尹碩鑫 王舒萍 李安過(guò) 邱雪竹 李升馳 黃鴻翔 張 濤 陳遠(yuǎn)能

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西南寧市 530000； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧市 530011)

【提要】 胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，同時(shí)也是我國(guó)第三大癌癥相關(guān)死亡原因。患者被確診胃癌時(shí)疾病常處于中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，其預(yù)后和生存率不佳。因此，預(yù)防胃癌的發(fā)生至關(guān)重要。幽門螺桿菌(HP)是胃癌發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，其可通過(guò)產(chǎn)生多種毒力因子如細(xì)胞毒素相關(guān)基因A、空泡化細(xì)胞毒素A等導(dǎo)致Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這一過(guò)程中包括慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生，最終發(fā)展為胃癌。但關(guān)于根除HP是否能夠逆轉(zhuǎn)胃癌前病變從而預(yù)防胃癌發(fā)生，目前存在爭(zhēng)議。本文就根除HP預(yù)防胃癌發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

既往認(rèn)為，胃內(nèi)環(huán)境呈極端酸性因而屬于無(wú)菌環(huán)境，直至Warren和Marshall在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)，才打破了這一認(rèn)識(shí)[1]。HP是一種革蘭陰性菌，具有較強(qiáng)的傳染性，其主要是經(jīng)口-口途徑或糞-口途徑傳播。2017年全球感染HP的患者約有44億人，其中發(fā)展中國(guó)家感染率較高[2]。HP感染可以誘發(fā)胃內(nèi)疾病，如消化性潰瘍、胃癌和B細(xì)胞黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，同時(shí)還可誘發(fā)諸多胃外疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜及維生素B12缺乏等。HP被證實(shí)是胃癌發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一，1994年WHO將HP明確為Ⅰ類致癌物[3-4]，及早治療HP對(duì)預(yù)防胃癌的發(fā)生具有重要意義。HP感染機(jī)體后可分泌多種致病因子如細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin-associated gene A，CagA)、空泡化細(xì)胞毒素A(vacuolating cytotoxin A，VacA)及其致病島等，從而導(dǎo)致胃黏膜抗氧化功能及連接蛋白等功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌發(fā)生[5-6]。但目前關(guān)于根除HP是否能夠預(yù)防胃癌發(fā)生，仍存在爭(zhēng)議。因此本文就根除HP預(yù)防胃癌的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

1 HP的毒力因子誘發(fā)胃癌的機(jī)制

1.1 CagA與胃癌 HP分泌的CagA蛋白可通過(guò)Ⅳ型分泌系統(tǒng)進(jìn)入胃上皮細(xì)胞，其C端發(fā)生酪氨酸磷酸化，并作為致癌支架蛋白以酪氨酸磷酸化依賴和非依賴的形式與多個(gè)宿主信號(hào)蛋白相互作用，尤其是與含有Src同源結(jié)構(gòu)域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)和極性調(diào)節(jié)激酶蛋白酶激活受體1(protease activated receptor 1,PAR1)重組蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)變化,增強(qiáng)細(xì)胞動(dòng)力,造成細(xì)胞異常運(yùn)動(dòng)和增殖,最終導(dǎo)致癌變[7-8]。此外，CagA C端的酪氨酸磷酸化及其與膜蛋白的相互作用將觸發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如通過(guò)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。還有學(xué)者報(bào)告，CagA能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的極化，從而使其向更具侵襲性的表型轉(zhuǎn)變[10]。CagA作為促癌蛋白與SHP2共同作用后，可以使更多的CagA進(jìn)入胃上皮細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)癌變[11]。此外，CagA的異常表達(dá)可引起致癌性損傷，或者產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性，最終誘發(fā)胃癌[12]。盡管CagA在胃癌的發(fā)生中起著決定性的作用，但在已經(jīng)形成的癌細(xì)胞中，CagA并不是維持腫瘤表型所必需的，CagA是通過(guò)一種“打了就跑”的機(jī)制誘發(fā)胃癌[12]。研究表明，HP陽(yáng)性而CagA陰性的患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是HP陰性患者的2.7倍[OR= 2.7(95%CI:1.3，5.6)][13]；而HP和CagA均為陽(yáng)性的患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是HP陰性患者的4.1倍[OR= 4.2%(95%CI:2.2，7.7)][14]。由上可知CagA作為HP的一種毒力因子，在胃癌的發(fā)展中具有一定作用。

1.2 VacA與胃癌 VacA是HP產(chǎn)生的主要毒力因子之一，VacA可以為HP創(chuàng)造一個(gè)選擇性離子通道，使得HP可以利用宿主細(xì)胞的電解質(zhì)和代謝產(chǎn)物生存[15]。VacA的主要功能是使細(xì)胞質(zhì)形成空泡，另外還可影響靶細(xì)胞的功能，包括干擾線粒體膜、刺激細(xì)胞凋亡及阻斷T淋巴細(xì)胞增殖等[16]。VacA與不同的細(xì)胞表面受體結(jié)合，表現(xiàn)出不同的細(xì)胞毒性模式，并觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，例如有絲分裂原激活蛋白激酶p38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 ，這些信號(hào)通路又可導(dǎo)致細(xì)胞炎性因子的聚集從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[17-18]。研究表明，HP感染且VacA陽(yáng)性時(shí)，CagA的水平持續(xù)升高，這表明VacA可以促進(jìn)CagA在胃上皮細(xì)胞中的聚集，從而進(jìn)一步促進(jìn)胃癌的發(fā)生[19]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，血清VacA抗體陽(yáng)性患者胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血清VacA抗體陰性患者[OR=2.8(95%CI：2.0，3.9)]，這表明VacA與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[20]。

2 根除HP在預(yù)防胃癌前病變發(fā)展為胃癌中的作用

2.1 根除HP在預(yù)防非萎縮性胃炎進(jìn)展為胃癌中的作用 慢性非萎縮性胃炎的主要病因是HP感染，幾乎所有的胃炎患者都可以檢測(cè)到HP的存在，且通常伴有胃黏膜結(jié)構(gòu)的改變[21]。HP對(duì)胃黏膜的影響是多重的：HP感染的患者會(huì)發(fā)展為急性胃炎，但隨著HP的清除，炎癥也會(huì)隨之消退[22]；若HP引起的胃炎持續(xù)發(fā)展，則會(huì)引起分泌胃酸的壁細(xì)胞及分泌消化酶的主細(xì)胞數(shù)量減少，最終導(dǎo)致胃黏膜萎縮，而萎縮性胃炎(atrophic gastritis AG)作為胃癌前病變可能會(huì)增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。我國(guó)的一項(xiàng)研究納入了1 630例HP陽(yáng)性患者，其中一半患者接受HP根除治療(根除組)，另一半患者則接受安慰劑治療(對(duì)照組)，在7年的隨訪中，根除組的7例患者和對(duì)照組的11例患者被診斷為胃癌，兩組間的胃癌發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但在分析入組時(shí)胃黏膜沒(méi)有發(fā)生萎縮或化生的患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，根除組無(wú)1例胃癌發(fā)生，而在對(duì)照組中則有6名患者患胃癌[24]。以上結(jié)果說(shuō)明根除HP能夠降低非萎縮性胃炎患者的胃癌發(fā)生率，但是在胃黏膜出現(xiàn)癌前病變時(shí)再進(jìn)行HP根除治療可能無(wú)法有效地降低胃癌的發(fā)生率。

2.2 根除HP在預(yù)防AG進(jìn)展為胃癌中的作用 AG主要表現(xiàn)為胃黏膜的慢性炎癥，并伴有胃腺體的萎縮，病變部位可發(fā)生纖維化或假幽門化生或腸上皮化生(intestinal metaplasia IM)[25]。一項(xiàng)Meta分析顯示，HP陽(yáng)性患者AG的發(fā)生率是HP陰性患者的5倍[26]，這表明AG與HP感染之間密切相關(guān)。AG患者的胃黏膜萎縮與HP的兩種毒力因子密切相關(guān)，HP可以通過(guò)細(xì)菌的氧化作用誘導(dǎo)多種炎癥因子在胃黏膜聚集，從而導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞的損傷[27-28]。此外，HP可以干預(yù)C-X-C基序趨化因子受體2的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)胃上皮細(xì)胞衰老，并且導(dǎo)致胃黏膜萎縮[28]。有學(xué)者在一項(xiàng)對(duì)AG患者5年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，根除HP成功后，AG患者的萎縮程度也隨之降低，甚至達(dá)到黏膜愈合[29]。有學(xué)者對(duì)AG患者進(jìn)行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在1年后HP陽(yáng)性但未接受根除治療的AG患者的胃黏膜萎縮程度無(wú)改善(P>0.05)，而HP陽(yáng)性且未接受根除治療的AG患者的胃黏膜萎縮程度較治療前有所減輕(P<0.05)[30]。以上結(jié)果表明根除HP能夠改善AG患者的黏膜萎縮程度。AG是胃癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵階段。然而，關(guān)于根除HP是否能夠預(yù)防AG進(jìn)展為胃癌，目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究顯示，未發(fā)生IM的AG患者經(jīng)HP根除治療后無(wú)一人發(fā)展為胃癌，而存在IM的AG患者接受了HP根除治療后仍有部分患者發(fā)生胃癌[31]。另外，有學(xué)者對(duì)1 246例HP感染者和280例無(wú)HP感染者進(jìn)行了為期約7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)最終共有36例發(fā)生胃癌，且均發(fā)生于HP感染者；在HP感染者中，中重度AG患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于輕度AG患者或無(wú)AG者[32]。這提示胃癌的發(fā)生不僅與HP感染狀態(tài)有關(guān)，也與HP引起的AG病變程度有關(guān)。由此可見(jiàn)，并不是所有患者都能得益于HP根除治療，當(dāng)AG患者的病變?yōu)檩p度時(shí)，根除HP能有效預(yù)防胃癌的發(fā)生，當(dāng)AG患者的黏膜萎縮程度發(fā)展為中重度或伴有IM時(shí)，根除HP或許并不能有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。因此，應(yīng)及時(shí)評(píng)估AG患者的胃黏膜病變程度，并盡早給予HP根除治療以改善胃黏膜病變，從而降低進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 根除HP在預(yù)防IM進(jìn)展為胃癌中的作用 IM是指胃黏膜被類似小腸黏膜的上皮所取代，通常是由胃黏膜的持續(xù)炎癥刺激引起，其中HP感染是最重要的因素[33-34]。IM與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，AG患者和IM患者的5年胃癌發(fā)病率分別為0.1%和0.25%[35]，提示，作為比AG更高級(jí)別的病變，IM患者的胃癌發(fā)生率高于AG患者。另外，一項(xiàng)回顧性研究顯示，在胃癌患者中，42.1%的患者存在IM改變，其中17.1%的患者黏膜病變?yōu)橹囟?，且重度IM患者不僅腫瘤體積更大，而且黏膜下侵襲率更高[36]。這表明IM不是胃癌的“旁觀者”，而是促進(jìn)胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要因素，其嚴(yán)重程度與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和侵襲能力密切相關(guān)。一項(xiàng)為期1年的隨訪研究顯示,在輕、中度IM患者中，行HP根除治療者的IM嚴(yán)重程度輕于未行HP根除治療者(P<0.05)；而在重度IM患者中，行HP根除治療者與未行HP根除治療者之間的IM嚴(yán)重程度差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[37]。因此，對(duì)于輕、中度IM患者，若發(fā)現(xiàn)HP感染應(yīng)盡早進(jìn)行HP根除治療，這有利于減輕MI的嚴(yán)重程度從而降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于嚴(yán)重IM患者，HP根除治療可能已無(wú)法改善其黏膜病變，在降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的作用降低。

3 總結(jié)與展望

HP在促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，越來(lái)越多的證據(jù)也表明根除HP能夠顯著降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從預(yù)防胃癌的角度來(lái)看，雖然在重度IM和AG時(shí)，根除HP的防癌益處明顯降低，但HP根除治療依然是越早越好。目前關(guān)于根除HP預(yù)防胃癌的研究，很少關(guān)注其與胃黏膜病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，因此在今后的研究中，可從納入研究對(duì)象的胃癌前病變嚴(yán)重程度入手，分析根除HP預(yù)防胃癌的效應(yīng)界值。