王 哲， 呂 行， 于家傲， 孫曉東， 李 婷， 呂國悅

吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰外一科， 長春 130021

胃排空延遲 (delayed gastric emptying, DGE)又稱為胃癱綜合征,為胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy, PD)術后常見并發(fā)癥之一[1]，2007年國際胰腺外科學術委員會(ISGPS)[2]首次提出,可基于臨床癥狀的嚴重程度將DGE分為A、B、C三個等級,后兩級統(tǒng)稱為臨床相關性DGE,為臨床常用診斷標準。

2017年國外一項Meta分析[3]表明,PD術后DGE的平均發(fā)生率為14.3%(1.8%～58.2%),PD術后其他并發(fā)癥如胰瘺、腹腔膿腫等為其發(fā)生的重要危險因素。DGE與其他并發(fā)癥相比致死風險小,但患者康復和住院時間、治療費用顯著延長和增長。DGE發(fā)生發(fā)展的病理生理機制至今仍未完全闡明,術前高血糖、肥胖狀態(tài),術中是否保留幽門、消化道重建方式[4]、術后胰瘺、感染等多種因素均可導致DGE。筆者總結本中心診治經驗,結合近年來相關文獻報道,對PD術后DGE的發(fā)病機制及危險因素展開綜述,以期為臨床實踐提供參考。

1 DGE的定義和診斷

DGE是一組表現(xiàn)為胃排空延遲障礙而流出道無機械性梗阻的功能性疾病,常見于上消化道或腹部手術后。PD術后DGE多發(fā)生于術后7～14 d,于患者拔除胃管開始進流食后。癥狀可表現(xiàn)為上腹飽脹感逐漸加重,伴隨惡心、嘔吐、打嗝等癥狀,或存在上腹輕壓痛及振水音陽性。以上癥狀往往于嘔吐大量胃內容物、禁食或胃腸減壓后緩解。

2006年秦新裕等[5]提出目前臨床上普遍使用的DGE診斷標準：(1) 一項或多項輔助檢查提示胃液潴留但無流出道機械性梗阻；(2)每天胃引流量>800 mL,持續(xù)時間>10 d；(3) 無明顯水電解質及酸堿失衡；(4) 排除糖尿病、甲狀腺功能減退等其他疾病引起的DGE；(5) 未應用或停用影響胃腸平滑肌收縮的藥物,臨床癥狀仍無好轉。

DGE的輔助檢查包括上消化道造影、胃鏡檢查、放射性核素掃描、超聲、核磁等。上消化道造影可實時動態(tài)監(jiān)測胃內容物殘余量及排空速度,評估胃排空能力。胃鏡檢查用于判斷胃吻合口是否存在梗阻及觀測殘胃的蠕動情況,部分DGE患者僅存在吻合口水腫,或胃內大量潴留液。放射性核素掃描技術也可用于診斷DGE,但是臨床較少用。利用超聲、MRI等無創(chuàng)技術評估DGE患者胃排空功能也有一定的前景,MRI的優(yōu)勢在于其還能提供胃竇收縮和幽門開放的信息,目前多應用于科學研究。

有研究[6]表明,胃鏡檢查對DGE另有潛在的治療作用?？赡茉虬ㄎ哥R檢查時氣體擴張胃腔和空腸輸出袢,對平滑肌產生機械性刺激,從而增加吻合口近端局部壓力,激發(fā)殘胃有效蠕動形成。筆者所在的臨床中心在實踐中認為,PD術后至少7 d后行胃鏡檢查較為安全。

2 DGE的發(fā)病機制及危險因素

PD術后DGE的病因及發(fā)生機制尚未闡明,存在多種影響因素。ISGPS根據(jù)危險因素種類將DGE分為原發(fā)性DGE(primary delayed gastric emptying)和繼發(fā)性DGE(secondary delayed gastric emptying)。繼發(fā)性DGE為繼發(fā)于其他手術并發(fā)癥的DGE,如術后胰瘺(postoperative pancreatic fistula,POPF)、腸瘺、乳糜漏、腹腔膿腫等；原發(fā)性DGE為除去繼發(fā)性DGE干擾因素外剩余全部因素引起的DGE。筆者從術前、術中、術后三階段對DGE的危險因素及相關發(fā)病機制進行闡述。

2.1 術前因素 傳統(tǒng)觀點認為糖尿病為DGE最常見病因。I級證據(jù)表明,患者術前糖尿病史與PD后DGE的風險增加有關?？赡軝C制為高血糖使DGE患者胃壁肌層的卡哈爾氏間質細胞數(shù)量減少甚至缺失,影響胃排空。同時,高血糖會導致自主神經病變,從而進一步影響胃腸道功能,這在動物試驗中得到證實: Halland等[7]發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)可促進小鼠腸道神經元的凋亡。

肥胖也被認為是DGE發(fā)生的重要危險因素,身體質量指數(shù)>25 kg/m2被認為與DGE發(fā)病率提高有關。Chen等[8]提出,內臟脂肪面積≥94.00 cm2為DGE的獨立預后因素,推測肥胖導致DGE的病理生理機制包括神經內分泌失調及腹腔內感染,并以此建立了有預測價值的DGE風險評級模型。Arango等[9]研究表明,DGE發(fā)生率與種族有關,與白人患者相比,西班牙裔、非洲裔和亞裔患者DGE的發(fā)生率增加,具體機制仍待進一步研究。

2.2 術中因素(手術操作及技術相關)

PD因其復雜性,術中相關因素較多,多因素對DGE發(fā)生率的影響目前尚無統(tǒng)一標準。如消化道重建后對齊不當、胃腸吻合口扭轉、成角等。不同手術方式對DGE的影響也存在多種解釋,缺乏進一步的嚴格評估及細化。

2.2.1 縫合方式對DGE發(fā)生率的影響 目前多數(shù)胃腸吻合的方式普遍采取線形吻合器縫合而非既往的手工縫合方式,這種趨勢隨著腔鏡及機器人輔助手術技術的展開也呈現(xiàn)增加的趨勢。使用吻合器的優(yōu)勢在于縮短手術時間及減少患者個體間差異性,但在行胃腸吻合術后的相關風險影響上目前存在爭議。

普遍觀點認為吻合器縫合法比起手工縫合法不會額外增加保留幽門的胰十二指腸切除術(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD)后包括DGE在內的并發(fā)癥發(fā)生率和患者病死率[10]。Inoue等[11]在一項對2006年至2010年期間162例患者的隨機對照試驗研究中提出：與標準入路組相比,腸系膜上動脈第一入路(SMA-PD)組的DGE發(fā)生率顯著減少,差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其差異顯著的原因尚不清楚,推測SMA-PD組中DGE發(fā)生率的減少可能是2009年中其所在醫(yī)院胃空腸吻合術技術從手工縫合方法向吻合器閉合方法轉變的結果。吻合器縫合法的優(yōu)勢可能為使用時患者吻合口的變異小、穩(wěn)定性高,可以減少由于吻合口缺血或水腫狹窄因素及血液通路阻斷導致的胃液淤滯,從而減少DGE的發(fā)生。

總結本中心單一術者PD術后DGE診療經驗,發(fā)現(xiàn)無論在開腹或者腔鏡手術中,在使用線形吻合器后,通過減去胃腸吻合口全層加固縫合這一步驟,縮短手術時間的同時,患者術后DGE的發(fā)生率也呈顯著下降趨勢。推測原因可能包括全層縫合后易影響吻合口處血運從而造成吻合口處水腫或二次損害,從而促進了DGE的產生。

2.2.2 PD術中是否保留幽門對DGE發(fā)生率的影響 PD術中是否保留幽門對DGE的影響目前仍存在爭議。PPPD相較于切除幽門的胰十二指腸切除術(Pylorus-resecting pancreaticoduodenectomy,PRPD),其優(yōu)勢在于減少腹瀉、傾倒綜合征等癥狀的產生和促進患者早期恢復體質量。早年普遍觀點為PD過程中保留或切除幽門在對DGE的影響上沒有顯著差異[12]。Matsumoto等[13]一項前瞻性隨機對照研究提出,PD術后DGE的總發(fā)生率為16%, PPPD組DGE發(fā)生率為20%, PRPD組DGE發(fā)生率為12%,兩者無統(tǒng)計學差異。

近年來,隨著DGE診斷標準的統(tǒng)一及對DGE深入的研究,有研究[14]稱在108例PD后DGE患者,DGE的總發(fā)生率為23.1%,PPPD組和PRPD組DGE發(fā)生率分別為39.2%和8.8%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),且PPPD組B級DGE發(fā)生率高于PRPD組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.025),得出結論保留幽門的PD后DGE發(fā)生率更高,這與目前國內外多數(shù)學者的認知一致。然而Panwar等[1]研究發(fā)現(xiàn),PPPD術中保留的幽門組織由于去神經化及去血管化的影響,幽門部容易缺血引起幽門痙攣,從而增加DGE發(fā)生率。術中另行幽門擴張術有利于降低DGE發(fā)生率。Kim等[3]提出：PPPD聯(lián)合幽門環(huán)肌切開術可有效預防術后DGE的產生,其結果支持假說支配胃幽門區(qū)迷走神經的損傷可能是導致DGE的原因之一,缺點是此隨機對照試驗中樣本數(shù)較小,還需要進一步高質量的隨機試驗來驗證上述觀察結果。

2.2.3 PPPD術中消化道重建方式對DGE發(fā)生率的影響 部分學者認為消化道的重建方式和術后DGE發(fā)生有關,但研究結果不完全一致。Tani等[15]的研究結果顯示,PPPD聯(lián)合結腸前消化道重建可降低PD后DGE發(fā)病率和患者住院時間,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這是由于結腸前行胃空腸吻合時,由于缺少結腸系膜的壓迫作用,胃空腸吻合術發(fā)生成角或扭結的機會變小,空腸袢中靜脈充血概率小，故與PPPD聯(lián)合結腸后消化道重建相比,前者DGE發(fā)生率較低。Gao等[16]研究發(fā)現(xiàn),結腸前行胃空腸吻合術式可縮短患者PD術后拔管時間和進食固體食物時間,降低DGE的發(fā)生率。也有觀點[17]認為,對于PPPD聯(lián)合結腸后消化道重建的患者，其胃內容物更易到達空腸,兩種消化道重建方式在DGE的發(fā)生率上并無區(qū)別。

Meng等[18]發(fā)現(xiàn)PD術中行畢羅(Billroth)氏Ⅱ式患者比行其他胃腸吻合術式的患者更容易發(fā)生DGE。Roux-en-Y吻合術也被證明會增加DGE的發(fā)生率。無論哪種胃腸吻合方式,均破壞了胃腸道的基本結構,影響其收縮節(jié)律,降低胃腸道平滑肌的收縮力,導致DGE產生。

Xu等[19]一項meta分析研究結果顯示：PD后行Braun腸-腸吻合術顯著降低了B級及C級DGE發(fā)生率。DGE發(fā)生率降低的可能原因是Braun吻合有利于胰液及膽汁的分流,減少了膽汁及胰液通過吻合口,從而減少其對胃腸吻合口的壓力及沖擊力,預防術后堿性反流性胃炎,具體作用機制還待進一步研究。同時,Braun腸-腸吻合術的潛在優(yōu)勢在于完成后可使胃腸吻合口輸入袢及輸出袢間更為穩(wěn)定,減少了扭曲、成角的風險,減少了對胃腸道壓力感受器的刺激,減少DGE產生。

Kobayashi等[20]研究發(fā)現(xiàn),在PPPD基礎上術中吻合十二指腸空腸時行垂直重建技術,使胃、十二指腸和空腸沿身體縱軸垂直排列,可降低DGE發(fā)生的風險。

總之,消化道重建手術方式與PD術后DGE發(fā)生的相關性未完全闡明,其確切機制仍需進一步研究。

2.2.4 機器人輔助、腔鏡或開放入路對DGE發(fā)生率的影響 對于機器人輔助PD(robotic pancreaticoduodenectomy,RPD)是否有助于降低PD術后DGE高發(fā)病率這個問題,目前還沒有明確的答案。有研究[21]指出,開腹胰十二指腸切除術(open pancreaticoduodenectomy,OPD)比RPD后DGE發(fā)生率低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而Podda等[22]在2020年的一項meta分析表明：RPD與OPD在安全性和短期腫瘤療效方面作用相同的前提下,在PD術后并發(fā)癥包括DGE的發(fā)病率上也相當,證明了RPD手術的安全性。這與目前多數(shù)學者觀點一致,即在PD術DGE、POPF等臨床事件上,RPD的作用效果并不劣于OPD[23]。有學者[24]認為,RPD在降低PD術后總發(fā)生率,減少患者再手術率方面的效果優(yōu)于OPD。這一系列結論的更迭可能與各中心PD術中機器人輔助技術的學習曲線相關。機器人輔助技術的優(yōu)勢得益于三維可視化技術的提升和器械為術者操作空間提供了極大自由度,外科醫(yī)生能夠更精確地定位和解剖腸系膜上靜脈,從而更有效的做到R0切除、預防出血并發(fā)癥,分辨腫瘤侵犯等難題。由于多家中心目前缺乏大規(guī)模隨機對照試驗,目前研究結論仍存在爭議,仍需要對不同術式下腫瘤切除后的手術長期療效的結果觀測與探討。

腹腔鏡胰十二指腸切除術(laparoscopic pancreatoduodenectomy,LPD)與OPD相比,具有創(chuàng)口小、術中出血少,患者恢復快等優(yōu)勢。與此同時,LPD的安全性同樣存在爭議。普遍觀點認為,在醫(yī)師臨床經驗豐富的前提下,LPD是安全可行的。Nickel等[25]在一項meta分析中提出,LPD相比于OPD在術后患者病死率、并發(fā)癥總發(fā)生率、腫瘤R0切除率上不存在優(yōu)勢性,此結果與不同中心臨床醫(yī)生的學習曲線及手術質量評價相關。一項多中心隨機前瞻性對照研究[26]得出結論LPD相較于OPD，前者導致的并發(fā)癥相關的患者死亡率更高。而孫筱強等[27]發(fā)現(xiàn)與OPD相比,LPD術后DGE發(fā)生率并未升高,差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.5 其他因素對DGE發(fā)生率的影響 有研究[28]提出,PD術中結扎胃右動脈可導致幽門環(huán)局部缺血,可能影響殘胃的血供,影響殘胃運動節(jié)律。保存胃右動脈及沿小彎的神經支配可防止幽門十二指腸處動脈缺血,維持幽門竇泵機制,從而預防PD后DGE產生。保存胃左靜脈可防止幽門環(huán)的局部充血,降低DGE的發(fā)生率。

一些研究已經證實了淋巴結清掃在PD術中的安全性及對胰腺癌患者長期生存的貢獻,然而Pedrazzoli等[29]發(fā)現(xiàn),PD術中行標準淋巴結清掃術組與行淋巴結擴大清掃術組相比,術后總體并發(fā)癥發(fā)生率及患者病死率等結果組間未發(fā)現(xiàn)差異性。Huang等[30]也提出,術中淋巴結清掃程度不影響DGE的發(fā)生率,具體機制仍待進一步研究。

肌層纖維化也是影響因素之一,特別涉及到神經元周圍的纖維化時,可能損害平滑肌的新陳代謝,引起細胞損傷。肌層神經元周圍炎性細胞浸潤(如異常嗜酸性粒細胞或巨噬細胞浸潤)、神經元異常(如神經纖維減少、迷走神經功能障礙、抑制性神經元數(shù)量減少等)均可導致DGE的產生[31]。

2.3 術后因素 腹腔并發(fā)癥的存在被認為是DGE的重要危險因素之一,如吻合口瘺、腹腔血腫、感染等[32],研究[33]表明POPF為DGE獨立危險因素：POPF會導致胰液外滲、炎性滲出物于腹腔中蓄積,對胃壁及腸神經叢產生刺激。胰酶被激活消化可腐蝕血管引起出血性休克等嚴重并發(fā)癥,影響胃排空功能的恢復,導致DGE。2013年歐洲快速康復指南[34]提出，胰腺癌術后是否放置腹腔引流管與患者總體并發(fā)癥發(fā)生率及病死率無明顯差異，但放置引流管組患者腹腔積液及胰瘺發(fā)生率增高。其他研究[35]也提示對于不具備胰瘺高危因素的患者，早期拔除腹腔引流管有利于降低胰瘺等腹部及肺部并發(fā)癥。此外，術后低蛋白血癥可引起胃腸壁及吻合處水腫,影響胃排空,導致DGE。過早進食加重胃腸功能負擔、應激及藥物影響、PD術后新發(fā)糖尿病等因素也可能參與DGE的發(fā)生[36]。

在加速外科康復(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念大力發(fā)展的今天， PD術后患者圍手術期管理方案也離不開多學科的綜合協(xié)作和循證醫(yī)學的理論支持。ERAS在PD患者中具體應用包括術前宣教、營養(yǎng)支持，限制性補液，早期拔除胃管及腹腔引流管等，朱琳等[37]在一項涉及3511例患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，ERAS可降低PD后患者DGE、胰瘺等發(fā)生率及總住院時間。有研究[38]提出，術前宣教可緩解患者心理壓力，增強患者信心和維持其積極心態(tài)；營養(yǎng)支持可避免患者發(fā)生低白蛋白血癥，促進傷口恢復；通過術后早期下地活動及早期行腸內營養(yǎng)等方式，均能在保存患者胃腸道功能的完整性的同時，促進其胃腸道功能快速恢復。目前普遍觀點認為，術后早期拔除鼻胃管，有利于減少DGE的發(fā)生[39]。Buhrman等[40]研究表明，部分提倡PD術后早期拔除鼻胃管的醫(yī)療中心，患者DGE的發(fā)病率有升高趨勢，提示ERAS的具體策略仍需針對疾病種類行進一步細化研究。

3 總結與展望

DGE作為PD術后最常見的并發(fā)癥,在增加了患者的精神壓力及住院時間的同時,也顯著阻礙了患者身體機能的恢復。因為PD手術的復雜性及異質性,加上DGE定義的不確定性,PD術后DGE的研究難度高、結果差異性大、難以重復。提示臨床醫(yī)生尚需要進一步的研究和摸索,充分了解DGE發(fā)病機制,開發(fā)出有效的預防或根治方法,從而減少DGE的產生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明：王哲、呂行負責相關文獻資料的收集及分析，論文初稿的寫作；于家傲、孫曉東、李婷負責相關文獻資料的分析，文章的修改；呂國悅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最終定稿。