付守強(qiáng)，朱莉莉，徐 婧，張莉唯，朱曉云，劉喜明

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科（北京 100053）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（北京 100029）；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科（北京 100029）

伴隨人們膳食結(jié)構(gòu)與生活方式的改變，能量過(guò)剩導(dǎo)致的肥胖癥成為引發(fā)2型糖尿病、心腦血管疾病等慢性疾病的重要因素。目前我國(guó)居民普遍脂肪攝入量過(guò)多，平均膳食脂肪供能比超過(guò)30 %，全國(guó)成人超重率為34.3%，肥胖率為16.4%，且患病率正逐年持續(xù)升高［1］，對(duì)居民健康造成巨大影響。目前尚缺乏安全且長(zhǎng)效的現(xiàn)代藥物干預(yù)手段控制肥胖癥，減重與手術(shù)療法的安全性也不盡如人意［2］。

在飲食及運(yùn)動(dòng)控制基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)藥可有效減輕肥胖癥，并改善機(jī)體糖脂代謝紊亂［3］。近年研究［4］發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞中的糖原周轉(zhuǎn)，激活棕色及米色脂肪產(chǎn)熱，增加能量代謝，可能是改善肥胖癥的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，而中藥治療可顯著激活這一過(guò)程。本文從“陽(yáng)化氣、陰成形”的視角重新認(rèn)識(shí)肥胖癥的成因，并將現(xiàn)代分子生物學(xué)機(jī)制與傳統(tǒng)中醫(yī)理論結(jié)合，梳理探討“轉(zhuǎn)靜為動(dòng)、化形為氣”理念在肥胖癥辨治中的應(yīng)用。

1 形氣陰陽(yáng)者以動(dòng)靜為綱

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云“陰?kù)o陽(yáng)躁……陽(yáng)化氣，陰成形”，張志聰《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)集注·卷二》曰“陽(yáng)化萬(wàn)物之氣，而吾人之氣由陽(yáng)化之；陰成萬(wàn)物之形，而吾人之形由陰成之”，指出了人體無(wú)形之氣與有形之軀不同的陰陽(yáng)本源［5］。目前學(xué)界對(duì)這種形氣理論的解讀，多著眼于陰陽(yáng)的寒熱屬性，常以溫?zé)嵫a(bǔ)陽(yáng)之法驅(qū)散各類有形的陰寒凝聚，應(yīng)用于臨床指導(dǎo)冠心病、肺結(jié)節(jié)、卵巢囊腫、惡性腫瘤等疾病陽(yáng)虛寒凝證的中醫(yī)辨治。而形氣理論內(nèi)涵并不局限于此，如張介賓《類經(jīng)·陰陽(yáng)類》言“陽(yáng)動(dòng)而散，故化氣；陰?kù)o而凝，故成形”，李中梓《內(nèi)經(jīng)知要·卷二》亦云“陰主靜，陽(yáng)主躁，其性然也……陽(yáng)無(wú)形，故化氣，陰有質(zhì)，故成形”，均認(rèn)為“形”與“氣”的轉(zhuǎn)變依賴于陰陽(yáng)二氣內(nèi)在的動(dòng)靜轉(zhuǎn)化。即由陽(yáng)氣推動(dòng)彌散、無(wú)形、變動(dòng)不息的人身氣化，而陰氣則生成凝聚、有形、穩(wěn)定恒常的軀殼實(shí)體［6］，而肥胖癥的發(fā)生及內(nèi)在病理機(jī)制正具備這種“陰?kù)o而凝以成形”的特征。

2 陽(yáng)動(dòng)不足無(wú)以化氣，陰?kù)o太過(guò)而致形凝

2.1 肥胖癥的中醫(yī)表觀認(rèn)知 《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》言肥胖癥的病機(jī)主要為痰濁膏脂壅滯，或兼脾腎本虛［7］，多采用氣血津液辨證及臟腑辨證理論。而基于形氣視角，肥胖之疾與“形”“氣”轉(zhuǎn)化失常亦密切相關(guān)。飲食不節(jié)則形損而肥，如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云“陽(yáng)為氣，陰為味，味歸形……形食味……味傷形”，《備急千金要方·食治》言“形受味以成也，若食味不調(diào)則損形”。飲食充養(yǎng)人體，但過(guò)食肥甘厚味，也會(huì)損傷形體，因痰濁、膏脂積聚，停滯凝形導(dǎo)致肥胖癥，即為“陰成形”太過(guò)。缺乏運(yùn)動(dòng)則氣損而肥，《素問(wèn)·宣明五氣》曰“久臥傷氣”“久坐傷肉”，因元?dú)馓摀p，運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)停，且水谷精微不歸正化，反生膏脂導(dǎo)致肥胖癥［8］，另外稟賦不足、年老體衰也因腎氣衰少、脾失健運(yùn)導(dǎo)致氣虛而肥，上述皆屬“陽(yáng)化氣”不足之類。至于七情內(nèi)傷，憂思郁結(jié)，導(dǎo)致氣行不暢，水液代謝失常，氣滯而濕熱蘊(yùn)阻，膏脂積聚導(dǎo)致肥胖癥，則屬“陽(yáng)化氣”異常。

2.2 肥胖癥的現(xiàn)代病理機(jī)制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指肥胖癥是指體內(nèi)脂肪積聚過(guò)多。高糖高脂飲食攝取過(guò)多的能量，而消耗相對(duì)不足使得能量過(guò)剩，并以三酰甘油的形式存儲(chǔ)在人體皮下及內(nèi)臟周圍的大量白色脂肪組織中［9］，導(dǎo)致白色脂肪過(guò)度堆積。這種無(wú)形的能量過(guò)剩因無(wú)法消耗而積聚成實(shí)體形態(tài)脂肪的病理機(jī)制，與“陰?kù)o而凝以成形”的中醫(yī)認(rèn)知高度契合。而肥胖癥也是導(dǎo)致2型糖尿病的重要病理機(jī)制，肥胖癥患者體內(nèi)因積聚著大量白色脂肪，游離脂肪酸釋放增加而脂聯(lián)素分泌減少，從而誘導(dǎo)或加重胰島素抵抗，導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂［10］?！端貑?wèn)·奇病論》言“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，即“陽(yáng)化氣”不足、“陰成形”太過(guò)導(dǎo)致的肥胖，又會(huì)進(jìn)一步損害“陽(yáng)化氣”的功能，使得飲食入口，無(wú)以化生為無(wú)形的水谷精微而充養(yǎng)全身，反郁結(jié)為陳腐，而成消渴之疾，故《素問(wèn)·奇病論》言其“治之以蘭，除陳氣也”。

3 轉(zhuǎn)靜為動(dòng)，化形為氣——中西醫(yī)干預(yù)肥胖癥的共同理念

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提倡通過(guò)健康的飲食、運(yùn)動(dòng)方式逐步改善肥胖癥，患者若采用過(guò)度節(jié)食饑餓療法甚至服用瀉藥瘦身，常容易導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)等。從中醫(yī)形氣視角來(lái)看，這正是因?yàn)樗蕊嬍硵z納不足，陰凝之形雖得速消，但陽(yáng)化之氣未得充益，形與氣不相稱，故病之夙根無(wú)以祛除。正如《靈樞·受夭剛?cè)帷吩疲骸靶闻c氣相任則壽，不相任則夭?！币虼酥委煼逝职Y不可只偏重形盛標(biāo)實(shí)之候而忽視其氣化本虛，應(yīng)當(dāng)把握陰陽(yáng)內(nèi)在的動(dòng)靜屬性，轉(zhuǎn)靜為動(dòng)，將凝聚有形的膏脂轉(zhuǎn)化為布散無(wú)形的精微之氣，化形為氣，方可如章楠《靈素節(jié)注類編·稟賦源流總論》所言，“陽(yáng)化氣陰成形，形氣相稱，則陰陽(yáng)均平無(wú)偏”。圍繞這一核心宗旨，利用安全且長(zhǎng)效的藥物干預(yù)手段防治肥胖癥，目前在中西醫(yī)領(lǐng)域均已積極開展探索。

3.1 激活脂肪產(chǎn)熱耗能，消陰化陽(yáng)則形氣相稱 人體內(nèi)除了儲(chǔ)存具有大量能量的白色脂肪組織，還存在米色脂肪與棕色脂肪，它們的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在大量的多嵴線粒體［11］、多房性脂滴和糖原顆粒［12］，具備產(chǎn)熱耗能的重要作用。而研究發(fā)現(xiàn)，棕色及米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的關(guān)鍵是線粒體內(nèi)膜上高表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。UCP1作用于腺苷三磷酸（ATP）合成過(guò)程，將呼吸鏈的電子傳遞與氧化磷酸化解偶聯(lián)［13］，介導(dǎo)質(zhì)子穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，耗散質(zhì)子（H+）梯度，使機(jī)體能量以熱能形式消散，抑制ATP的合成［14］，這一過(guò)程也被稱為解偶聯(lián)呼吸。因此，激活脂肪組織產(chǎn)熱，促進(jìn)脂肪組織能量代謝由存儲(chǔ)轉(zhuǎn)為消耗，是目前學(xué)界研究預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肥胖的焦點(diǎn)［15］。而這種將積聚的脂肪通過(guò)解偶聯(lián)呼吸消散為無(wú)形熱量的干預(yù)方式，也符合中醫(yī)形氣理論“助陽(yáng)化而消陰凝、化有形為無(wú)形”的核心理念。而目前激活脂肪組織產(chǎn)熱的常規(guī)手段，如寒冷暴露、兒茶酚胺類激素刺激等，存在一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)危害［16］。研究［17-19］表明，中藥干預(yù)肥胖癥可激活棕色及米色脂肪的產(chǎn)熱途徑，增加能量代謝，發(fā)揮消陰化陽(yáng)、化形為氣之效。本課題組研究［3］表明，運(yùn)用“陽(yáng)化氣、陰成形”思想，以辛開行氣、苦降濁陰為核心治法創(chuàng)制的“代綜方”，可改善臨床代謝綜合征患者的糖脂代謝紊亂?；A(chǔ)研究［20-21］進(jìn)一步證實(shí)，“代綜方”可激活白色脂肪棕色化，上調(diào)UCP1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪產(chǎn)熱耗能。

3.2 驅(qū)動(dòng)脂肪糖原周轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)靜為動(dòng)則陰陽(yáng)均衡 通過(guò)UCP1解偶聯(lián)呼吸促進(jìn)脂肪產(chǎn)熱，為助陽(yáng)化以消陰凝，而最近研究［22-23］發(fā)現(xiàn)的調(diào)控脂肪細(xì)胞中產(chǎn)熱上游的糖原周轉(zhuǎn)途徑，則進(jìn)一步體現(xiàn)了“轉(zhuǎn)靜為動(dòng)”的思想。既往被認(rèn)為主要儲(chǔ)存在肝臟與骨骼肌中的糖原，近年來(lái)被研究證實(shí)，也是脂肪細(xì)胞中的關(guān)鍵調(diào)控因子，在脂肪組織炎癥浸潤(rùn)、細(xì)胞分化、脂滴形成、脂質(zhì)代謝等多個(gè)病理環(huán)節(jié)均發(fā)揮著不可或缺的作用。糖原周轉(zhuǎn)途徑是指產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞內(nèi)糖原合成途徑與分解途徑協(xié)同激活，促使葡萄糖循環(huán)周轉(zhuǎn)的代謝過(guò)程。最近知名期刊Nature報(bào)道，活化的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞內(nèi)，Gys2、Ppp1r3c等糖原合成的調(diào)控基因與PYGL等糖原分解的調(diào)控基因均顯著表達(dá)；產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖底物，在多種催化酶作用下合成糖原，再進(jìn)一步水解生成葡萄糖，這一糖原周轉(zhuǎn)過(guò)程的驅(qū)動(dòng)，使得脂肪細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定水平的活性氧（ROS），介導(dǎo)下游p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號(hào)通路上調(diào)UCP1的表達(dá)，從而激活脂肪產(chǎn)熱耗能。［4］肥胖癥導(dǎo)致的能量蓄積和脂肪積聚，以有形之陰?kù)o守為主要特征，如齊仲甫《女科百問(wèn)·第四十五問(wèn)》云“陽(yáng)則動(dòng)而不息……陰則定而守住，故積者，始發(fā)有常處”。而驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞內(nèi)的糖原周轉(zhuǎn)，即調(diào)動(dòng)人身之陽(yáng)以化氣彌散，達(dá)到轉(zhuǎn)靜為動(dòng)的效果，如孫文胤《丹臺(tái)玉案·先天脈鏡論云》所言“夫結(jié)滯積聚……蓋陰性收斂，向?qū)崥w之意，若陽(yáng)性則主發(fā)散沖開，何積聚之有”。

4 “陽(yáng)化氣、陰成形”思想的方藥運(yùn)用特點(diǎn)

前文已述，辨治肥胖癥當(dāng)遵循轉(zhuǎn)靜為動(dòng)、化形為氣的治則，但法中之法及方藥運(yùn)用特點(diǎn)尤當(dāng)細(xì)分。

一則補(bǔ)氣化形，使精微歸于正化。如張介賓《景岳全書》云“蓋人之形體，骨為君也，肥人者柔盛于剛，陰盛于陽(yáng)也，且肉與血成，總皆陰類，故肥人多有氣虛”，當(dāng)責(zé)之中焦脾胃生化之源虧虛，無(wú)形水谷精微不能濡養(yǎng)周身反聚生膏脂所致。故此時(shí)立法，當(dāng)健運(yùn)中焦，助陽(yáng)化氣，水谷精微歸于正化則斷膏脂之源，又可消散痰濕蘊(yùn)結(jié)之標(biāo)實(shí)［24］，方多選用四君子湯、參苓白術(shù)散、除濕胃苓湯、藿樸夏苓湯等，常配伍黃芪、茯苓、白術(shù)、人參、山藥等甘淡健脾、益氣除濕之品。研究［17］表明，部分補(bǔ)氣健脾中藥具有激活脂肪產(chǎn)熱、改善肥胖的潛在作用，如黃芪中的黃芪多糖、刺芒柄花素［25］等有效活性成分均可調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞分化并增加能量消耗。人參皂苷通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）依賴性途徑促進(jìn)白色脂肪棕色化，增加線粒體呼吸耗能［18］。

二則益火之源以消陰翳之形。如朱震亨《丹溪心法》言“肥人多痰飲”“肥人氣虛生寒，寒生濕，濕生痰，故肥人多寒濕”，此證患者陽(yáng)氣虧虛，既有氣化不足又兼脾腎之陽(yáng)本虛，因此陰寒凝聚成形，寒濕內(nèi)盛［26］，故須溫陽(yáng)與益氣并舉，方可驅(qū)散膏脂陰霾之形，因此遣方多遵理中丸、苓桂術(shù)甘湯、濟(jì)生腎氣丸、實(shí)脾飲等方，用藥多選肉桂、干姜、附子、蒼術(shù)、草果等辛溫燥烈之味。研究［27］發(fā)現(xiàn)，中藥肉桂的主要成分肉桂醛，可通過(guò)誘導(dǎo)小鼠白色脂肪組織棕色化，發(fā)揮抗肥胖作用。而附子多糖也能明顯上調(diào)脂肪細(xì)胞中PGC-1α蛋白的表達(dá)水平［19］。對(duì)寒熱不同藥性中藥作用于PGC-1α/UCP1通路的研究顯示，溫陽(yáng)類中藥的有效成分烏頭堿、吳茱萸堿能使產(chǎn)熱基因表達(dá)顯著增加［28］。

三則苦辛開結(jié)以暢氣調(diào)形。如《景岳全書·傳忠錄》言“陽(yáng)主氣……如風(fēng)寒積滯，痰飲瘀血之屬，氣不行則邪不除”，因氣行郁結(jié)不暢，痰濕膏濁中阻導(dǎo)致的肥胖，應(yīng)當(dāng)以辛甘發(fā)散、流動(dòng)輕靈之法調(diào)暢氣機(jī)［29］，展布郁腐陳氣，如李梴《醫(yī)學(xué)入門·本草總括》言“辛甘發(fā)散氣陽(yáng)輕……，親下重濁陰成形”。若痰濕久蘊(yùn)化熱，痰熱膠結(jié)不解者，則配伍味苦性寒中藥，苦辛合化，開郁滌痰以暢氣調(diào)形，方如小陷胸湯、半夏瀉心湯、防風(fēng)通圣散之類。多用半夏、生姜等藥辛溫燥濕，瓜蔞、杏仁之品苦潤(rùn)豁痰，黃連、黃芩等苦寒清熱，枳殼、桔梗等藥辛散通行痰熱之郁結(jié)，諸藥苦辛合化，務(wù)在使氣機(jī)流動(dòng)，從而斡旋中焦氣機(jī)、祛除濁陰凝聚、滌蕩痰濁宿根，發(fā)揮治療肥胖癥的功效。

研究［20］發(fā)現(xiàn)，黃連的核心有效成分小檗堿可促進(jìn)小鼠及人類棕色脂肪的募集與激活，調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，上調(diào)PRDM16基因表達(dá)，增加能量消耗。連翹的提取物連翹苷能夠激活PPARγ調(diào)控因子的表達(dá)，從而減輕肥胖癥［21］。調(diào)控糖原周轉(zhuǎn)代謝的AMPK途徑是桔梗皂苷D發(fā)揮激活棕色脂肪產(chǎn)熱作用的關(guān)鍵［30］。中藥復(fù)方防風(fēng)通圣散可通過(guò)上調(diào)小鼠棕色脂肪中的PGC-1α表達(dá)來(lái)激活產(chǎn)熱改善肥胖癥［31］。其余如行氣化瘀以漸消形滯、淡滲化濕以導(dǎo)氣分消等法亦不可不知。

5 驗(yàn)案舉隅

孟某，男，39歲。初診日期：2021年3月30日。

主訴：體質(zhì)量持續(xù)增加10年，小便有泡沫1個(gè)月余?；颊唧w質(zhì)量進(jìn)行性增加10年，5年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“2型糖尿病，腹型肥胖”，其后規(guī)律服用二甲雙胍片，1個(gè)月前小便出現(xiàn)泡沫，遂前來(lái)就診。查體：體質(zhì)量95 kg，身高175 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）31 kg/m2；腰圍114 cm，臀圍110 cm，腰臀比1.04。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖7.4 mmol/L，糖化血紅蛋白6.5 %，餐后2 h胰島素147.81 pmol/L，總膽固醇6.56 mmol/L，三酰甘油2.31 pmol/L，尿酸536 μmol/L，尿白蛋白肌酐比285.53 mg/g；血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。

刻診：患者面色暗紅，胸部堵悶，腹部脹滿，按之質(zhì)硬；平素怕熱，汗出較多；多食易饑，惡食油膩，輕微口渴；白天困倦，夜臥打鼾嚴(yán)重；大便黏滯，日1行，小便有泡沫；舌暗紅質(zhì)胖、苔黃厚膩，脈沉弦滑。

西醫(yī)診斷：2型糖尿病，腹型肥胖，高脂血癥，高尿酸血癥，微量白蛋白尿；中醫(yī)診斷：肥胖??；辨證：痰熱內(nèi)郁，濁陰凝滯；治法：清熱化痰，暢氣調(diào)形。

處方：姜半夏9 g，黃連6 g，黃芩6 g，浙貝母10 g，荷葉10 g，石菖蒲15 g，生薏苡仁30 g。14劑。每日1劑，水煎，早晚溫服。

二診（4月13日）：患者體質(zhì)量較前下降2 kg，現(xiàn)腰圍108 cm，臀圍109 cm，腰臀比0.99。訴胸悶、腹脹較前好轉(zhuǎn)，汗出減少，白天困倦減輕，仍多食易饑、夜臥打鼾；舌暗紅、苔黃厚膩，脈弦滑。上方去浙貝母，加廣郁金10 g、丹參30 g。28劑。服法同前。

三診（5月11日）：患者體質(zhì)量90.5 kg，腰圍103 cm，臀圍107 cm，腰臀比0.96，空腹血糖6.5 mmol/L。訴未再腹脹，時(shí)有胸悶，無(wú)怕熱汗多，多食易饑好轉(zhuǎn)，未再困倦，夜臥打鼾較前減輕；舌暗紅、苔黃膩，脈弦滑。上方去荷葉，加瓜蔞皮30 g。28劑。服法同前。

其后患者規(guī)律復(fù)診，以清熱化痰、芳香逐穢、暢氣調(diào)形之法調(diào)理數(shù)月，患者血糖、血脂逐漸趨于平穩(wěn)，泡沫尿消失，體質(zhì)量減輕至85 kg。

按本案患者為中年男性，因痰熱膏濁中阻、氣行不暢導(dǎo)致肥胖，采用半夏瀉心湯加減，苦辛開泄，暢達(dá)中焦氣機(jī)，滌蕩痰濁宿根。同時(shí)配伍荷葉、石菖蒲、郁金等芳香之品，流動(dòng)輕靈，展布郁腐陳氣。諸藥合用，從而發(fā)揮治療肥胖的功效。

6 小結(jié)

陽(yáng)動(dòng)不足無(wú)以化氣、陰?kù)o太過(guò)而致形凝是能量過(guò)剩、膏濁壅滯肥胖發(fā)生、發(fā)展的核心病機(jī)，因此防治肥胖癥既需消陰凝之形，又要化陽(yáng)動(dòng)之氣?，F(xiàn)代分子生物學(xué)從驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞中的糖原周轉(zhuǎn)、激活產(chǎn)熱耗能角度防治肥胖的思路，也符合轉(zhuǎn)靜為動(dòng)、化形為氣的中醫(yī)理念。而中西醫(yī)學(xué)界對(duì)相關(guān)分子生物機(jī)制的研究仍處于起步階段，目前尚缺乏以脂肪組織產(chǎn)熱為主要觀察指標(biāo)的中西藥臨床試驗(yàn)。因此如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)干預(yù)肥胖癥，闡釋“陽(yáng)化氣、陰成形”思想的理論內(nèi)涵，有待學(xué)界進(jìn)一步的臨床研究及探索。