近期，中科院上海藥物研究所楊偉波團(tuán)隊(duì)以天然產(chǎn)物中廣泛存在的苯基吡啶結(jié)構(gòu)和含有α-芳基苯乙酮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了新型的類天然大環(huán)化合物，并通過發(fā)展一種新的C-H/O2雙活化的反應(yīng)，將原本需三步的傳統(tǒng)反應(yīng)縮短為一步，極大地加速此類大環(huán)化合物的合成。這一反應(yīng)突破了原本C-H/O2雙活化反應(yīng)只限于兩組分的局限性，為后階段閉環(huán)反應(yīng)提供了新的反應(yīng)類型。經(jīng)表型篩選發(fā)現(xiàn)，部分大環(huán)化合物具有較好的抗甲流H1N1活性。相關(guān)成果于2023年2月14日在Angew Chem Int Ed雜志在線發(fā)表。

流感病毒嚴(yán)重影響人類的生命健康，對世界公共衛(wèi)生體系構(gòu)成巨大威脅。盡管人們針對病毒本身和宿主，發(fā)現(xiàn)了不同作用靶點(diǎn)的抗病毒藥物，然而，隨著流感病毒的變異，已有的抗流感藥物面臨嚴(yán)峻的耐藥形勢，迫切需要發(fā)展新的骨架分子，特別是大環(huán)類分子，以推進(jìn)抗流感病毒藥物研發(fā)。

大環(huán)類的天然產(chǎn)物現(xiàn)已成為藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要來源之一。由于其具有獨(dú)特的環(huán)狀骨架、3D構(gòu)象受限、適當(dāng)?shù)膭傂院腿嵝缘忍攸c(diǎn)，大環(huán)化策略在藥物設(shè)計(jì)中備受青睞。然而，受自然界生物合成途徑的制約，天然大環(huán)化合物仍然存在著結(jié)構(gòu)多樣性不足等問題，從而限制了大環(huán)類藥物的研發(fā)。因此，急需發(fā)展新的方法來設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)豐富和生物活性多樣的類天然大環(huán)化合物，從而加速大環(huán)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。

此前，楊偉波團(tuán)隊(duì)通過仿生模塊化的設(shè)計(jì)策略成功構(gòu)建了一系列具有生物學(xué)活性的大環(huán)化合物庫。近日，該科研團(tuán)隊(duì)以分子間反應(yīng)為模板反應(yīng)篩選得到了最佳的反應(yīng)條件，并且這一反應(yīng)條件可以直接應(yīng)用于后階段的大環(huán)化合物的合成。值得注意的是，反應(yīng)生成的大環(huán)化合物還可以在銅絡(luò)合物催化下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)新穎的氮雜稠環(huán)化合物。通過活性表型篩選，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)合成得到的含有α-芳基苯乙酮結(jié)構(gòu)和氮雜稠環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物都具有一定的抗甲流H1N1活性，從而為抗甲流H1N1的大環(huán)類藥物的開發(fā)提供了重要的參考。此外，科研人員還通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)、對照試驗(yàn)、DFT計(jì)算等方式，對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究，從而為以后的反應(yīng)設(shè)計(jì)提供了指導(dǎo)。上海藥物所楊偉波課題組研究生宋必超、楊莉副研究員以及香港科技大學(xué)博士后郭雪瑩為該論文的共同第一作者。上海藥物所楊偉波研究員以及香港科技大學(xué)林振陽教授為共同通訊作者。上海藥物所左建平研究員給予了技術(shù)支持。該研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科委等項(xiàng)目的資助。