秦 瑜，陳 瑜，李春霞

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科（上海 200082）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科（上海 200437）；3.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所（上海 200437）

金釵石斛（Dendrobium nobile Lindl.）因其形似古代婦女頭上的飾物——金釵而得名，為古代本草中最早能確定的石斛品種，是藥用石斛主流品種之一，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，同時(shí)也是歷版《中華人民共和國(guó)藥典》都明確收載的石斛品種。因其特殊的生存環(huán)境和卓越的滋補(bǔ)功效，素有“千金草”之稱。金釵石斛味甘、微咸、微寒，無(wú)毒，歸胃、腎經(jīng)，具有益胃生津、滋陰清熱、定志除驚等功效，主要用于治療陰傷津虧、口干煩渴、食少干嘔、病后虛熱、目暗不明病證等［1-2］?，F(xiàn)代藥理研究［3］表明，金釵石斛的主要成分包括生物堿類、糖苷類、菲類和聯(lián)芐類等，其中石斛堿是其特征性成分。金釵石斛具有降血糖、抗氧化、降血脂、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、改善腦缺血、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等活性［4-11］。臨床上，金釵石斛常用于治療糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病、惡性腫瘤等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有1.14億糖尿病患者，約占全球糖尿病患者的27%，已成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家［12］。近年來(lái)我國(guó)成人糖尿病患病率顯著上升，已達(dá)到11.9%，且發(fā)病日趨年輕化；糖尿病可以導(dǎo)致全身微循環(huán)病變，累及心、肝、腎、眼、神經(jīng)系統(tǒng)等，是我國(guó)導(dǎo)致腎衰竭、心腦血管意外、失明、截肢的主要病因，疾病負(fù)擔(dān)沉重［13］。

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”的范疇。消渴是以多飲、多食、多尿、身體消瘦為特征的一種疾病。消渴之名，首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。中醫(yī)認(rèn)為，該病的病機(jī)特征是陰虛燥熱，以陰虛為本，以燥熱為標(biāo)，且兩者互為因果。金釵石斛具有滋陰生津清熱之功效，適用于該病。因此，本文將對(duì)金釵石斛在糖尿病及其相關(guān)病變（并發(fā)癥）治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納。

1 金釵石斛對(duì)血糖及胰島功能的影響

蔡偉等［14］采用小鼠腹腔注射鏈脲霉素（140 mg·kg-1）造模，研究不同灌胃劑量金釵石斛水提物（0.25 g·kg-1、0.5 g·kg-1、0.75 g·kg-1）對(duì)正常小鼠和糖尿病小鼠血糖值、體質(zhì)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種不同劑量的金釵石斛水提物均對(duì)鏈脲霉素高血糖小鼠有明確的降血糖作用，其中高劑量組對(duì)正常小鼠血糖值沒(méi)有影響，不同劑量的水提物對(duì)模型小鼠和正常小鼠的體質(zhì)量均沒(méi)有顯著影響。

黃琦等［15］觀察金釵石斛總生物堿（DNLA）不同劑量（40 mg·kg-1、80 mg·kg-1、160 mg·kg-1）及二甲雙胍（100 mg·kg-1）對(duì)腹腔注射四氧嘧啶（175 mg·kg-1）所致糖尿病大鼠空腹血糖及胰腺組織形態(tài)學(xué)變化的影響，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，觀察組可明顯降低大鼠血糖水平，且胰島數(shù)量較多、體積較大，島內(nèi)細(xì)胞數(shù)較多，結(jié)果表明DNLA可降低四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖水平，其機(jī)制與DNLA對(duì)胰島的保護(hù)作用有關(guān)。

糖尿病的發(fā)病機(jī)制是胰島功能異常導(dǎo)致的血糖升高，繼而導(dǎo)致全身微循環(huán)障礙，引發(fā)各類并發(fā)癥。因此，保護(hù)胰島功能、控制血糖對(duì)治療糖尿病及其相關(guān)疾病意義重大。金釵石斛具有降低高血糖的作用，但對(duì)正常血糖沒(méi)有影響。此外，金釵石斛的主要活性成分——DNLA對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可能與DNLA介導(dǎo)的改善線粒體氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙有關(guān)，從而對(duì)抗細(xì)胞氧化應(yīng)激，保護(hù)細(xì)胞［5］。

2 金釵石斛對(duì)糖尿病腎病的影響

劉慶春［16］觀察金釵石斛對(duì)糖尿病大鼠腎組織蛋白激酶C（PKC）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)的影響，結(jié)果顯示與糖尿病組相比，金釵石斛干預(yù)組（相當(dāng)于生藥10 g·kg-1·d-1灌胃8周）大鼠的空腹血糖、血清尿素氮和肌酐、腎指數(shù)均明顯降低，免疫組化法顯示腎臟PKC和TGF-β1蛋白表達(dá)均下調(diào)，這提示金釵石斛對(duì)糖尿病大鼠的腎臟有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少腎組織中PKC和TGF-β1的表達(dá)有關(guān)。

金徽等［17］觀察金釵石斛對(duì)糖尿病大鼠腎組織中糖基化終產(chǎn)物（AGE）表達(dá)的干預(yù)作用，結(jié)果顯示金釵石斛干預(yù)后（石斛水煎劑10 mL·kg-1·d-1灌胃12周）糖尿病大鼠血糖明顯下降，并且24 h尿蛋白、血尿素氮、24 h肌酐清除率明顯減少，肌酐清除率升高，腎質(zhì)量與體質(zhì)量比亦較模型組明顯降低，腎臟病理結(jié)果提示腎臟病理改變較輕，血液中AGE的含量較糖尿病模型組低，腎皮質(zhì)中糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）蛋白、RAGE mRNA的表達(dá)也有明顯下調(diào)；上述說(shuō)明金釵石斛可降低糖尿病模型大鼠血糖，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎臟功能，減輕腎臟病理改變，同時(shí)降低血清中AGE以及腎組織RAGE mRNA和蛋白表達(dá)水平，對(duì)腎臟有保護(hù)作用。

金徽等［18］還觀察了金釵石斛水提物（5 mL·kg-1、10 mL·kg-1，每日灌胃，共給藥12周）對(duì)糖尿病大鼠腎組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、白介素-6（IL-6）表達(dá)的影響，結(jié)果顯示與糖尿病組比較，金釵石斛低濃度組和高濃度組大鼠血糖、尿素氮、24 h尿蛋白明顯降低，肌酐清除率明顯增加，NF-κB、IL-6蛋白表達(dá)水平與IL-6 mRNA水平明顯降低，其中高濃度組的變化相較于低濃度組更顯著；上述說(shuō)明金釵石斛能抑制糖尿病大鼠腎組織中NF-κB的活化，進(jìn)而降低IL-6的表達(dá)，對(duì)糖尿病大鼠腎臟起到保護(hù)作用。

劉園園等［19］觀察了金釵石斛水煎劑（相當(dāng)于金釵石斛生藥5 g·kg-1·d-1、10 g·kg-1·d-1、20 g·kg-1·d-1灌胃12周）對(duì)糖尿病大鼠腎臟過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛高劑量組與羅格列酮組（2 mg·kg-1·d-1羅格列酮）的胱抑素C（CysC）、尿素氮和尿中β2微球蛋白（β2-MG）含量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），通過(guò)RT-PCR和Western blot法檢測(cè)糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中PPARγ mRNA和蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，金釵石斛中劑量組、高劑量組和羅格列酮組大鼠腎皮質(zhì)中PPARγ表達(dá)量增高，其表達(dá)量與金釵石斛濃度呈正相關(guān)，其中高劑量組與羅格列酮組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；以上結(jié)果說(shuō)明，金釵石斛能夠改善糖尿病大鼠腎功能，可以使糖尿病模型大鼠腎臟中PPARγ表達(dá)量升高，其作用與羅格列酮相似。

劉園園等［20］還觀察金釵石斛水煎劑（相當(dāng)于金釵石斛生藥5 g·kg-1·d-1、10 g·kg-1·d-1、20 g·kg-1·d-1灌胃12周）對(duì)糖尿病腎病大鼠腎皮質(zhì)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)的影響，通過(guò)RT-PCR及Western blot法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，羅格列酮組（2 mg·kg-1·d-1灌胃）和金釵石斛高劑量組可以上調(diào)糖尿病腎病大鼠腎臟中iNOS及其蛋白表達(dá)，兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；結(jié)果提示，金釵石斛干預(yù)后腎臟中iNOS表達(dá)升高，其腎功能及病理超微結(jié)構(gòu)都得到改善，其機(jī)制可能是由于金釵石斛抗氧化作用使AGEs及抗氧化自由基生成減少，減弱自由基等物質(zhì)對(duì)一氧化氮（NO）合成的影響，使NO產(chǎn)生增加，從而發(fā)揮其對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一。在糖尿病腎病的發(fā)展過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了3種主要的細(xì)胞內(nèi)代謝異常途徑：①多元醇和PKC途徑的激活；②晚期AGE的形成；③腎小球?yàn)V過(guò)過(guò)度引起的腎小球內(nèi)高血壓。在這3條主要途徑的上游，高血糖是糖尿病腎病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力。在這3種途徑的下游，微炎癥和隨后的細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張是糖尿病腎病進(jìn)展的共同途徑。近年來(lái)，研究者［21］認(rèn)為炎癥通路在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)觀察到的金釵石斛對(duì)腎功能的保護(hù)可能與該藥對(duì)這些通路中的靶點(diǎn)作用有關(guān)。

3 金釵石斛對(duì)糖尿病心臟病變的影響

劉瑩瑩等［22］研究金釵石斛多糖對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）、B淋巴細(xì)胞瘤-xl基因（Bcl-xl）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）和Bcl-2促凋亡（Bad）蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛多糖3個(gè)劑量治療組（100 mg·kg-1·d-1、200 mg·kg-1·d-1、400 mg·kg-1·d-1灌胃8周）和貝那普利組（1 mg·kg-1·d-1灌胃8周）大鼠一般情況較模型組明顯好轉(zhuǎn)，金釵石斛多糖3個(gè)劑量治療組和貝那普利組可以明顯升高大鼠左室收縮壓和左室內(nèi)壓最大變化速率，降低左室舒張末壓，其中金釵石斛多糖中劑量組和貝那普利組療效基本一致，病理學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)金釵石斛多糖3個(gè)劑量治療組和貝那普利組對(duì)改善受損的心肌具有明顯的促進(jìn)作用，RT-PCR和Western blot法檢測(cè)可見(jiàn)金釵石斛多糖和貝那普利可以明顯升高Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)，降低Bax和Bad蛋白表達(dá)；結(jié)果提示，金釵石斛多糖對(duì)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)和功能具有保護(hù)作用。

劉瑩瑩等［23］又觀察了金釵石斛多糖對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織中受體相互作用蛋白（RIP）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛多糖干預(yù)后的心肌細(xì)胞排列明顯好轉(zhuǎn)，特別是高劑量組更為明顯，金釵石斛多糖低、中、高劑量3個(gè)干預(yù)組（100 mg·kg-1·d-1、200 mg·kg-1·d-1、400 mg·kg-1·d-1灌胃8周）和貝那普利治療組（1 mg·kg-1·d-1灌胃8周）相較于模型組血糖、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和胰島素抵抗指數(shù)均明顯降低，胰島素含量則明顯升高，而貝那普利治療組變化趨勢(shì)基本介于金釵石斛多糖低劑量組和中劑量組之間，此外金釵石斛多糖和貝那普利均可以降低RIP3表達(dá)；結(jié)果提示金釵石斛多糖能夠改善糖尿病大鼠心肌損傷狀態(tài)，同時(shí)改善心功能，這可能與其可以降低心臟組織中RIP3蛋白表達(dá)，同時(shí)降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。

劉瑩瑩等［24］還觀察金釵石斛多糖（100 mg·kg-1·d-1、200 mg·kg-1·d-1、400 mg·kg-1·d-1灌胃8周）對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-9表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛多糖中劑量組和高劑量組及貝那普利組（1 mg·kg-1·d-1灌胃8周）心肌損傷均較模型組有明顯減輕，其血糖、胰島素抵抗指數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、α-羥丁酸、肌鈣蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、總抗氧化能力、丙二醛（MDA）和胰島素含量指標(biāo)均有明顯改善，特別是氧化和抗氧化能力指標(biāo)SOD、GSH、MDA和總抗氧化能力改善最為明顯，并且與模型組相比，金釵石斛多糖組和貝那普利組MMP-1和MMP-9表達(dá)水平明顯升高，而金釵石斛多糖中、高劑量組明顯高于貝那普利組；結(jié)果提示，金釵石斛多糖可以明顯改善2型糖尿病大鼠受損的心肌細(xì)胞，同時(shí)改善心功能，其效果優(yōu)于目前臨床中使用的心肌保護(hù)藥物貝那普利，并具有明顯的劑量依賴性，這可能與金釵石斛多糖可以提高大鼠抗氧化能力，增加心臟組織中MMP-1和MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

糖尿病心臟病變的一個(gè)顯著特征是心肌肥大。Bugger等［25］研究表明，糖尿病與心肌肥大（左心室質(zhì)量和壁厚增加）之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，同時(shí)伴有收縮和舒張功能受損，并且糖尿病的心肌肥大與血糖控制相關(guān)，與血壓無(wú)關(guān)。其病理機(jī)制為：①增加的脂肪酸氧化和脂肪毒性可能促進(jìn)線粒體功能障礙；②線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能增加細(xì)胞凋亡；③氧化應(yīng)激、增加的AGE信號(hào)和炎癥可能促進(jìn)促纖維化基因的表達(dá)增加或促進(jìn)細(xì)胞凋亡。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，金釵石斛多糖作為金釵石斛中含量最多的有效成分，能抗細(xì)胞凋亡、抗炎、抗纖維化，這些治療作用與糖尿病心臟病變機(jī)制契合，最終能有效保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心功能。

4 金釵石斛對(duì)糖尿病肝臟病變的影響

劉慶春［26］觀察金釵石斛（10 g/kg灌胃6周）對(duì)糖尿病大鼠肝臟TNF-α表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛干預(yù)組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著降低，肝臟指數(shù)下降，肝組織中TNF-α的含量和表達(dá)均下降，提示金釵石斛能夠減輕糖尿病大鼠的肝臟損傷，其機(jī)制可能與下調(diào)促炎因子TNF-α的表達(dá)有關(guān)。

劉慶春［27］又觀察了金釵石斛（10 g·kg-1·d-1灌胃8周）對(duì)糖尿病大鼠肝組織NF-κB表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，金釵石斛組大鼠病理?yè)p傷減輕，肝臟NF-κB的含量和蛋白表達(dá)分別下降，提示金釵石斛可能通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)，保護(hù)糖尿病大鼠的肝臟。

劉慶春［28］還觀察了金釵石斛對(duì)糖尿病大鼠肝組織胰島素受體基因（InsR）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與糖尿病組相比，金釵石斛組（10 g·kg-1·d-1灌胃8周）大鼠的空腹血糖、血清總膽固醇和三酰甘油水平降低，而肝臟InsR mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)上調(diào)，提示金釵石斛對(duì)糖尿病大鼠肝臟有一定的保護(hù)作用，能夠改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗，其機(jī)制可能與上調(diào)大鼠肝細(xì)胞InsR mRNA的表達(dá)有關(guān)。

糖尿病性肝損害又稱為糖尿病性肝病，包括以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的過(guò)度累積為特征的非酒精性脂肪性肝病，病變過(guò)程中炎癥因子大量產(chǎn)生，發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎，進(jìn)而出現(xiàn)肝纖維化，甚至肝硬化，最終出現(xiàn)肝功能衰竭［29］。糖尿病性肝病的主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂和脂代謝異常。糖尿病合并脂肪肝是糖尿病肝損傷的主要發(fā)病機(jī)制［30］。此外，肝臟病變引起的胰島素敏感性降低及糖脂代謝異常反過(guò)來(lái)也可導(dǎo)致或加快糖尿病的進(jìn)展［31］。因此，降糖、降脂成為治療的主要原則。金釵石斛可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗、降糖、降脂來(lái)保護(hù)肝細(xì)胞。

5 金釵石斛對(duì)糖尿病眼部病變的影響

魏小勇等［32］采用腹腔注射D-半乳糖誘導(dǎo)Wistar大鼠白內(nèi)障模型，觀察組予DNLA（0.36 g·kg-1、0.18 g·kg-1）灌胃治療，結(jié)果顯示DNLA高劑量組能明顯減輕晶狀體混濁度，顯著升高晶狀體水溶性蛋白、GSH的含量及總超氧化物歧化酶（T-SOD）的活性，降低MDA的活性，并可使大鼠晶狀體總蛋白質(zhì)恢復(fù)至正常水平，糖基化蛋白水平降低，提示DNLA具有抗糖尿病性白內(nèi)障作用。

魏小勇等［33］還觀察了DNLA對(duì)半乳糖所致糖尿病性白內(nèi)障大鼠晶狀體中NO水平、iNOS活性及其基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示DNLA治療組（以0.36 g/kg、0.18 g/kg灌胃）和正常對(duì)照組、石斛夜光丸對(duì)照組（0.22 g/kg灌胃）的NO水平及iNOS的活性均顯著低于模型組，DNLA可降低iNOS基因的表達(dá)，提示其對(duì)糖尿病性白內(nèi)障具有一定的治療作用。

糖尿病在眼部最常累及晶狀體和視網(wǎng)膜。對(duì)于金釵石斛作用于糖尿病眼部病變的研究主要集中在糖尿病性白內(nèi)障，其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激相關(guān)，上述研究表明DNLA可降低晶狀體的氧化損傷從而起到抗白內(nèi)障的作用。而金釵石斛對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。目前認(rèn)為，糖尿病視網(wǎng)膜病變是一個(gè)集合慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等病理變化的復(fù)雜過(guò)程，金釵石斛的抗炎、抗氧化、抑制凋亡的作用在其他臟器實(shí)驗(yàn)中均已體現(xiàn)，所以金釵石斛在這方面的研究值得關(guān)注。

6 小結(jié)

綜上所述，金釵石斛對(duì)糖尿病及其相關(guān)病變（并發(fā)癥）治療的研究主要集中在降糖、降脂、保護(hù)肝腎功能、保護(hù)心肌細(xì)胞、延緩白內(nèi)障發(fā)展、抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等方面，從各研究結(jié)果來(lái)看均能獲得較為理想的干預(yù)效果。然而，目前研究多集中在具體藥物本身，在有效成分的研究方面主要集中在石斛多糖和石斛生物堿。石斛多糖是金釵石斛中含量最多的有效成分，石斛生物堿則是其特征性成分，兩者均具有代表性，但對(duì)其有效成分分子層面的研究較少，值得進(jìn)一步探索。