冉金秋 劉昌海 白浪

丙型肝炎病毒(HCV)感染所致慢性丙型肝炎仍是威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年全球約有7 100萬人感染HCV[1]，而約70%的HCV感染者會(huì)發(fā)展為慢性丙型肝炎，其中發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為5%～15%、2%～4%。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，靶向HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A、NS5A和NS5B的直接抗病毒藥物(DAAs)被臨床廣泛使用，將HCV感染者治愈率提高到90%以上，完全取代了既往以干擾素為基礎(chǔ)的抗HCV方案[2]。但由于部分HCV感染者同時(shí)合并腫瘤、肝腎移植、自身免疫性疾病時(shí)需接受單克隆抗體、糖皮質(zhì)激素、全身化療等免疫抑制治療，可能會(huì)出現(xiàn)HCV再激活(HCVr)[3]。近年來，隨著抗HCV治療的進(jìn)展，HCV感染者使用免疫抑制治療后病毒再激活及激活后的治療研究進(jìn)展較大，本文著重從接受免疫抑制治療的HCV感染者病毒再激活及再激活后的處理兩個(gè)方面進(jìn)行闡述。

一、丙型肝炎的抗病毒治療

目前，國(guó)內(nèi)外的指南均推薦HCV RNA陽性患者應(yīng)抗病毒治療[4-5]。主要推薦的治療方案為DAAs聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林。治療丙型肝炎的DAAs分為泛基因型和基因型特異性兩類，泛基因型DAAs方案包括索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，而針對(duì)基因Ⅰb型患者，除泛基因型藥物外，也可選擇基因型特異性藥物，如格拉瑞韋/艾爾巴韋、來迪派韋/索磷布韋、達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋、奧比帕利+達(dá)塞布韋±利巴韋林方案；對(duì)于肝功能失代償期或既往曾有肝功能失代償病史的患者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的治療方案[6]，通常采用索磷布韋為基礎(chǔ)的方案，如索磷布韋/來迪派韋及索磷布韋/維帕他韋方案[5,7-9]。

二、HCVr的定義及危險(xiǎn)因素

目前，對(duì)于HCVr的定義通常為HCV RNA水平較基線上升至少≥1 lg10 IU/ml[10]。HCVr常伴有急性肝損傷的發(fā)生，即ALT水平增加≥3倍。但是，如腫瘤浸潤(rùn)、肝毒性藥物、近期輸血、其他系統(tǒng)性感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒等其他病毒感染)等其他[11]導(dǎo)致肝臟損害的原因需排除。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HCVr的風(fēng)險(xiǎn)因素包括使用單克隆抗體、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制劑[3]。

三、HCVr的機(jī)制

HCVr的機(jī)制目前尚未完全闡明，有研究發(fā)現(xiàn)，HCV的Core蛋白及非結(jié)構(gòu)蛋白可激活Ras/Raf/絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)通路，促進(jìn)Ⅰ型干擾素受體1(IFNAR1)降解，進(jìn)而抑制JAK-STAT信號(hào)通路，從而導(dǎo)致HCV逃逸宿主免疫，發(fā)生HCVr[12]。不同的免疫抑制劑激活HCV的具體機(jī)制也不同。糖皮質(zhì)激素激活HCV的機(jī)制可能為通過上調(diào)肝細(xì)胞內(nèi)HCV感染所需的閉合蛋白因子及清道夫受體B類Ⅰ型因子，增加肝細(xì)胞內(nèi)mRNA、閉合蛋白水平和清道夫受體B族Ⅰ型宿主細(xì)胞蛋白水平，可使HCV進(jìn)入肝細(xì)胞效率增加10倍[13]。而作用于淋巴細(xì)胞(包括B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)表面分子(包括CD20、CD52等)的單克隆抗體，由于可消耗正常及惡性T和(或)B淋巴細(xì)胞，從而抑制機(jī)體免疫應(yīng)答[14]。機(jī)體接受免疫抑制治療時(shí)，病毒復(fù)制加快，當(dāng)免疫抑制治療結(jié)束后，機(jī)體免疫功能恢復(fù)，可迅速清除感染HCV的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞快速損傷，甚至出現(xiàn)肝臟嚴(yán)重?fù)p傷[15]。

四、特殊HCV感染者接受免疫抑制劑治療時(shí)的病毒再激活

由于在接受免疫抑制劑時(shí)可能出現(xiàn)HCVr，因此建議所有接受免疫抑制劑治療的患者在治療前進(jìn)行HCV感染篩查。如國(guó)內(nèi)外很多指南都推薦所有惡性腫瘤患者應(yīng)在腫瘤治療前進(jìn)行HCV感染篩查[16-17]。當(dāng)患者HCV抗體陽性時(shí)則需要進(jìn)一步行HCV RNA檢測(cè)。當(dāng)發(fā)生肝功能明顯異常時(shí)，無論HCV抗體陽性與否，均建議進(jìn)一步行HCV RNA檢測(cè)。

1.腫瘤患者合并HCV感染：化療為目前治療腫瘤的主要方式之一。HCV感染雖不是腫瘤化療的禁忌證，但化療導(dǎo)致的HCVr可能引起急性肝損傷甚至肝衰竭，以至可能延緩或中斷腫瘤治療。如一項(xiàng)回顧性研究納入58例HCV感染的乳腺癌患者，其中44例接受化療聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗，2例(3.4%)發(fā)生HCVr，20例(45.5%)出現(xiàn)肝酶升高，31例(31.8%)因并發(fā)癥中止治療，12例(27.2%)出現(xiàn)化療藥物劑量減少和(或)給藥延遲[18]。在8例化療聯(lián)合曲妥珠單抗的乳腺癌患者中，未觀察到HCVr的發(fā)生，可能提示曲妥珠單抗并不會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)HCVr。

另外一項(xiàng)回顧性研究分別對(duì)合并HCV感染的50例實(shí)體腫瘤患者和50例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)化療后有23例患者出現(xiàn)HCVr，其中43%同時(shí)伴有肝炎復(fù)發(fā)，6例因肝炎復(fù)發(fā)需要停止抗腫瘤治療或降低抗腫瘤藥物劑量[19]?？紤]到大多數(shù)HCVr患者臨床表現(xiàn)并不明顯，也沒有HCVr患者發(fā)生肝衰竭或死于肝臟相關(guān)原因，所以不應(yīng)將發(fā)生HCVr的潛在風(fēng)險(xiǎn)視為化療的禁忌證。但由于HCVr導(dǎo)致的肝炎復(fù)發(fā)可能會(huì)改變抗腫瘤治療方案和劑量，因此化療藥物導(dǎo)致的HCVr仍值得臨床重視。與上述研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗治療乳腺癌并不導(dǎo)致HCVr相反，該研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HCVr的高危因素不僅包括高劑量類固醇，而且包括利妥昔單抗，尤其在血液系統(tǒng)腫瘤患者中使用利妥昔單抗后發(fā)生再激活比例高達(dá)36%。這提示臨床要高度重視血液系統(tǒng)惡性腫瘤在使用單克隆抗體后發(fā)生HCVr的風(fēng)險(xiǎn)。但是，這些研究發(fā)現(xiàn)不同單克隆抗體類的抗腫瘤藥物治療不同腫瘤時(shí)，引起HCVr的風(fēng)險(xiǎn)程度可能并不一致，還需要進(jìn)一步加強(qiáng)臨床研究，積累更多數(shù)據(jù)。

接受化療時(shí)可能出現(xiàn)HCVr，甚至可能影響抗腫瘤治療和預(yù)后，那么因化療引起的HCVr是否影響合并HCV感染患者的抗腫瘤時(shí)機(jī)？在一項(xiàng)納入接受化療的5 761例腫瘤患者的研究中，其中11例慢性HCV感染且之前均未接受過抗HCV治療的患者有5例出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)HCVr且其中1例合并肝炎復(fù)發(fā)，僅1例因肝炎復(fù)發(fā)需停藥，未觀察到肝衰竭或相關(guān)的死亡病例；在接受化療的慢性HCV感染者中，肝炎復(fù)發(fā)較為常見，而僅出現(xiàn)1例影響了抗腫瘤治療[20]。由于多數(shù)患者的HCVr是個(gè)溫和的過程，不應(yīng)延誤合并HCV感染的腫瘤患者化療時(shí)機(jī)，因此建議除惰性淋巴瘤外，其他腫瘤不應(yīng)因抗HCV治療的啟動(dòng)而推遲化療，且提出DAAs抗HCV治療可與腫瘤化療同時(shí)或之后序貫開展，以及應(yīng)由HCV?？漆t(yī)師和臨床藥師對(duì)DAAs與抗腫瘤化療藥物間的相互作用進(jìn)行充分評(píng)估，并在化療前、中、后密切監(jiān)測(cè)HCV RNA水平。

目前除抗腫瘤常用的化療藥物外，新型的靶向治療如免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPIs)、酪氨酸激酶抑制劑、靶向CD22、CD38和CCR4、嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療越來越廣泛地應(yīng)用于臨床[21]。在多項(xiàng)接受ICPIs治療的腫瘤合并HCV感染的研究中，并未觀察到HCVr的發(fā)生[22-24]。此外，一項(xiàng)3例接受CAR-T細(xì)胞治療的B細(xì)胞淋巴瘤合并HCV感染的研究中，患者也未出現(xiàn)HCVr[25]。目前關(guān)于新型抗腫瘤藥物是否引起HCVr的研究較少，因此不同新型抗腫瘤藥物是否會(huì)導(dǎo)致HCVr，且哪些腫瘤可能會(huì)導(dǎo)致HCVr發(fā)生，以及HCVr發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素和HCVr發(fā)生后肝炎復(fù)發(fā)的結(jié)局仍不明確。但是，有研究仍建議對(duì)于使用新型抗腫瘤藥物的患者治療前篩查HCV，并常規(guī)監(jiān)測(cè)，以早期識(shí)別病毒再激活[26]。

2.肝腎移植患者合并HCV感染：由于接受肝腎移植的患者通常需要長(zhǎng)期甚至終生使用免疫抑制劑抗排斥反應(yīng)，因此合并HCV感染可能出現(xiàn)病毒再激活或肝炎復(fù)發(fā)，以致移植器官嚴(yán)重纖維化[27]。因此指南指出，合并HCV感染的肝腎移植受者在決定器官移植后應(yīng)立即開始抗HCV治療，以達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)或至少在移植時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰[28]。隨著DAAs的出現(xiàn)，若患者在器官移植前未能及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療或移植后出現(xiàn)HCVr，移植后患者也可口服DAAs及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。有研究觀察肝移植術(shù)后的HCVr患者應(yīng)用索磷布韋聯(lián)合西美瑞韋方案進(jìn)行抗病毒治療后的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者均獲得SVR12且治療耐受良好[29]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入36例出現(xiàn)HCVr的肝移植患者，在接受索磷布韋和利巴韋林±聚乙二醇干擾素抗病毒治療后，僅復(fù)發(fā)2例(5.5%)，死亡1例(2.75%)，其余均達(dá)到SVR12[30]。一項(xiàng)研究納入10例合并慢性HCV感染的腎移植術(shù)后患者，均接受索磷布韋聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，4周后9例(90%)獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)，另1例患者于8周時(shí)檢測(cè)不到HCV RNA[31]。說明肝腎移植患者出現(xiàn)HCVr后口服DAAs可獲得較高的SVR，且耐受性良好。

3.自身免疫性疾病患者合并HCV感染：自身免疫性疾病通常需生物制劑、激素等免疫抑制劑治療[15]。因此，合并HCV感染的自身免疫性疾病患者在接受免疫抑制治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生HCVr。一項(xiàng)為期9年的多中心隊(duì)列研究中，篩選了服用腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑等生物制劑的61例(共112次生物治療)合并HCV感染的銀屑病患者，在1 522人月隨訪期間，112次生物治療事件中有14例(12.5%)觀察到HCVr，發(fā)生率為110.4/1 000人年。說明接受生物制劑治療的銀屑病患者仍有發(fā)生HCVr的風(fēng)險(xiǎn)[32]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入接受阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗、依那西普等生物治療的銀屑病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并HBV感染的40例患者中有8例發(fā)生病毒再激活，而合并HCV感染的97例患者中僅有3例發(fā)生病毒再激活，說明相對(duì)于HBV再激活(HBVr)，生物治療引起HCVr的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小[33]。一項(xiàng)回顧性研究納入了158例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，其中26例抗HCV陽性患者接受了糖皮質(zhì)激素、羥氯喹或硫唑嘌呤等治療后，平均隨訪8.4年，發(fā)現(xiàn)有10例(38.5%)發(fā)生HCVr，發(fā)生HCVr患者中有8例接受聚乙二醇干擾素加利巴韋林治療，其中6例(75.0%)達(dá)到SVR，但達(dá)到SVR的6例患者中有2例(33.3%)再次發(fā)生HCVr，這提示在接受免疫抑制劑治療且發(fā)生HCVr的SLE患者中，即便是經(jīng)過抗病毒治療獲得SVR，也仍需密切監(jiān)測(cè)HCV RNA[34]。

五、HCVr的管理和治療

目前臨床指南推薦對(duì)所有接受免疫抑制治療的患者應(yīng)進(jìn)行HCV篩查。除決定器官移植的HCV感染者應(yīng)立即開始抗HCV治療，其他如腫瘤、自身免疫性疾病患者等，建議及時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑治療基礎(chǔ)疾病，同時(shí)或序貫予DAAs，密切監(jiān)測(cè)HCV RNA和肝功能，若出現(xiàn)HCVr或肝炎復(fù)發(fā)時(shí)，與HCV?？漆t(yī)師共同決定抗HCV治療方案[19-20,35-37]。

盡管使用免疫抑制劑的患者發(fā)生HCVr后，及時(shí)應(yīng)用DAAs可取得很好療效，但對(duì)于臨床常用的免疫抑制劑如利妥昔單抗、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等，在與DAAs同時(shí)使用時(shí)需高度重視藥物與藥物間相互作用(DDI)的問題。利妥昔單抗與多柔比星基本與全部的DAAs均無DDI；長(zhǎng)春新堿與索磷布韋/維帕他韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋和奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋方案存在可能的DDI，與索磷布韋、達(dá)拉他韋、索磷布韋/來迪派韋沒有DDI；潑尼松、奧沙利鉑、依托泊苷與奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋方案存在DDI，與索磷布韋、達(dá)拉他韋、索磷布韋/來迪派韋、和艾爾巴韋/格拉瑞韋方案均沒有DDI。又如索磷布韋/來迪派韋、索磷布韋/維帕他韋可與環(huán)孢素A同時(shí)應(yīng)用，而含有NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案如索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋、格拉瑞韋/艾爾巴韋、格卡瑞韋/派倫他韋則不能與環(huán)孢素A同時(shí)應(yīng)用[38]?？傮w來說，目前已有的研究絕大多數(shù)是使用索磷布韋為基礎(chǔ)的抗病毒方案與免疫抑制劑聯(lián)用。對(duì)于DAAs與更多的免疫抑制劑存在的相互作用目前還需要積累臨床數(shù)據(jù)。

針對(duì)使用免疫抑制劑發(fā)生HCVr的患者，推薦的抗病毒治療方案及療程與其他HCV患者一致，取決于病毒基因型及有無肝硬化失代償。此外，接受免疫抑制治療的HCV患者，雖可能出現(xiàn)HCVr，但大多數(shù)臨床病程較輕，為防止原發(fā)疾病中斷使用免疫抑制劑后發(fā)生疾病進(jìn)展或者惡化，可在HCV專科醫(yī)師評(píng)估后，與免疫抑制治療同時(shí)或序貫抗HCV感染治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)HCV RNA、肝功能等指標(biāo)。