王林文，李明，龐雨，謝思麗，揭英茂，李蕊

1 臨床資料

患者，男，69歲，因“車禍致右下肢、頭部、腹部多處外傷，流血1 h余”，于2021-06-04收治入院?；颊哂? h前騎摩托車被汽車撞倒致傷右下肢、頭面部、胸腹部等多處，導(dǎo)致傷口滲血、右下肢活動障礙，伴頭暈、頭痛，無呼吸困難，無心悸胸悶，未予以特殊處理，來我院就診，急診擬“右小腿開放性骨折”收治入院。自受傷以來，患者精神緊張，未進食，大小便未解。

體格檢查：全身多處可見挫擦傷，少許滲血。右小腿中上段至右小腿遠端見長約30 cm的撕脫傷口，傷口滲血明顯，見右脛骨中下段粉碎性骨折，骨折端外露，污染重，局部皮膚軟組織挫裂傷嚴重，血運差，壓痛明顯，右踝足背部見長約20 cm的皮膚軟組織撕脫傷口，皮膚軟組織挫爛嚴重，傷口污染重，局部皮膚軟組織血運差，右足背動脈搏動稍減弱。右小腿下段見長約5 cm挫裂傷口，傷口見少許滲血，未見明顯骨折征。急診CT示：(1)頭部軟組織挫傷。(2)胸部CT平掃未見明顯異常。(3)考慮右側(cè)腎上腺挫傷、血腫形成；少量腹腔積液；肝S8低密度灶，建議增強檢查。(4)盆腔CT平掃未見異常。急診數(shù)字X線成像示:(1)右脛腓骨骨折；(2)左脛腓骨、右足未見異常。

2021-06-05行急診手術(shù)：右小腿清創(chuàng)、右脛骨骨折切開復(fù)位及外固定支架外固定、萬古霉素串珠植入、VSD負壓引流術(shù)+右腓骨骨折切開復(fù)位克氏針內(nèi)固定術(shù)、異體骨植骨術(shù)+右踝足部清創(chuàng)、右內(nèi)側(cè)楔骨脫位復(fù)位克氏針內(nèi)固定術(shù)、VSD負壓引流術(shù)+右眉弓、左小腿清創(chuàng)縫合術(shù)，術(shù)后當日予呋塞米注射液(20 mg/次，靜脈滴注，1次/12 h)、甘露醇注射液(125 ml/次，靜脈滴注，1次/8 h)利尿消腫，氨甲環(huán)酸注射液(0.5 g/次，靜脈滴注，2次/d，用藥2 d止血、注射用頭孢呋辛(1.5 g/次，靜脈滴注，1次/12 h)預(yù)防感染。

2021-06-06給予復(fù)方碳酸鈣顆粒(3.4 g/次，口服，2次/d)、接骨七厘丸(2 g/次，口服，2次/d)；同時給予拉呋替丁分散片(10 mg/次，口服，2次/d)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并予以艾瑞昔布片(0.1 g/次，口服，2次/d)止痛。

2021-06-07上午，口服水解蛋白10 g。為明確患者上下腹部情況，完善上下腹部CT增強檢查，于17:10左右使用碘佛醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:210321DJ，規(guī)格:100 ml/74.1 g)50 ml，注射過程順利，確定無過敏等不良反應(yīng)后返回病房。17:30左右患者出現(xiàn)輕度胡言亂語癥狀，23:00患者開始間中煩躁，胡言亂語加重，并出現(xiàn)躁動，夜間不寐。2021-06-08，患者持續(xù)胡言亂語，答非所問，邏輯混亂，夜間不寐，治療上維持利尿處理。為明確顱腦情況，行顱腦CT平掃，提示頭部軟組織挫傷。2021-06-09，患者胡言亂語次數(shù)減少，可少許正常交流，仍夜間不寐，遂給予苯巴比妥鎮(zhèn)靜治療。2021-06-10，患者間斷胡言亂語，癥狀好轉(zhuǎn)，可進行正常交流，治療同前。截至2021-06-13，患者間斷出現(xiàn)胡言亂語。2021-06-14，患者無胡言亂語癥狀，可正常交流。胡言亂語癥狀持續(xù)了7 d。之后患者無胡言亂語癥狀。2021-07-29，患者一般狀態(tài)良好，無胡言亂語癥狀，其他癥狀均好轉(zhuǎn)，辦理出院。出院后1個月電話隨訪，患者出院后未有胡言亂語癥狀。

2 討 論

2.1 碘佛醇藥品不良反應(yīng)評價 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標準[1]，藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準主要有6個等級：肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價。2021-06-07上午患者加用口服水解蛋白10 g用于補充蛋白，除外未再使用碘佛醇注射液以外的藥品及個人飲食上有所改變。2021-06-07 17:10左右使用碘佛醇注射液50 ml，17:30左右患者出現(xiàn)胡言亂語癥狀，23:00患者胡言亂語加重，開始間中煩躁，躁動。胡言亂語癥狀是在碘佛醇注射液使用后約20 min發(fā)生，其出現(xiàn)與用藥有合理、密切的時間關(guān)系。由于未再使用，未能進一步評估是否重復(fù)出現(xiàn)。查閱藥品說明書，碘佛醇引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀有抽搐、失語、癱瘓、視野缺失、昏迷和死亡，胡言亂語癥狀在藥品說明書中未載明，屬于新的藥品不良反應(yīng)，且該不良反應(yīng)導(dǎo)致患者開展下一次手術(shù)間隔時間延長，引起住院時間延長，符合嚴重不良反應(yīng)的定義[2]。

綜合上述分析，該患者使用碘佛醇注射液出現(xiàn)胡言亂語癥狀應(yīng)評價為“很可能”，胡言亂語癥狀可判斷為碘佛醇注射液新的嚴重的藥品不良反應(yīng)。

2.2 碘佛醇引起胡言亂語的機制 碘佛醇屬于碘對比劑。碘對比劑不良反應(yīng)通常分為急性不良反應(yīng)、遲發(fā)性不良反應(yīng)、晚發(fā)性不良反應(yīng)。在給藥后不到1 h內(nèi)發(fā)生的急性不良反應(yīng)，最初認為主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)，而不是真正的免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。這些反應(yīng)被認為是由補體、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)以及組胺、前列腺素、緩激肽和其他遞質(zhì)釋放而產(chǎn)生的[3]。碘對比劑的細胞毒性主要源于碘，在光解作用下碘化物可以從對比劑分子中釋放出來，極少量的游離碘化物也可能表現(xiàn)出很高的細胞毒性，直接損傷血管內(nèi)皮細胞[4]。碘進入機體與人體內(nèi)白蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[5]。既往研究表明，IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)只在罕見、嚴重的病例(如過敏性休克)中發(fā)生[6]。然而，最近組胺和胰蛋白酶釋放的證據(jù)，以及皮膚測試陽性，均表明IgE介導(dǎo)的過敏在急性不良反應(yīng)中發(fā)揮作用[7-8]。

查閱文獻發(fā)現(xiàn)，碘對比劑引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為主[9]，未見碘佛醇注射液引起胡言亂語的報道。碘對比劑引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，目前可能與對比劑的滲透性及神經(jīng)毒性有關(guān):(1)碘對比劑對神經(jīng)元的毒性作用。正常情況下，造影劑無法滲透血—腦脊液屏障，但造影劑的化學性質(zhì)，如電離性和滲透壓[10]，會直接損傷腦細胞的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血—腦脊液屏障被破壞，引發(fā)各種腦部并發(fā)癥。Torvik等[11]研究了造影劑的神經(jīng)毒性，造影劑可以破壞血—腦脊液屏障，隨后由于高滲性和對血管內(nèi)皮的直接毒性作用，導(dǎo)致造影劑滲漏到腦組織中。Iwata等[12]發(fā)現(xiàn)反復(fù)使用造影劑可引起血—腦脊液屏障紊亂，造影劑透過血—腦脊液屏障后引起神經(jīng)元功能紊亂。(2)碘對比劑與腦脊液的滲透壓差異和造影劑的化學毒性共同作用于血管內(nèi)皮細胞，從而增加內(nèi)皮細胞的通透性，破壞血—腦脊液屏障[13]。對比劑的滲透壓與腦脊液有差異，導(dǎo)致細胞間縫隙連接變寬，從而導(dǎo)致滲透性增加，這種滲透性的增加可能會導(dǎo)致造影劑的滲出和腦組織膠體滲透壓的變化，在不同程度上增加顱內(nèi)壓并改變神經(jīng)元的環(huán)境[14]，從而影響神經(jīng)元的功能，導(dǎo)致腦水腫、神經(jīng)毒性和造影劑誘發(fā)的腦病。

另一方面，造影劑引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的顱腦影像學檢查可表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)到皮質(zhì)下、腦溝腦回、蛛網(wǎng)膜下腔等廣泛分布的高密度影和/或腦水腫。也有病例最初的CT檢查是正常的，但后續(xù)發(fā)現(xiàn)有皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下對比增強、腦水腫和/或蛛網(wǎng)膜下腔或?qū)嵸|(zhì)的高密度。文獻報道，碘佛醇可能引起枕葉附近組織嚴重損傷。也有文獻證實，造影術(shù)后枕葉有造影劑沉積[15]。但該患者復(fù)查顱腦CT提示頭部軟組織挫傷，沒有病理表現(xiàn)，后未再復(fù)查CT、MRI檢查等，未能進一步明確腦組織受損情況，以及深入分析引起胡言亂語的具體機制。

2.3 碘佛醇不良反應(yīng)的防范措施 回顧性研究顯示，與次高滲對比劑相比，使用等滲對比劑后患者發(fā)生腦出血、死亡的風險更低。從對比劑化學結(jié)構(gòu)分析，等滲對比劑的神經(jīng)毒性更小，因而可以選用等滲性對比劑，如碘克沙醇。使用碘佛醇之前，對碘佛醇進行預(yù)處理，建議將對比劑加熱到37 ℃，并放置在恒溫箱中。在37 ℃時，碘對比劑的黏度隨著溫度的升高而降低，這樣不僅便于對比劑注射，同時可以提高患者的局部耐受性。另一方面，應(yīng)仔細詢問患者過敏史以及身體情況，使用最小劑量、減慢注射速度、叮囑患者多飲水等對預(yù)防不良反應(yīng)有較好的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。