張晶 秦曉涵 都樂 覃鈺涵 莊俊玲 張力 方理剛 郭瀟瀟

免疫檢查點抑制劑(ICIs)的臨床應(yīng)用是惡性腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大進展，此類藥物顯著提高了黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌等多種晚期惡性腫瘤患者的生存率[1]。免疫檢查點是指T淋巴細胞表達的多種抑制性受體，主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受體(PD)-1。機體通過免疫檢查點抑制T淋巴細胞過度活化，阻斷異常的自身免疫反應(yīng)。腫瘤細胞通過表達PD-配體1(PD-L1)與PD-1結(jié)合，或通過抗原呈遞細胞與CTLA-4結(jié)合，抑制T淋巴細胞活化，實現(xiàn)免疫逃逸[1]。ICIs則可阻斷免疫檢查點與其配體結(jié)合，阻斷負向調(diào)控信號通路，恢復(fù)T淋巴細胞的功能活性，增強機體對腫瘤細胞的免疫殺傷作用[1]。然而，由于ICIs作用的非特異性，其抗腫瘤的同時可能會引發(fā)不同程度的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，全身組織器官均可受累[2]。

早期對WHO藥物安全監(jiān)察數(shù)據(jù)庫的回顧性統(tǒng)計分析認為ICIs相關(guān)心臟irAEs的發(fā)生率較低(0.06%～3.80%)，主要包括各類心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死/休克、心肌炎和心包疾病等[3]。近期一項納入48項隨機對照研究(29 592例患者)的Meta分析證實ICIs應(yīng)用顯著增加多種心血管irAEs的發(fā)生風(fēng)險，包括心肌炎(PetoOR=4.42，95%CI1.56～12.5)、高脂血癥(PetoOR=3.68，95%CI1.89～7.19)、心包疾病(PetoOR=2.16，95%CI1.42～3.29)、心力衰竭(PetoOR=1.98，95%CI1.36～2.88)和心肌梗死(PetoOR=1.51，95%CI1.01～2.26)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂血癥的發(fā)生率最高(19.3/1 000)，心力衰竭、心包疾病和心肌梗死的發(fā)生率相似(7.4～8.7/1 000)，心肌炎的發(fā)生率最低(3.2/1 000)[4]。ICIs相關(guān)心肌炎被認為是最危險的心臟irAEs，其暴發(fā)型病情進展尤為迅速，死亡率極高，最易引起臨床醫(yī)生關(guān)注[5]。隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，ICIs相關(guān)心肌炎診治報道逐年增加，臨床醫(yī)生對心肌炎的認識和處理也愈加成熟。急性冠脈綜合征(ACS)、心律失常、心包疾病等其他心臟irAEs可能較急性心肌炎更常見，嚴重時也可危及生命，但由于與ICIs應(yīng)用的因果關(guān)系不易明確等原因未得到足夠重視。此外，盡管ICIs引起的大部分心功能障礙都繼發(fā)于心肌炎，但臨床也可見非炎癥性的左心室功能障礙，如應(yīng)激性心肌病。截至2022年底，已有10余種ICIs藥物在我國上市，藥物適應(yīng)證持續(xù)增多，用藥患者規(guī)模也愈加龐大，預(yù)計ICIs相關(guān)非心肌炎心臟毒性的發(fā)病率也會隨之增加。近期有研究發(fā)現(xiàn)362例聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑和化療的患者中有3例出現(xiàn)心臟毒性，分別為心室顫動(簡稱室顫)、充血性心力衰竭和心源性猝死，235例聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑和靶向治療(干擾素-G或酪氨酸激酶抑制劑)的患者中有4例出現(xiàn)心臟毒性，其中3例分別為心包疾病、心房顫動(簡稱房顫)和房室傳導(dǎo)阻滯，研究者推測聯(lián)合應(yīng)用ICIs和化療或靶向治療的腫瘤患者可能更易發(fā)生非心肌炎的心臟毒性事件，臨床醫(yī)生對此應(yīng)高度重視且充分認識[6]。因此，本文就近年來ICIs相關(guān)非心肌炎心臟毒性的發(fā)病機制及臨床診治等研究進展作一綜述。

一、ICIs相關(guān)ACS

早期一項納入22項臨床試驗的Meta分析結(jié)果表明，應(yīng)用PD-1和PD-L1抑制劑治療的非小細胞肺癌患者ICIs相關(guān)心肌梗死的發(fā)生率約為1%[7]。近期一項匯總分析了107項基于ICIs治療臨床試驗的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ACS約占ICIs相關(guān)心臟毒性的20%[6]。越來越多的證據(jù)表明ICIs可顯著增加腫瘤患者ACS的發(fā)生風(fēng)險。一項納入5 684例腫瘤患者(2 842例應(yīng)用ICIs，2 842例對照)的單中心研究應(yīng)用單變量Cox比例風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ICIs治療后動脈粥樣硬化性心腦血管irAEs(心肌梗死、冠狀動脈血運重建、缺血性卒中)的發(fā)生風(fēng)險增加近4倍(HR=4.7，95%CI3.5～6.2)，用藥2年后心肌梗死的發(fā)生率也顯著增加(HR=4.84，95%CI2.76～8.09)[8]。相關(guān)的病例報道并不少見，如美國學(xué)者報道了一例骨巨細胞瘤患者應(yīng)用ICIs后左冠狀動脈回旋支在2個月內(nèi)由通暢迅速進展為嚴重狹窄[9]。

ICIs相關(guān)ACS的發(fā)生機制尚不明確，目前有幾種可能的理論：(1)ICIs相關(guān)炎癥影響冠狀動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性。腫瘤患者體內(nèi)存在慢性炎癥的微環(huán)境，ICIs激活的免疫細胞在機體慢性炎癥環(huán)境中進一步被活化，通過細胞毒性作用誘發(fā)后續(xù)更嚴重的炎癥級聯(lián)反應(yīng)[10-11]。炎癥與動脈粥樣硬化及斑塊破裂加速有關(guān)[12]，炎癥激活引發(fā)斑塊纖維帽破裂，急性冠狀動脈血栓形成，進一步導(dǎo)致急性心肌梗死的發(fā)生。(2)血脂異常。PD-1缺陷髓系祖細胞可見脂質(zhì)(主要是膽固醇)合成和攝取的相關(guān)基因上調(diào)，膽固醇代謝基因下調(diào)，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)膽固醇水平升高，低密度脂蛋白受體和PD-1基因敲除小鼠也出現(xiàn)迅速加重的高膽固醇血癥[13-14]。一項納入63項隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果表明，血脂異常是最常見的ICIs相關(guān)心血管不良事件，血脂異常進一步加速動脈粥樣硬化斑塊進展[4]。(3)冠狀動脈痙攣。其發(fā)生機制尚不清楚，可能與全身炎癥反應(yīng)綜合征有關(guān)[15]。

ICIs相關(guān)ACS的中位發(fā)病時間約為用藥后3周，患者多為中老年男性，約70%為非ST段抬高型心肌梗死，也可見ST段抬高型心肌梗死和血管痙攣型心絞痛[6,16]?；颊咧饕憩F(xiàn)為胸痛和呼吸困難，少數(shù)無任何臨床癥狀，僅有肌鈣蛋白升高[17]。心電圖(ECG)動態(tài)改變，可見多個導(dǎo)聯(lián)ST段壓低或抬高、T波倒置和(或)病理性Q波形成[16]，超聲心動圖(ECHO)和心臟增強磁共振(CMR)有新發(fā)室壁運動異常。實驗室檢查可見心臟損傷標志物肌鈣蛋白伴或不伴肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高，有時有腦鈉肽(BNP)/N末端BNP前體(NT-proBNP)升高。冠狀動脈造影見冠狀動脈明顯狹窄或閉塞是診斷的金標準，血管痙攣造成的心絞痛冠狀動脈造影結(jié)果可正?；騼H為輕度異常。

ICIs相關(guān)ACS患者的臨床表現(xiàn)和初步檢查結(jié)果有時很難與ICIs相關(guān)心肌炎鑒別，此時需盡快行冠狀動脈造影檢查。如證實為冠狀動脈嚴重狹窄導(dǎo)致的ACS，且術(shù)后出血風(fēng)險不高，應(yīng)給予雙聯(lián)抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑和他汀類藥物治療。有研究者在40例接受ICIs治療的黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可延緩動脈粥樣硬化斑塊進展，但暫不明確強化降脂治療是否可降低此類ACS的發(fā)生風(fēng)險[8]。血管痙攣型心絞痛可給予鈣離子拮抗劑和硝酸鹽類藥物治療[18]。

二、ICIs相關(guān)心律失常

心律失常是較常見的ICIs心臟毒性反應(yīng)，主要包括房性早搏/房性心動過速、心房撲動(簡稱房撲)/房顫、室性心動過速(簡稱室速)/室顫和不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯，其中以房性心律失常最為多見。房性心律失常通常與患者的心臟外情況有關(guān)，如年齡較大、低氧、感染、肺部病變或ICIs相關(guān)的內(nèi)分泌異常，室性心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯相對發(fā)生率較低，患者大多伴發(fā)心肌病變尤其是心肌炎，預(yù)后更差，其中完全性房室傳導(dǎo)阻滯和室速/室顫最為致命[19]。一項回顧性研究匯總分析了2015～2019年美國和加拿大國家癌癥研究所贊助的基于ICIs癌癥治療的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)納入的6 925例患者中有40例出現(xiàn)了心臟irAEs，其中2例為房顫/房撲(5%)，1例為室速/室顫(3%)，3例為房室傳導(dǎo)阻滯(8%)[6]，以上6例ICIs相關(guān)心律失常均未發(fā)現(xiàn)心肌炎的證據(jù)。

ICIs相關(guān)心律失常的發(fā)生機制尚不清楚，目前認為心臟或全身炎癥可能是其發(fā)生的主要原因[12]，另有研究發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常的腫瘤患者竇房結(jié)和房室結(jié)組織病理見淋巴細胞浸潤，表明T淋巴細胞也可直接作用于傳導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致心律失常[20]。心律失?？珊喜⑵渌鞴俳M織的irAEs發(fā)生，也可單獨存在，臨床上若患者出現(xiàn)心悸、頭暈、黑矇或意識喪失，應(yīng)盡快行12導(dǎo)聯(lián)ECG或動態(tài)心電圖監(jiān)測以明確診斷。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)晚期黑色素瘤患者應(yīng)用伊匹單抗聯(lián)合納武單抗治療后QT間期離散度顯著增大(P<0.000 1)，表明應(yīng)用ICIs聯(lián)合療法的患者室性心律失常易感性增加[21]。

心律失常一旦發(fā)生，應(yīng)積極尋找潛在的病因并予以糾正，同時開始抗心律失常治療。房性心律失常如引起血流動力學(xué)異常，應(yīng)盡快行電復(fù)律，如無血流動力學(xué)異常，可考慮使用藥物或擇期射頻消融術(shù)等方法控制心室率或恢復(fù)竇性心律[12]。室性心律失常和新發(fā)嚴重的心臟傳導(dǎo)阻滯(二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯)均應(yīng)立即停用ICIs，室性心律失常伴血流動力學(xué)異常應(yīng)急診電復(fù)律，同時考慮加用抗心律失常藥物(如胺碘酮、利多卡因等)治療，嚴重房室傳導(dǎo)阻滯應(yīng)盡早植入臨時心臟起搏器，后續(xù)評估是否具備植入永久性心臟起搏器的指征[12]。若心律失常同時合并心肌炎癥，可考慮加用免疫抑制治療。

三、ICIs相關(guān)心包疾病

心包疾病也是較常見的ICIs相關(guān)心血管irAEs，主要為心包炎，多數(shù)表現(xiàn)為心包積液，積液短期快速增長可引起心包填塞[6,22]。大部分心包疾病(71%，5/7例)發(fā)生于接受PD-1抑制劑治療的肺癌患者，其發(fā)生的確切機制尚不清楚，與心肌炎相似，ICIs激活的細胞毒性T淋巴細胞誘導(dǎo)心包炎癥可能是疾病發(fā)生的起始因素[23]。ICIs相關(guān)心包疾病中位發(fā)病時間為首次用藥后30天，病死率約為21.1%[3]。心包炎可單獨出現(xiàn)，伴典型的心包疼痛(刺痛、坐位和前傾位疼痛減輕)，也可合并心肌受累。ECHO可見心包積液，ECG表現(xiàn)為PR段壓低、廣泛鞍形ST段抬高、QRS波低電壓和T波倒置，若合并心肌受累可見血清肌鈣蛋白升高，炎性指標(C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、白細胞計數(shù))升高和CMR見心包炎癥也可支持心包炎的診斷[12,24]。

急性心包炎患者可應(yīng)用抗炎藥物治療，如大劑量阿司匹林或非甾體類類抗炎藥，同時合用秋水仙堿以防復(fù)發(fā)[25-26]。大量心包積液造成血流動力學(xué)異常時，應(yīng)行急診心包穿刺引流術(shù)，同時開始糖皮質(zhì)激素(1～2 mg/kg)治療，療效不佳可應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍每天1 g共3天)，并考慮加用英夫利昔單抗等其他免疫抑制劑[27-28]。

四、ICIs相關(guān)應(yīng)激性心肌病

ICIs相關(guān)應(yīng)激性心肌病是ICIs治療后的一種急性左心室功能障礙，又稱Takotsubo綜合征，目前僅有個案報道，在ICIs相關(guān)心臟毒性病例報道中約占14%[29]，更易發(fā)生于ICIs聯(lián)合治療(6/11例)和PD-1/PD-L1抑制劑治療后(4/11例)[16]。其發(fā)生機制尚不明確，與心肌/心包炎不同，ICIs相關(guān)應(yīng)激性心肌病缺乏活動性心臟炎癥的證據(jù)，高水平兒茶酚胺導(dǎo)致的壓力應(yīng)激可能是其心室功能障礙的誘發(fā)因素[12]。ICIs可能直接作用于心肌或冠狀動脈導(dǎo)致急性冠狀動脈痙攣，抑或通過腎上腺或心臟節(jié)后交感神經(jīng)短時間釋放大量兒茶酚胺，間接導(dǎo)致心肌損傷[12]?；颊叱霈F(xiàn)持續(xù)胸悶、胸痛，嚴重者表現(xiàn)為急性心力衰竭，靜息憋喘不能平臥，甚至出現(xiàn)心源性休克。急性期心電圖可見多導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低，T波倒置，QT間期延長；肌鈣蛋白正常或輕度升高，與心功能障礙嚴重程度不符，BNP/NT-proBNP水平常明顯升高。典型的ECHO示可逆的局部室壁運動異常，以左心室中段及心尖部最為常見，左心室收縮時呈“捕魚簍形”。ICIs相關(guān)應(yīng)激性心肌病的診斷為排除性，冠狀動脈成像和冠狀動脈造影未見阻塞可與ACS相鑒別，ECHO如有典型表現(xiàn)、CMR未見延遲強化和心內(nèi)膜活檢未見炎癥細胞浸潤可與急性心肌炎相鑒別。

治療以對癥支持為主，停用ICIs后根據(jù)血流動力學(xué)參數(shù)應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑，病情嚴重出現(xiàn)急性心力衰竭的患者應(yīng)同時進行心力衰竭的管理和血流動力學(xué)支持治療，必要時嘗試主動脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合支持治療。

五、總結(jié)

ICIs的應(yīng)用給腫瘤科醫(yī)師和患者帶來了新的希望，但越來越多的證據(jù)表明ICIs也可引發(fā)廣泛的心血管不良反應(yīng)。除心肌炎外，ACS、各種心律失常、心包疾病和應(yīng)激性心肌病等irAEs的發(fā)生率雖低，但疾病進展快、病情變化迅速也可導(dǎo)致較高的致死率，臨床醫(yī)生應(yīng)提高認識與警惕。目前ICIs相關(guān)非心肌炎心臟毒性多為病例報道，缺乏系統(tǒng)性高質(zhì)量的研究，因此未來需開展更多針對ICIs相關(guān)非心肌炎心臟毒性的高質(zhì)量基礎(chǔ)和臨床研究，明確其流行病學(xué)數(shù)據(jù)，揭示潛在的病理生理機制，同時為優(yōu)化監(jiān)測及治療方案提供更多證據(jù)，更好地改善患者預(yù)后。