觀察到一定的生存獲益[10]。上述研究均提示免疫治療+抗EGFR單抗±化療治療mCRC可能具有協(xié)同作用，RAS野生型患者可能是優(yōu)勢人群。

二、免疫治療+抗血管生成治療±化療

臨床前研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/VEGF受體(VEGFR)抑制劑具有有效的抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)特性，從而使腫瘤血運(yùn)重建及產(chǎn)生炎性腫瘤微環(huán)境，降低血管滲透性，增加腫瘤微環(huán)境的效應(yīng)免疫T細(xì)胞浸潤，降低腫瘤相關(guān)免疫抑制細(xì)胞的增殖，從而與免疫治療具有協(xié)同作用[11]。

1.聯(lián)合抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)：多靶點(diǎn)TKI以抑制VEGFR為主。2020年ASCO大會(huì)報(bào)道的日本REGONIVO研究首次采用Nivolumab+Regorafenib治療mCRC，共入組25例患者，1例為MSI-H型，24例為MSS型，ORR36%(9/25) ，MSS型患者的ORR 33.3%(8/24)，mPFS 7.9個(gè)月，1年P(guān)FS率 41.8%，1年OS率 68.0%[12]。REGONIVO研究后續(xù)有多項(xiàng)采用不同TKI藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗藥物作為mCRC后線治療的研究報(bào)道，包括北美REGNIVO研究[13](Nivolumab+Regorafenib，ORR 7.1%，mPFS 1.8個(gè)月，mOS 11.9個(gè)月)、REGOMUNE研究[14](Regorafenib+Avelumab，ORR 0%，mPFS 3.6個(gè)月，mOS 10.8個(gè)月)、REGOTORI研究[15](Regorafenib+特瑞普利單抗，ORR 15.2%，mPFS 2.1個(gè)月，mOS 15.5個(gè)月)、呋喹替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗研究[16-18](呋喹替尼+多種PD-1/PD-L1單抗包括信迪利單抗、pembrolizumab、nivolumab和camrelizumab，各研究數(shù)據(jù)并不相同，已報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示ORR 1.1%～15.38%，mPFS 108天～5.6個(gè)月；mOS 11.8～14.9個(gè)月)及LEAP-005研究的CRC隊(duì)列[19](Lenvatinib+Pembrolizumab，ORR 22%，mPFS 2.3個(gè)月，mOS 7.5個(gè)月)等。盡管每項(xiàng)研究使用的藥物及TKI劑量并不完全一致，但相較于標(biāo)準(zhǔn)三線單藥治療(Regorafenib、呋喹替尼或TAS-102)，免疫聯(lián)合TKI藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道的ORR及OS均有一定程度的獲益，目前比較pembrolizumab+lenvatinib與標(biāo)準(zhǔn)治療 (TAS-102或Regorafenib)的LEAP-017研究( NCT04776148)已經(jīng)啟動(dòng)，其結(jié)果將直觀對(duì)比免疫聯(lián)合TKI 藥物治療與標(biāo)準(zhǔn)三線及后線治療的療效與安全性。

2.聯(lián)合抗血管生成單抗：目前免疫治療聯(lián)合單抗類抗腫瘤血管生成靶向藥物的研究主要集中在一線治療。MODUL研究隊(duì)列2隨訪結(jié)果顯示，BRAF野生型mCRC患者中，在氟尿嘧啶+貝伐珠單抗(BEV)一線維持治療的基礎(chǔ)上加用Atezolizumab，并未改善患者PFS和OS[20]。BACCI研究采用卡培他濱+BEV±Atezolizumab后線治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC患者，其中聯(lián)合Atezolizumab的PFS和OS沒有明顯改善[21]。兩項(xiàng)研究均未提示化療+BEV中加用免疫治療對(duì)于mCRC有效。但是，2022年ASCO-GI報(bào)道的Ⅱ期CheckMate 9X8研究比較了mFOLFOX6+BEV+Nivolumab(NIVO+SOC組)與mFOLFOX6+BEV(SOC組)用于mCRC一線治療結(jié)果，兩組mPFS均11.9個(gè)月，但NIVO+SOC組的1年P(guān)FS率及ORR均高于SOC組[22]。AtezoTRIBE研究采用FOLFOXIRI+BEV±Atezolizumab一線治療mCRC，結(jié)果顯示兩組主要研究終點(diǎn)mPFS間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.1個(gè)月比11.5個(gè)月，P=0.012)[23]。NIVACOR研究采用Nivolumab+FOLFOXIRI+BEV作為RAS/BRAF突變mCRC患者一線治療，初步結(jié)果顯示ORR 76.7%，mPFS 10.1個(gè)月，12個(gè)月的PFS率 53.4%。在MSS患者的亞組分析中，ORR 78.9%，mPFS 9.8個(gè)月[24]。AtezoTRIBE研究及NIVACOR研究同時(shí)在2022年ASCO上公布的我國一項(xiàng)信迪利單抗+CAPEOX(奧沙利鉑+卡培他濱)+BEV一線治療RAS突變型MSS型mCRC患者的Ⅱ期研究(NCT04547166研究)結(jié)果顯示，初步ORR為84%，mPFS未達(dá)到，亞組分析顯示肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移的ORR分別為93.3%和100.0%[25]。上述研究提示免疫治療聯(lián)合TKI藥物治療MSS型mCRC可能有效，而免疫聯(lián)合單抗類抗腫瘤血管生成靶向藥物效果仍有爭議。

三、免疫治療+絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)抑制劑

MEK抑制劑可增加腫瘤中CD8+T細(xì)胞數(shù)量并保留其活性，聯(lián)合免疫治療可能獲益[26]。IMblaze370研究將入組患者分為Atezolizumab(PD-L1抑制劑)+考比替尼(Cobimetinib，MEK靶向藥物)、Atezolizumab、瑞戈非尼三組，中位隨訪時(shí)間7.3個(gè)月，3組mOS分別為8.87個(gè)月、7.10個(gè)月及8.51個(gè)月。IMblaze370未能發(fā)現(xiàn)總生存時(shí)間的改善[27]，后續(xù)免疫治療與MEK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用仍有較大挑戰(zhàn)。

四、BRAFV600E突變型CRC

2022年ASCO大會(huì)公布的NCT04017650采用Encorafenib+Cetuximab+Nivolumab治療后線MSS型BRAFV600E突變mCRC。初步數(shù)據(jù)顯示ORR 50%，疾病控制率(DCR)96%，mPFS 7.4個(gè)月，mOS 15.1 個(gè)月[28]。該方案即將開展Ⅱ期研究SWOG 2107以探索更大樣本量研究中的獲益。

五、總結(jié)

mCRC絕大多數(shù)為MSS型，MSS型CRC由于自身存在抑制性免疫微環(huán)境，對(duì)單一免疫治療不敏感，因此需尋找新的治療方法。目前，已有多個(gè)臨床試驗(yàn)在免疫聯(lián)合靶向治療的方向進(jìn)行探索。免疫聯(lián)合靶向治療的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，部分治療方案，尤其是免疫治療聯(lián)合抗血管生成TKI類藥物，表現(xiàn)出了一定的有效性，為MSS型mCRC患者的治療提供了新的思路，同時(shí)也有部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未能達(dá)到預(yù)期，因此，仍需要尋找更有效的治療方案。結(jié)合免疫治療與其他方法如放療、單純化療等的聯(lián)合治療也表現(xiàn)出一定的療效，未來在免疫聯(lián)合靶向的同時(shí)聯(lián)合其他治療方法可能是新的突破方向，目前也有免疫+靶向+放療的臨床試驗(yàn)正在開展，希望能帶來更多的生存獲益。