高天昊 姜從玉 白玉龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 上海 200040）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種經(jīng)典的神經(jīng)調(diào)控療法，可通過(guò)無(wú)創(chuàng)刺激直接作用于大腦組織，調(diào)節(jié)大腦興奮性，促進(jìn)腦代謝和血液循環(huán)等，從而達(dá)到改善機(jī)體功能的治療目的。在臨床上，rTMS用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙治療的研究較多，且其中大多數(shù)研究選擇的是直接刺激患者的大腦皮質(zhì)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)（M1區(qū)），但治療效果卻不一致，主要原因可能與實(shí)際治療靶點(diǎn)不同有關(guān)。治療靶點(diǎn)的選擇是rTMS的核心步驟，有研究報(bào)告治療靶點(diǎn)相差約3 cm就會(huì)導(dǎo)致不同的治療效果[1]。本文通過(guò)查閱rTMS用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙治療的中外文獻(xiàn)，總結(jié)各種rTMS治療靶點(diǎn)定位的方法。

1 解剖（定位帽）定位

解剖定位是最常規(guī)也是最基礎(chǔ)的rTMS治療靶點(diǎn)定位方法，多數(shù)是通過(guò)畫(huà)有腦電定位圖的定位帽進(jìn)行定位，然后將rTMS線圈拍放置于腦卒中患者M(jìn)1區(qū)手功能代表區(qū)附近，給予高頻、低頻磁刺激或θ波脈沖刺激（theta-burst stimulation，TBS）。但刺激時(shí)患者上肢是否有反應(yīng)，不少研究報(bào)告沒(méi)有描述，故rTMS是否真正地刺激到了M1區(qū)并不明確。實(shí)際上，臨床上單純采用定位帽進(jìn)行rTMS治療靶點(diǎn)定位的很少。

2 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）定位

在大多數(shù)通過(guò)定位帽進(jìn)行rTMS治療靶點(diǎn)定位時(shí)，還會(huì)通過(guò)患者患側(cè)或健側(cè)的MEP來(lái)驗(yàn)證并確定實(shí)際治療靶點(diǎn)。找到合適的治療靶點(diǎn)是確保rTMS治療效果的關(guān)鍵。

對(duì)于部分腦損傷程度較輕的腦卒中患者，他們患側(cè)皮質(zhì)脊髓束相對(duì)完整，MEP較易引出，加之預(yù)后也較好，可進(jìn)行患側(cè)M1區(qū)高頻rTMS或間歇性TBS治療以直接提高患側(cè)腦興奮性，或進(jìn)行健側(cè)M1區(qū)低頻rTMS或連續(xù)性TBS治療以抑制健側(cè)腦興奮性，重建腦興奮性平衡，降低患側(cè)M1區(qū)γ-氨基丁酸水平[2]，為損傷的腦創(chuàng)造較好的恢復(fù)環(huán)境，從而促進(jìn)損傷腦的神經(jīng)重塑，改善患者患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能障礙，加快患者康復(fù)進(jìn)程，節(jié)減醫(yī)療資源和醫(yī)療成本，使患者盡早回歸社會(huì)[3-4]。

相比之下，中重度腦損傷患者的患側(cè)MEP不易引出。若欲對(duì)此類患者患側(cè)M1區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療，有以下兩種治療靶點(diǎn)定位方法：①對(duì)患者進(jìn)行健側(cè)MEP檢查，找到健側(cè)M1區(qū)手功能代表區(qū)的位置，以其患側(cè)對(duì)稱點(diǎn)作為治療靶點(diǎn)；②在患者患側(cè)M1區(qū)及周邊進(jìn)行MEP檢查，通過(guò)在M1區(qū)手功能代表區(qū)內(nèi)小幅移動(dòng)rTMS線圈拍來(lái)尋找能夠引出MEP的治療靶點(diǎn)。對(duì)于在運(yùn)動(dòng)區(qū)有殘留功能的腦損傷患者，使用上述兩種定位方法來(lái)進(jìn)行高頻rTMS治療都可達(dá)到一定的效果。Guo等[5]的研究通過(guò)MEP檢查找到腦卒中患者患側(cè)腦的第一骨間背側(cè)肌MEP對(duì)應(yīng)的功能代表區(qū)，然后比較了患側(cè)M1區(qū)高頻rTMS與健側(cè)M1區(qū)低頻rTMS治療的效果，并通過(guò)功能性MRI檢查評(píng)估了各關(guān)聯(lián)腦區(qū)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻rTMS治療不僅運(yùn)動(dòng)功能改善效果與低頻rTMS相當(dāng)，且促進(jìn)關(guān)聯(lián)各腦區(qū)的神經(jīng)重塑的作用更明顯。然而，對(duì)于腦損傷較重的患者，他們M1區(qū)的上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)沒(méi)有可以進(jìn)行神經(jīng)重塑的腦組織，而是需要從上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)的相鄰腦區(qū)動(dòng)員，故患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)可能轉(zhuǎn)移到輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，或下移至M1區(qū)的口面部區(qū)，甚至轉(zhuǎn)移到對(duì)側(cè)M1區(qū)等，故若沒(méi)有找到實(shí)際上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)，高頻rTMS治療的效果將極為有限。正因?yàn)槿绱?，相關(guān)薈萃分析和臨床指南均優(yōu)先推薦，應(yīng)于健側(cè)對(duì)輕中度甚至部分重度腦卒中患者進(jìn)行低頻rTMS 治療[6-9]。

不過(guò)，對(duì)于一些存在重度運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)損害的腦卒中患者，可以進(jìn)行健側(cè)M1區(qū)的高頻rTMS或間歇性TBS治療，且治療效果可能優(yōu)于相關(guān)臨床指南推薦的健側(cè)M1區(qū)低頻rTMS治療[10]。其機(jī)制可能是：腦損傷較嚴(yán)重時(shí)，患者患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)沒(méi)有殘存可以進(jìn)行神經(jīng)重塑的足夠的、有功能的腦組織，調(diào)節(jié)患側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮性并不足以完成神經(jīng)重塑，而健側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)在支配健側(cè)肢體的同時(shí)，能通過(guò)皮質(zhì)脊髓前束或胼胝體等直接或間接的方式與患側(cè)皮質(zhì)脊髓束通路鏈接，形成健側(cè)腦同時(shí)支配兩側(cè)肢體這種腦損傷恢復(fù)的非經(jīng)典模式。在這種模式下，抑制患者健側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮性反而會(huì)對(duì)其運(yùn)動(dòng)區(qū)的功能產(chǎn)生一定的不利影響，從而影響患者患側(cè)肢體功能的恢復(fù)。Wang等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)為期2周的隨機(jī)對(duì)照單盲試驗(yàn)，對(duì)45例腦動(dòng)脈區(qū)腦損傷嚴(yán)重的腦卒中患者給予不同的rTMS治療（健側(cè)M1區(qū)10 Hz rTMS、1 Hz rTMS和假刺激），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻rTMS治療組患者的Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、對(duì)側(cè)半球皮質(zhì)興奮性及其電導(dǎo)率、關(guān)鍵肌肉的一維時(shí)間動(dòng)作電位序列均方根值均較低頻rTMS治療組和假刺激組患者有顯著改善，且未損傷半球皮質(zhì)電導(dǎo)率與運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)呈正相關(guān)性。該研究表明，對(duì)側(cè)皮質(zhì)高頻rTMS治療可通過(guò)影響對(duì)側(cè)皮質(zhì)的可塑性而促進(jìn)重度腦卒中偏癱患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，其效果優(yōu)于低頻rTMS治療和假刺激。

3 MRI導(dǎo)航定位

MRI導(dǎo)航定位是一種基于MRI影像的定位方法，其通過(guò)患者腦MRI影像和解剖結(jié)構(gòu)來(lái)對(duì)rTMS治療靶點(diǎn)進(jìn)行定位并計(jì)算其在體表的位置，最后通過(guò)紅外線在患者頭部標(biāo)出治療靶點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)是完全基于解剖結(jié)構(gòu)，非常精確，劣勢(shì)則是操作時(shí)間較長(zhǎng)。通過(guò)MRI導(dǎo)航定位進(jìn)行rTMS治療的效果可能優(yōu)于通過(guò)MEP定位的治療效果。

Bashir等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，共納入42例單側(cè)腦中動(dòng)脈區(qū)域腦卒中（1～12個(gè)月前）患者?；颊咴?周住院期內(nèi)除接受日?？祻?fù)治療外，還接受了10次（每周5次）MRI導(dǎo)航定位的rTMS治療或假刺激?；颊弑浑S機(jī)分為4組，分別接受假刺激、非受累半球的低頻（1 Hz）rTMS治療、受累半球的高頻（10 Hz）rTMS治療，以及低、高頻順序組合的rTMS治療。結(jié)果顯示，接受MRI導(dǎo)航定位rTMS治療的3組患者的手臂和手部功能（Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分）均顯著改善，單獨(dú)接受低或高頻rTMS治療患者的Ashworth量表和Barthel指數(shù)評(píng)分也均顯著改善。Harvey等[13]的研究也得到了類似結(jié)果，而Julkunen等[14]和Chervyakov等[15]的研究卻都得到了MRI導(dǎo)航定位并不能提高rTMS治療效果的結(jié)果。因此，對(duì)于MRI導(dǎo)航定位的應(yīng)用，雖其尋找到的治療靶點(diǎn)更精確，但這也只是基于解剖結(jié)構(gòu)的分析，而在臨床實(shí)踐中，由于受到腦損傷和神經(jīng)重塑的影響，解剖結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)區(qū)與實(shí)際運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)并不一定完全重合，有時(shí)甚至完全沒(méi)有交集，故MRI導(dǎo)航定位可能更適合尋找輕中度腦損傷患者的rTMS治療靶點(diǎn)。

4 功能性定位［功能性近紅外光譜（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）、功能性 MRI等定位］

通過(guò)fNIRS尋找上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)是一項(xiàng)比較前沿的技術(shù)，其可高效地尋找到腦卒中患者患側(cè)上肢的殘存功能區(qū)，從而指引神經(jīng)調(diào)控療法進(jìn)行干預(yù)。與傳統(tǒng)的MEP定位方法相比，通過(guò)fNIRS定位rTMS治療靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)在于可以定位MEP較難甚至無(wú)法引出的患者患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)或相關(guān)聯(lián)的患肢運(yùn)動(dòng)想象區(qū)，較以MRI影像為參照的紅外線顱骨表面定位（解剖定位）方法也更直接、快捷和有效。Chang等[16]通過(guò)任務(wù)態(tài)fNIRS定位腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙患者的rTMS治療靶點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于那些MEP無(wú)法引出的患者，也能通過(guò)fNIRS找到運(yùn)動(dòng)功能代表區(qū)來(lái)進(jìn)行高頻rTMS治療，且綜合治療效果優(yōu)于單純MEP定位的rTMS治療效果。該研究表明，fNIRS定位是腦卒中患者rTMS治療的一種比較重要的治療靶點(diǎn)定位方法，可為那些MEP無(wú)法引出的患者提供一種更敏感的治療靶點(diǎn)定位方法，從而使這些患者自rTMS治療中獲益。此外，fNIRS定位不僅能用于運(yùn)動(dòng)功能障礙患者，對(duì)于言語(yǔ)功能、吞咽功能甚至認(rèn)知功能障礙患者，也可通過(guò)相應(yīng)的任務(wù)態(tài)fNIRS來(lái)尋找相應(yīng)的功能代表區(qū)，治療靶點(diǎn)定位較傳統(tǒng)的骨性標(biāo)志定位方法更加精確。

功能性MRI是一種較功能性NIRS更成熟的影像學(xué)成像技術(shù)，雖其成像特點(diǎn)與fNIRS有一定差異（fNIRS能在一定程度上反映時(shí)間的先后順序，但功能性MRI無(wú)法分辨），但在識(shí)別任務(wù)的功能代表區(qū)方面卻更加精確。包元飛等[17]通過(guò)任務(wù)態(tài)功能性MRI尋找腦卒中患者的手功能代表區(qū)，然后給予rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低、高頻rTMS治療組患者的手功能評(píng)分均較假刺激組患者有顯著改善，且此兩治療組患者的雙側(cè)M1區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)均被明顯激活。

除了fNIRS和功能性MRI之外，功能性定位方法還有任務(wù)態(tài)腦電圖、成對(duì)rTMS半球間聯(lián)系[18]等方法，但目前采用后兩種定位方法進(jìn)行rTMS治療的研究較少，它們現(xiàn)主要用在對(duì)患者進(jìn)行腦功能評(píng)估方面。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在rTMS治療靶點(diǎn)定位方面，雖然解剖定位方法是經(jīng)典方法，但就神經(jīng)調(diào)控療法和康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向來(lái)看，功能性定位方法更為重要且直接。因此，通過(guò)MEP或fNIRS、功能性MRI等尋找到負(fù)責(zé)腦卒中患者患肢功能的真正腦區(qū)，從而進(jìn)行有效的rTMS治療，這是今后神經(jīng)調(diào)控療法的一個(gè)重要發(fā)展方向。