李 振，祝峻峰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝病科（上海 200437）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD），是一種由多系統(tǒng)代謝功能紊亂引起肝臟慢性損害的疾病，包括從肝臟脂肪變性到更嚴重的非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等一系列疾病［1］。MAFLD的曾用名為非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），但有研究［2］報道，肥胖癥、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合征等導(dǎo)致的代謝功能障礙與NAFLD發(fā)展的復(fù)雜機制密切相關(guān)。因此，為了不再需要排除大量飲酒或其他慢性肝病的診斷，同時更加強調(diào)代謝功能障礙在其中的作用，人們在2020年將NAFLD重新命名為MAFLD［3］。近20年來，據(jù)估計全球有25%的人口患有MAFLD，其中中東（32%）和南美洲（31%）的患病率最高，其次為亞洲（27%）、北美洲（24%）和歐洲（23%），而非洲報告的比例最低（14%）［4］。

由于患者群體的異質(zhì)性和病理學(xué)的復(fù)雜性，目前沒有特定的藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于MAFLD的治療［5］。本文通過綜述近年來中藥治療MAFLD的作用機制研究進展，以期為MAFLD的臨床治療策略提供新的參考。

1 中藥治療MAFLD的相關(guān)機制

1.1 中藥調(diào)控肝臟炎癥治療MAFLD 肝臟炎癥可促使脂質(zhì)積累并加劇脂質(zhì)介導(dǎo)的肝細胞損傷，是MAFLD發(fā)展過程中最重要的因素之一［6］。細菌產(chǎn)物、有毒脂質(zhì)和肝細胞衍生的炎癥介質(zhì)可以隨著趨化因子分泌的增加而放大肝巨噬細胞的促炎極化［7］。除了常駐巨噬細胞外，受壓的肝細胞、內(nèi)皮細胞和/或肝星狀細胞有助于肝臟趨化因子的上調(diào)，從而導(dǎo)致炎癥細胞（單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞）募集到肝臟中，進一步活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）/缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、人轉(zhuǎn)化生長因子激酶1（TAK1）/核因子-κB（NF-κB）等炎癥信號通路，調(diào)控含NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）、白介素（IL）-1β、IL-18和IL-10等促炎和抗炎細胞因子的表達水平，調(diào)節(jié)局部和全身炎癥反應(yīng)，抑制脂肪分解，增加促纖維化脂肪因子的分泌，誘導(dǎo)肝細胞脂肪變性，這些是肝臟炎癥和MAFLD發(fā)展的關(guān)鍵因素［8-9］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥在治療MAFLD中發(fā)揮著重要的作用。Fan等［10］發(fā)現(xiàn)，甘草次酸可以調(diào)節(jié)巨噬細胞的STAT3/HIF-1α通路并改善受損的自噬通量，阻斷自噬體-溶酶體融合，抑制炎癥的過度激活，減輕體質(zhì)量，改善肝臟脂質(zhì)沉積和肝細胞的過度凋亡，從而最終發(fā)揮其對MAFLD的治療作用。Liang等［11］研究顯示，黃芪甲苷可以減少肝臟脂肪變性、肝細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)（OS）及細胞凋亡，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，從而減緩MAFLD的進展。Liang等［12］研究顯示，蓮心堿通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子激酶1（TAK1）/NF-κB信號通路，可顯著抑制炎癥反應(yīng)以緩解MAFLD進展。李淑娣等［13］研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍可能通過絞股藍皂苷、槲皮素、谷甾醇等24個活性成分，作用于腫瘤壞死因子（TNF）、腫瘤蛋白p53（TP53）、IL-6、前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶2（PTGS2）、趨化因子C-C-基元配體2（CCL2）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）等54個靶點，調(diào)控NF-κB、磷脂酰肌3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、HIF-1等信號通路，抑制機體過度的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮其對MAFLD的治療作用。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)，柚皮素可以顯著下調(diào)MAFLD小鼠肝臟中NF-κB、NLRP3、IL-1β和IL-18的mRNA表達水平，抑制NLRP3的表達和激活，最終延緩MAFLD的進展。此外，也有研究［15］指出附子理中湯作為抗炎候選藥物，可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)IL-10的釋放，激活p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，顯著改善MAFLD，為中藥復(fù)方治療MAFLD的機制提供新的見解。

1.2 中藥改善OS治療MAFLD OS在很大程度上被認為是導(dǎo)致肝損傷、肝臟炎癥、肝臟脂肪累積和肝臟纖維化的中心機制，是MAFLD發(fā)病機制的主要因素之一。活性氧（ROS）分為自由基和非自由基兩類［16］。自由基中有超氧陰離子、羥基自由基、一氧化氮、二氧化氮自由基、碳酸根陰離子和烷氧基/烷基過氧基；非自由基物質(zhì)主要包括過氧化氫、次氯酸和過氧亞硝酸鹽等［17］。OS是由于ROS和/或活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生與抗氧化防御能力之間的平衡改變而導(dǎo)致的一種狀況［18］。在正常的抗氧化穩(wěn)態(tài)條件下，細胞可以通過由酶和非酶成分組成的保護系統(tǒng)有效去除生理ROS［19］。一些最相關(guān)的ROS解毒酶是超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶［19］，包括一些小分子（如維生素A/C/E和谷胱甘肽）的非酶成分可作為細胞結(jié)構(gòu)或電子受體來抵抗自由基的損害［20］。由于OS增加導(dǎo)致的肝細胞進行性死亡可以促使慢性肝損傷進展為MAFLD、實質(zhì)瘢痕形成、肝細胞功能障礙，并最終導(dǎo)致器官衰竭［21］。

中藥可以通過調(diào)控肝臟脂肪變性相關(guān)蛋白的表達水平，進而影響機體的OS水平，最終實現(xiàn)對MAFLD的保護作用。Rubio-Ruiz等［22］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇和槲皮素的混合物通過提高抗氧化能力和核因子-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達水平，從而增加抗氧化酶和谷胱甘肽循環(huán)，抑制MAFLD大鼠脂肪肝中的OS水平，改善MAFLD的肝功能。Musolino等［23］研究發(fā)現(xiàn)，佛手柑多酚制劑能通過下調(diào)ROS/c-Jun氨基末端激酶（JNK）/p38-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活性，抑制過度的炎癥反應(yīng)和肝臟纖維化，逆轉(zhuǎn)小鼠肝臟中脂質(zhì)誘導(dǎo)的氧化還原失衡，改善膠原比例面積和前膠原Ⅰ和Ⅲ的表達，對治療MAFLD具有重要作用。Miyata等［24］研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峥梢燥@著降低OS相關(guān)基因和脂肪酸合成基因的表達水平，下調(diào)脂質(zhì)過氧化作用，抑制肝臟過度OS和脂質(zhì)積聚。Zhang等［25］研究提出，亞甲基四氫小檗堿靶向NLRP3炎癥小體，可抑制炎癥并抑制細胞色素P450家族成員2E1（CYP2E1）以減少OS和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在MAFLD的治療中具有積極作用。Shrestha等［26］亦指出，拓木提取物可通過增強抗氧化酶活性和恢復(fù)脂質(zhì)過氧化水平來改善抗氧化狀態(tài)，從而保護肝細胞免受高脂飲食誘導(dǎo)的OS，緩解肝臟脂肪變性。嚴海藝等［27］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，“柴胡-白芍”藥對主要化學(xué)成分有槲皮素、山柰酚、異鼠李素、β-谷甾醇及豆甾醇等，可通過抗氧化、抗炎及調(diào)脂等多個方面拮抗MAFLD引起的肝損傷。Zhou等［28］發(fā)現(xiàn)，葛根素可以提高血清和肝臟中抗氧化標志物（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶）的表達水平，降低IL-18、IL-1β和TNF-α等肝臟炎癥因子表達水平，調(diào)節(jié)OS，減輕肝臟脂質(zhì)積累，改善高脂肪和高果糖飲食誘導(dǎo)的MAFLD。

1.3 中藥改善胰島素抵抗治療MAFLD 胰島素是體內(nèi)主要的合成代謝激素，它的作用是增加蛋白質(zhì)、糖原和脂質(zhì)的合成，促進細胞對葡萄糖的吸收，并減少糖異生和脂肪分解［29］。胰島素抵抗是細胞無法對胰島素作出反應(yīng)的一種病理狀況［30］。胰島素抵抗是MAFLD發(fā)病機制中的主要危險因素之一，可引發(fā)炎癥、OS，增加肝臟中游離脂肪酸的合成和三酰甘油在肝臟中的積累，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝改變，從而誘導(dǎo)肝臟脂肪變性［31-32］。

白藜蘆醇、桔梗根提取物、毛鉤藤提取物、苓桂術(shù)甘湯及柴胡疏肝散等中藥單體、中藥有效成分及中藥復(fù)方可以通過提高機體胰島素敏感性，減輕肝臟炎癥和肝臟脂肪積累，延緩MAFLD的進程，可作為治療MAFLD的新藥進行進一步的臨床研究及開發(fā)。例如，白藜蘆醇通過抑制甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的蛋白水解切割，可抑制游離脂肪酸β-氧化及ROS的產(chǎn)生，并降低體內(nèi)和體外胰脂肪酶的活性，顯著改善胰島素敏感性，從而阻止MAFLD的進展［33］。桔梗根提取物通過調(diào)節(jié)乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化和脂肪酸合酶的表達，可減輕胰島素抵抗，顯著減少高脂飲食誘導(dǎo)的肝損傷和高脂血癥，以及肝臟脂肪變性［34］。毛鉤藤提取物可以通過改善胰島素敏感性，減輕肝臟炎癥和肝臟脂肪積累，達到緩解MAFLD的作用［35］。苓桂術(shù)甘湯可以通過影響胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝相關(guān)通路來減輕MAFLD［36］。柴胡疏肝散可以通過降低高三酰甘油血癥、高血糖癥和高胰島素血癥，上調(diào)脂聯(lián)素mRNA表達和下調(diào)瘦素mRNA在肝臟中表達，改善胰島素抵抗誘導(dǎo)的MAFLD［37］。

1.4 中藥改善脂質(zhì)代謝治療MAFLD 肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官。作為脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的中心調(diào)節(jié)器，肝臟負責(zé)協(xié)調(diào)新脂肪酸的合成、輸出和隨后的分配，以及它們作為能量底物的利用［38-39］。肝細胞將多余的膳食葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，脂肪可以作為三酰甘油儲存在脂滴中或用于生成磷脂［40］。在正常情況下，三酰甘油、膽固醇和磷脂一起組裝成極低密度脂蛋白顆粒，可以分泌到血液中以脂滴的形式儲存在其他組織中，從而防止三酰甘油在肝細胞的細胞質(zhì)中積累［41］。當(dāng)脂肪酸輸入超過β-氧化能力時，積累的?；o酶A會被三酰甘油合成排出，導(dǎo)致脂肪在肝細胞中的超生理性積累（肝脂肪變性）［42］。

柑橘類黃酮、薯蕷皂苷、柴胡皂苷D、金薊草及丹參澤瀉湯等可以調(diào)控機體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，保護肝細胞，達到治療MAFLD的目的。Kim等［43］發(fā)現(xiàn)柑橘類黃酮可以通過抑制肝臟膽固醇合成、酯化和脂肪酸合成相關(guān)酶的活性水平，同時增強脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達和酶活性，從而降低肝臟膽固醇和三酰甘油含量，并減少脂滴積累，顯著改善小鼠的肝臟脂質(zhì)代謝來預(yù)防高膽固醇血癥，可作為MAFLD的潛在治療劑。Yao等［44］提出薯蕷皂苷可通過調(diào)節(jié)沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）/腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號通路，顯著減弱脂質(zhì)代謝，認為應(yīng)將其開發(fā)為治療MAFLD的新藥物。此外，Gu等［45］通過研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D通過協(xié)調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）依賴性脂肪酸生物合成，從而改善脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂、治療MAFLD。Berdja等［46］研究發(fā)現(xiàn)，金薊草可通過發(fā)揮降血糖、降血脂作用，改善葡萄糖耐量和肝臟脂肪變性來糾正代謝紊亂和脂質(zhì)積累，可治療MAFLD并預(yù)防與MAFLD相關(guān)的肝臟并發(fā)癥。Biao等［47］研究發(fā)現(xiàn)，丹參澤瀉湯可以減輕MAFLD的血脂水平，減少游離脂肪酸的累積，緩解肝臟脂肪變性。侯敏等［48］研究發(fā)現(xiàn)，中藥降糖消脂片可能通過調(diào)控芳香烴受體核轉(zhuǎn)錄蛋白1（BMAL1）表達，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白SREBP1、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），減少肝臟總膽固醇、三酰甘油和游離脂肪酸的堆積，改善血脂質(zhì)代謝，緩解MAFLD。此外，周凱旋等［49］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可通過多途徑及多靶點，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕肝臟脂肪變程度，保護MAFLD患者的肝功能和肝臟組織。

1.5 中藥改善膽汁酸（BAs）分泌治療MAFLD BAs是脂肪吸收的必需分子。初級膽汁酸（膽酸、鵝去氧膽酸及其次級代謝物的氨基?；悸?lián)物）是由肝細胞中的膽固醇合成，隨后被分泌并排入膽囊，通過膽管暫時儲存［50］。膽囊的餐后收縮將BAs釋放到十二指腸［51］。在腸道中，BAs促進膳食脂質(zhì)及親脂性維生素的乳化和吸收［52］。到達回腸末端后，95% BAs幾乎完全被重新吸收并通過門靜脈再循環(huán)到肝臟。重吸收的初級膽汁酸與新合成的BAs一起被分泌回膽管。這個過程被稱為膽汁酸肝腸循環(huán)，它可以有效回收和重復(fù)使用絕大多數(shù)BAs。然而，一小部分重吸收的BAs會繞過肝腸循環(huán)并到達體循環(huán)［53］。BAs作為肝臟中合成的兩親性類固醇分子的主要成分之一，排泄到膽汁中參與肝臟的各種生理和病理過程［54］。初級膽汁酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變會促使腸道微生物群的分布及葡萄糖、脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，從而改變了肝臟的代謝表型，促使肝臟脂肪積累，誘導(dǎo)MAFLD的發(fā)生。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥可以通過影響B(tài)As的生成、分泌及代謝等，影響MAFLD的病理進展。Wang等［55］發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可促使與脂肪酸降解途徑、膽固醇代謝途徑和膽汁分泌途徑相關(guān)蛋白質(zhì)發(fā)生改變，促使法尼酯X受體（FXR）和肝X受體α（LXRα）的表達水平增加，調(diào)節(jié)膽固醇代謝和BAs代謝，降低脂肪生成水平，改善MAFLD的病情。另有研究［56］表明，冬青皂苷A1可以通過增加肝FXR和膽鹽輸出泵的表達，降低鈉離子-?；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運多肽表達，調(diào)節(jié)腸道微生物群和BAs代謝，從而預(yù)防高脂肪飲食誘導(dǎo)的MAFLD并發(fā)揮降低膽固醇的作用。Zhong等［57］研究顯示，靈芝多糖肽可通過FXR-小異源二聚體伴侶受體（SHP）依賴機制降低SREBP1c和游離脂肪酸的表達來抑制BAs合成，最終抑制脂肪酸合成，顯著改善MAFLD。Chen等［58］研究表明，紫蘇油可以增加大鼠肝臟內(nèi)BAs和膽固醇的排泄，改善脂肪飲食引起的高脂血癥，減輕肝臟脂肪變性，對MAFLD具有重要治療價值。Li等［59］發(fā)現(xiàn)，水澤蘭可以通過增加糞便中?；撬峤Y(jié)合BAs的水平，降低腸道中FXR和成纖維細胞生長因子15（FGF15）的蛋白和mRNA表達水平，促進肝臟FXR活化和初級膽汁酸排泄，從而改善高脂肪飲食誘導(dǎo)的小鼠MAFLD。

1.6 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療MAFLD 人類腸道微生物群主要由細菌、病毒和真菌等組成，是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生物群通過新陳代謝、消化、維生素產(chǎn)生、黏膜免疫反應(yīng)和微生物相關(guān)分子模式的易位等方式來維持體內(nèi)平衡［60］。肝臟是第一個通過門靜脈血液暴露于腸道微生物產(chǎn)生的微生物產(chǎn)物和代謝物的器官［61-62］。因此，腸道微生物生態(tài)失調(diào)會直接或間接對肝臟穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響［63］。

現(xiàn)代研究表明，甘草酸二銨、柑橘皮粉、降脂顆粒及大柴胡湯等可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群緩解MAFLD，保護肝細胞和肝功能。如Li等［64］研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨可以降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例，減少產(chǎn)生內(nèi)毒素的細菌（如脫硫弧菌）水平，并提高益生菌（如變形桿菌和乳桿菌）的豐度，增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌（如瘤胃球菌科和毛螺菌科）的水平，顯著緩解腸道低度炎癥，增強腸道屏障功能，減輕MAFLD模型小鼠的體質(zhì)量、肝臟脂肪變性以及肝臟炎癥。Hu等［65］研究表明，柑橘皮粉可以通過增加糞桿菌屬、乳菌屬、杜氏菌屬和拉克諾螺菌屬的相對豐度，降低擬桿菌門、螺桿菌屬和擬桿菌屬的相對豐度，進而調(diào)節(jié)腸道菌群，減少肝臟脂肪堆積，抑制促炎細胞因子的釋放，延緩MAFLD的進程。Wang等［66］研究報道，降脂顆?？梢酝ㄟ^劑量效應(yīng)調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，減輕炎癥水平，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，有助于改善MAFLD。Cui等［67］研究發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯可能通過改善腸道菌群失調(diào)和調(diào)節(jié)血清代謝，改善血脂異常以及增強肝臟的抗氧化能力，減少肝脂肪變性，改善MAFLD。

2 總結(jié)及展望

近20年來，MAFLD已經(jīng)成為全球最常見的慢性肝病，全球患病率持續(xù)上升，是嚴重的公共衛(wèi)生問題之一［68］。中藥是中華民族在與疾病長期斗爭過程中積累的寶貴財富，深入研究和科學(xué)總結(jié)中藥治療MAFLD的研究進展，將對世界醫(yī)學(xué)發(fā)展和生命科學(xué)研究產(chǎn)生重要影響和積極意義。中藥單體、單味中藥及中藥復(fù)方可通過調(diào)控多條相關(guān)通路，抑制細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫，緩解炎癥，抑制過度的OS，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，改善肝臟脂質(zhì)代謝，調(diào)控BAs分泌及恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)等方式，發(fā)揮其對MAFLD的治療效果。因此，本文從調(diào)控肝臟炎癥、OS、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝、BAs及腸道菌群6個方面總結(jié)歸納了現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)推動下，中藥治療MAFLD的作用機制研究進展，以期為推動MAFLD的深入研究提供新的思路。

然而，本次綜述也發(fā)現(xiàn)目前中藥干預(yù)MAFLD的研究還存在以下有待改善的問題。首先，中藥有效成分復(fù)雜，其多靶點作用與最終生物學(xué)效應(yīng)之間涉及多條信號通路，但目前中藥治療MAFLD的研究多數(shù)集中在一條信號連接通路上的單一特異性結(jié)合蛋白的研究，而缺乏同時對其他信號功能活性蛋白以及其他信號連接通路功能完整性影響等的研究。因此，可以聯(lián)合相關(guān)的藥物-疾病靶點預(yù)測手段及基因編輯手段（如基因敲除動物模型、基因過表達動物模型等），進一步探究中藥對不同信號通路間的協(xié)同作用，以利于更好闡明中藥治療MAFLD新的功能分子和網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。其次，可在傳統(tǒng)的細胞及動物模型研究基礎(chǔ)上，結(jié)合體外細胞三維模型及組織芯片等新型藥物篩選模型，進一步明確中藥有效成分的藥效作用，隨后逐步增加臨床試驗規(guī)模，重視大樣本、多中心的隨機對照研究，以期明確中藥有效成分對MAFLD臨床患者的治療效果，為今后的臨床用藥推廣奠定基礎(chǔ)。最后，中藥在減少MAFLD并發(fā)癥和重癥危重癥發(fā)生率、降低病死率等方面具有潛在的優(yōu)勢，有待進一步的循證研究以提供依據(jù)。