王麗平，王雅惠，王月，劉若一，鄒憶懷

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

中風(fēng)病是我國成年人致死、致殘的首位病因，據(jù)《中國腦卒中防治報告2019》顯示，我國卒中死亡率為149.49/10萬，給國家、社會、家庭及個人帶來了沉重的疾病負(fù)擔(dān)[1-2]。神經(jīng)可塑性被定義為神經(jīng)系統(tǒng)通過重組其結(jié)構(gòu)、功能或連接來改變其活動以響應(yīng)內(nèi)在或外在刺激的能力，有助于中風(fēng)后的恢復(fù)[3]。一項Cochrane系統(tǒng)評價顯示，針刺可以改善中風(fēng)患者神經(jīng)功能障礙；一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，針刺可有效降低中風(fēng)復(fù)發(fā)的可能[4-5]。針刺通過周圍性刺激所引發(fā)的中樞性效應(yīng)已成為目前的研究熱點。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，針刺對于中風(fēng)患者神經(jīng)可塑性的探討進(jìn)入相對客觀的可視化階段。本研究以臨床研究中常用磁共振成像模態(tài)為位點，著眼于針刺對中風(fēng)患者在功能和結(jié)構(gòu)不同層面的腦效應(yīng)，以期發(fā)現(xiàn)、總結(jié)針刺在中風(fēng)病神經(jīng)可塑性研究中的應(yīng)用價值。

1 中風(fēng)病神經(jīng)可塑性研究的常用磁共振成像模態(tài)

磁共振成像是一種空間分辨率高、非侵入性的影像技術(shù)，有助于對目標(biāo)組織形成客觀的形態(tài)學(xué)認(rèn)識，可設(shè)置不同的掃描方式、掃描參數(shù)，具有多種成像模態(tài)相結(jié)合的優(yōu)勢。在針刺對中風(fēng)病神經(jīng)可塑性的研究中，磁共振成像的常用成像模態(tài)主要有側(cè)重于功能的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和側(cè)重于結(jié)構(gòu)的高分辨率T1結(jié)構(gòu)像、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[6]。其中，fMRI采用血氧水平依賴技術(shù)(blood oxygen level-dependent，BOLD)繪制不同條件下大腦神經(jīng)活動的時空分布圖，以其高分辨率、無輻射性等優(yōu)勢逐漸成為研究人員首選的技術(shù)手段；高分辨T1結(jié)構(gòu)像側(cè)重于研究灰質(zhì)形態(tài)學(xué)特征；DTI主要通過測量腦組織中水分子布朗運動的差異來評估白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化及纖維束的完整性。3種成像模態(tài)的側(cè)重點各有不同，在臨床研究中相輔相成，發(fā)揮重要作用。

2 基于fMRI的神經(jīng)可塑性研究

根據(jù)是否設(shè)計實驗范式，可將fMRI分為靜息態(tài)功能磁共振和任務(wù)態(tài)功能磁共振。前者指掃描期間無需被試執(zhí)行任何任務(wù)，后者指掃描期間被試需要接受或執(zhí)行研究者設(shè)計的任務(wù)。針刺與fMRI相結(jié)合的任務(wù)態(tài)常用實驗范式有組塊設(shè)計、單一組塊設(shè)計、改良組塊設(shè)計、非重復(fù)事件相關(guān)設(shè)計以及重復(fù)測量設(shè)計等[7]，通過不同的掃描與實驗設(shè)計探討針刺后即刻腦效應(yīng)或針刺療程后效應(yīng)?；趂MRI的神經(jīng)可塑性的探索常用分析方法大體分為兩類：一類是側(cè)重描述大腦局部BOLD信號特征(局部一致性、低頻振幅等)的指標(biāo)；另一類是側(cè)重于不同腦區(qū)之間功能連接分析和腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘谋碚鳌?/p>

2.1 局部一致性(regional homogeneity，ReHo)ReHo分析利用肯德爾和諧系數(shù)(Kendall′s coefficient concordance，KCC)，以體素方式來評估給定體素與其鄰近體素時間序列的一致性[8]。中風(fēng)患者健患側(cè)相關(guān)腦區(qū)ReHo值呈現(xiàn)不一樣的變化，研究顯示，患側(cè)ReHo值增加，健側(cè)減少，且健患側(cè)ReHo的變化與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[9-11]。ReHo還與中風(fēng)患者肢體功能評分(Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA)具有顯著相關(guān)性，可以作為評估腦卒中后康復(fù)治療有效性的工具[11]。研究表明，針刺單穴(陽陵泉)即刻效應(yīng)、針刺配穴(曲池和足三里)15 min后效應(yīng)及針刺組穴(百會、風(fēng)池、曲池、合谷、足三里、陽陵泉、懸鐘、三陰交)療程效應(yīng)，均可調(diào)整中風(fēng)患者雙側(cè)額、頂葉等腦區(qū)的ReHo值[10，12-13]。有研究者在組穴、療程相同的情況下進(jìn)一步比較普通針刺與電針兩種不同針刺方法對中風(fēng)患者大腦ReHo的影響，結(jié)果顯示，電針組治療后，額、頂葉等腦區(qū)ReHo信號變化更明顯[14]。

2.2 低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)ReHo著眼于腦區(qū)內(nèi)時間序列的相似性，ALFF則側(cè)重于衡量腦區(qū)活動的幅度，反映局部自發(fā)腦活動的強(qiáng)度[15]。研究發(fā)現(xiàn)，ALFF對生理噪聲比較敏感，因此研究者提取了低頻振幅比率fALFF，即ALFF值除以整個頻段的振幅均值[16]。臨床上，中風(fēng)患者ALFF/fALFF的相關(guān)研究主要有經(jīng)典頻段(0.01～0.08 HZ)到slow-5亞頻段(0.01～0.27 HZ)、slow-4亞頻段(0.27～0.73 HZ)等。在上述3個不同頻段的研究中，中風(fēng)患者表現(xiàn)出了不同的自發(fā)腦活動[11，17]。動物實驗顯示，電針百會、神庭兩個穴位可以逆轉(zhuǎn)缺血性大鼠ALFF的異常[18]。臨床試驗表明，針刺頂點中線(MS5)、左頂顳前斜線(MS6)和左頂顳后斜線(MS7)的頭針治療可以增強(qiáng)患側(cè)角回、相鄰顳上回、顳中回的ALFF值[19]，而頂區(qū)、頂前區(qū)頭針聯(lián)合體針(肩髃、臂臑、手三里、外關(guān)、髀關(guān)、血海、承扶、委中、陽陵泉、懸鐘)治療4周可以減少發(fā)病后fALFF差異腦區(qū)[20]。

2.3 體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)雙側(cè)大腦半球之間同源對稱腦區(qū)的神經(jīng)活動高度同步[21]，VMHC就是基于此理論分析方法，側(cè)重于分析雙側(cè)大腦半球間對稱區(qū)域神經(jīng)活動相關(guān)性[22]。中風(fēng)患者雙側(cè)大腦半球間的同倫功能發(fā)生改變，VMHC呈現(xiàn)降低變化[23-24]。同時，VMHC還可以預(yù)測中風(fēng)患者功能恢復(fù)[25]。針刺手足十二針組穴(曲池、內(nèi)關(guān)、合谷、陽陵泉、足三里、三陰交)2周可以改善上肢FMA總分，與雙側(cè)小腦扁桃體的VMHC呈正相關(guān)[24]。頭針取頂點中線(MS5)、左頂顳前斜線(MS6)和左頂顳后斜線(MS7)治療6 d，增加了雙側(cè)以BA6和BA8為主的額葉區(qū)域的VMHC值[19]。

2.4 功能連接功能連接展示了不同腦區(qū)間基于血氧水平依賴信號的神經(jīng)活動的時間相關(guān)性[26]?；诟信d趣區(qū)的一般線性模型和基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的獨立成分分析是靜息態(tài)功能磁共振最常見的分析方法。研究的角度從定義一個感興趣區(qū)，觀察其與全腦體素的功能連接，到定義多個感興趣區(qū)，觀察感興趣區(qū)之間的功能連接，從特定腦網(wǎng)絡(luò)到全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接模式[27]。早期階段，中風(fēng)患者雙側(cè)初級感覺運動皮層之間的功能連接減少，靜息態(tài)功能磁共振的功能連通性可以作為評估中風(fēng)嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，以預(yù)測患者后期的恢復(fù)情況[28]。以梗死側(cè)輔助運動區(qū)、海馬旁回為感興趣區(qū)的研究顯示，頭針治療可以增強(qiáng)急性缺血性中風(fēng)患者視覺和認(rèn)知運動功能網(wǎng)絡(luò)的功能連接[29]。針刺陽陵泉可以增加中風(fēng)患者雙側(cè)初級運動區(qū)的功能連接，對運動皮層連接組(雙側(cè)初級運動區(qū)、雙側(cè)輔助運動區(qū)、雙側(cè)運動前區(qū))也有一定的調(diào)節(jié)作用[30-31]。頭針取病灶側(cè)頂顳前斜線治療14 d不僅可以增強(qiáng)中風(fēng)患者雙側(cè)輔助運動區(qū)的功能連接，而且會使額葉皮層與對側(cè)基底節(jié)的功能連接有所提高[32]。以雙側(cè)SMA、M1、PCG、PMd、PMv為感興趣區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，針刺組穴(百會、雙側(cè)風(fēng)池、雙側(cè)懸鐘、雙側(cè)曲池、雙側(cè)合谷、雙側(cè)足三里、雙側(cè)三陰交)4周可以使半球間異常的功能連接接近正常水平，使雙側(cè)M1降低的功能連接增加[33]。

2.5 圖論分析圖論分析通過量化腦網(wǎng)絡(luò)屬性來描述復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可以更好地了解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的恢復(fù)過程[34]。在fMRI數(shù)據(jù)分析中，把感興趣腦區(qū)定義為節(jié)點，腦區(qū)之間的連接為點與點之間的邊，構(gòu)建連接矩陣，如果兩個節(jié)點之間的連接矩陣中的相關(guān)系數(shù)達(dá)到設(shè)定閾值，則為腦網(wǎng)絡(luò)的邊緣。進(jìn)而對包括聚類系數(shù)、特征路徑長度、網(wǎng)絡(luò)效率等指標(biāo)在內(nèi)的整體腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行定量分析，同時利用節(jié)點度值、介數(shù)中心度等指標(biāo)對節(jié)點(腦區(qū))進(jìn)行核心節(jié)點、連接樞紐的衡量。以AAL90為模板構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，中風(fēng)患者的最短路徑長度較短，整體效率較高，功能性腦網(wǎng)絡(luò)有隨機(jī)化的趨勢[35]。以運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)21個感興趣區(qū)為節(jié)點的圖論分析發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)恢復(fù)過程中，患側(cè)初級運動區(qū)和對側(cè)小腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的區(qū)域中心性顯著增加[36]。針刺陽陵泉即刻效應(yīng)可以提高中風(fēng)患者聚類系數(shù)，調(diào)節(jié)全腦功能網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點，增加功能網(wǎng)絡(luò)、核心節(jié)點的局部效率[37]。

2.6 效應(yīng)連接功能連接顯示的是腦區(qū)之間的相關(guān)性，無法體現(xiàn)腦區(qū)之間的信息流動。效應(yīng)連接側(cè)重于觀察一個腦區(qū)對另一個腦區(qū)的影響，揭示腦區(qū)之間的信息流動，主要的分析方法有動態(tài)因果模型(DCM)及格蘭杰因果模型分析(GCA)[38]。與健康人相比，中風(fēng)患者效應(yīng)連接存在異常，主要表現(xiàn)為患側(cè)到健側(cè)M1的效應(yīng)連接減弱，而健側(cè)M1、SMA到患側(cè)M1的效應(yīng)連接值增加[39]。隨著運動功能的恢復(fù)，患側(cè)到對側(cè)M1的效應(yīng)連接增強(qiáng)[40]。針刺陽陵泉可雙向增強(qiáng)中風(fēng)患者小腦和初級感覺運動皮質(zhì)之間的效應(yīng)連接，翻轉(zhuǎn)左側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)的信息輸入為輸出，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的信息輸出為輸入，同時調(diào)節(jié)其他特定腦網(wǎng)絡(luò)之間的效應(yīng)連接強(qiáng)度和方向[41-42]。

3 基于結(jié)構(gòu)像的神經(jīng)可塑性研究

3.1 基于高分辨T1結(jié)構(gòu)像的神經(jīng)可塑性研究高分辨T1結(jié)構(gòu)像側(cè)重于研究灰質(zhì)形態(tài)學(xué)變化，常用的分析方法為基于體素的形態(tài)學(xué)變化(Voxel-based morphometry，VBM)。VBM是利用高分辨率結(jié)構(gòu)像，對受試者局部灰質(zhì)濃度進(jìn)行體素水平的比較[43]。研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后與病變直接或間接相關(guān)的雙側(cè)大腦區(qū)域的灰質(zhì)體積減小，與運動和認(rèn)知功能相關(guān)的幾個腦區(qū)灰質(zhì)體積增加[44]?；屹|(zhì)體積結(jié)構(gòu)的重塑可促進(jìn)運動功能的恢復(fù)，研究發(fā)現(xiàn)，針刺組穴(百會、風(fēng)池、曲池、合谷、陽陵泉、足三里、三陰交、懸鐘)4周可以促進(jìn)中風(fēng)患者額葉和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)結(jié)構(gòu)重組，主要表現(xiàn)為病變側(cè)腦區(qū)灰質(zhì)體積增加，健側(cè)減少[45]。針刺右側(cè)頂顳前斜線治療右側(cè)基底節(jié)梗死患者2周，可以促進(jìn)雙側(cè)小腦、部分感覺皮層的灰質(zhì)重構(gòu)[46]。

3.2 基于DTI的神經(jīng)可塑性研究DTI主要通過測量腦組織中水分子布朗運動的差異來評估白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化，用于預(yù)測中風(fēng)后運動功能的恢復(fù)以及監(jiān)測神經(jīng)康復(fù)干預(yù)的效果[47]。分子各向異性數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是DTI影像中使用最廣泛的標(biāo)量，主要分析方法有基于體素的分析(voxel-based analysis，VBA)、基于特定纖維束的分析和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法(tract-based spatial statistics，TBSS)。TBSS避免了VBA在平滑、配準(zhǔn)等過程中存在的不足以及手動選擇感興趣區(qū)的可重復(fù)性問題，是目前臨床中常用的分析方法[48]。DTI可以用來評估中風(fēng)后皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)的完整性。中風(fēng)后，隨著運動功能的恢復(fù)，雙側(cè)CST的FA均會增加，薈萃分析顯示，中風(fēng)患者FA值與上肢運動恢復(fù)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[49-50]。研究表明，針刺中風(fēng)患者組穴(上星、百會、印堂、內(nèi)關(guān)、三陰交)2周增加了梗死區(qū)、大腦腳等感興趣區(qū)的FA值；電針(曲池、外關(guān))4周同樣可以增加梗死區(qū)、大腦腳以及病灶側(cè)內(nèi)囊后肢的FA值[51-52]；病灶側(cè)頂顳前斜線采用頭針治療14 d可使同側(cè)額葉運動相關(guān)腦區(qū)FA值增加[32]。

4 機(jī)遇與挑戰(zhàn)

基于磁共振技術(shù)的針刺在中風(fēng)患者神經(jīng)可塑性的研究從針刺對局部腦區(qū)神經(jīng)活動的影響，逐漸擴(kuò)展到對同側(cè)半球、對側(cè)半球不同腦區(qū)及整體腦網(wǎng)絡(luò)等的影響，研究的深度與廣度在橫向和縱向上均呈現(xiàn)不斷拓展的趨勢。不同的針刺方式、方法如單穴、組穴、電針、頭針等也會產(chǎn)生不同的影響，還有研究者觀察了真穴、假穴腦效應(yīng)變化的異同[31，53]。今后的研究中，新的數(shù)據(jù)分析方法如動態(tài)功能連接、動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)、動態(tài)效應(yīng)連接、機(jī)器學(xué)習(xí)、個體化分析等，都可以引入針刺對中風(fēng)患者神經(jīng)可塑性的探索領(lǐng)域。借助這些新技術(shù)、新方法，針刺對中風(fēng)患者神經(jīng)可塑性的命題將會更加客觀地展現(xiàn)在研究者面前。但目前對于針刺中風(fēng)患者神經(jīng)可塑性的研究存在樣本量較少、算法不統(tǒng)一、結(jié)果可重復(fù)性較低等問題。利用磁共振技術(shù)多種成像模態(tài)相結(jié)合的優(yōu)勢，一個研究中選用多種成像模態(tài)相結(jié)合或者同一種腦影像技術(shù)采用不同的分析方法所形成的多模態(tài)研究逐漸被越來越多的研究者所采納[19，54]。

5 結(jié)語

磁共振技術(shù)使得針刺對中風(fēng)病無創(chuàng)性神經(jīng)可塑性的研究得以實現(xiàn)，現(xiàn)有研究主要在功能和結(jié)構(gòu)兩個方面進(jìn)行探討。功能方面，針刺可以調(diào)節(jié)中風(fēng)后腦組織ReHO、ALFF等局部指標(biāo)，同時會對腦區(qū)功能的整合、大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩砸约靶?yīng)連接產(chǎn)生不同的腦效應(yīng)。結(jié)構(gòu)方面，針刺可促進(jìn)灰質(zhì)體積和白質(zhì)纖維束分子各向異性分?jǐn)?shù)的重構(gòu)，促進(jìn)中風(fēng)損傷后的恢復(fù)。綜上，基于磁共振技術(shù)的評價方法為針刺的腦效應(yīng)機(jī)制提供了更加全面、客觀的數(shù)據(jù)支持。