徐忠法，甄亞男

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，山東 濟南，250031；2.山東第一醫(yī)科大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院胃腸病研究所 臨床中心；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)濟南生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究院)

1 胃腸腫瘤防控形勢報告

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的最新全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)預(yù)測，2020年全球新發(fā)癌癥1 929萬例，死亡996萬例[1]。

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的發(fā)病率居第3位，死亡率居第2位。2020年世界范圍內(nèi)有超過190萬新發(fā)病例、93.5萬死亡病例，約占所有癌癥病例與死亡人數(shù)的10%。2020年，我國CRC新發(fā)病例約為55.5萬例，發(fā)病率約為23.9/10萬人，在男性、女性惡性腫瘤中均排第3位；死亡病例約為28萬例，死亡率約為12.0/10萬人，在男性惡性腫瘤中排第5位、女性中排第2位，已成為全球CRC年新發(fā)病例最多的國家。與歐美國家相反，中國CRC的發(fā)病率與死亡率正處于逐年上升中，并將成為中國的第2大癌癥病種。

胃癌(gastric cancer，GC)是全球發(fā)病與死亡均排在前5位的惡性腫瘤，2020年全球新發(fā)GC 108.9萬例，死亡76.9萬例，中日韓等東亞國家為GC高發(fā)地區(qū)。其中，中國新發(fā)GC病例47.8萬，在男性惡性腫瘤中排第2位、女性中排第5位，發(fā)病率約為20.6/10萬人，占全球新發(fā)病例的43.9%；死亡病例37.3萬，在男性惡性腫瘤中排第3位、女性中排第3位，死亡率約為15.9/10萬人。中國有著最多的新發(fā)GC病例，與CRC相反，中國GC的發(fā)病率與死亡率正逐年降低，盡管發(fā)病率仍處于較高水平，但已被CRC所超越。

2 治療模式的沿革

手術(shù)是唯一可能治愈胃腸腫瘤的治療手段。早期胃腸腫瘤首選內(nèi)鏡下切除，可達(dá)到根治目的，復(fù)發(fā)率極低。對于進(jìn)展期的患者，仍是以手術(shù)為主的綜合治療模式。微創(chuàng)治療是近年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域快速發(fā)展的新治療技術(shù)，胃腸外科領(lǐng)域最活躍的當(dāng)屬腹腔鏡技術(shù)，已成為國內(nèi)主要胃腸腫瘤中心的主流術(shù)式。隨著微創(chuàng)技術(shù)理念的精準(zhǔn)化、手術(shù)操作平臺的不斷革新，胃腸外科腹腔鏡技術(shù)不斷創(chuàng)新且臻于成熟，如單孔腹腔鏡技術(shù)、經(jīng)自然腔道手術(shù)、3D腹腔鏡技術(shù)、熒光腹腔鏡技術(shù)、雙鏡聯(lián)合技術(shù)、達(dá)芬奇機器人技術(shù)等已得到廣泛應(yīng)用，在安全有效、腫瘤根治及功能保護(hù)等原則基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了更為精準(zhǔn)的微創(chuàng)治療。

伴隨多學(xué)科綜合治療的實施，胃腸腫瘤的治療理念發(fā)生了改變，臨床治療指南不斷更迭。不論進(jìn)展期GC抑或CRC，新輔助治療聯(lián)合根治性手術(shù)、根治性手術(shù)聯(lián)合輔助化療、轉(zhuǎn)移性胃腸腫瘤的綜合治療、免疫治療及臨床轉(zhuǎn)化治療均是研究熱點。多學(xué)科綜合治療是腫瘤規(guī)范化及實現(xiàn)個體化治療的有效形式，已成為包括胃腸腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。與此前單一的診療模式相比，現(xiàn)代多學(xué)科綜合治療模式下，外科治療聯(lián)合化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、介入治療及免疫治療的綜合治療模式，使得GC、CRC的診斷與治療均取得了顯著進(jìn)步。

在精準(zhǔn)診療時代，化療藥物在疾病各階段的應(yīng)用均被發(fā)掘到極致，療效已達(dá)瓶頸，隨著分子分型的進(jìn)一步細(xì)化，靶向治療與免疫治療的成熟應(yīng)用，進(jìn)展期GC、CRC的圍手術(shù)治療模式愈發(fā)多樣化。免疫檢查點抑制劑可有效解除腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞功能的抑制，重新激活免疫系統(tǒng)的腫瘤殺傷作用，程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)抗體為代表的免疫治療在治療中扮演了越來越重要的角色。

CheckMate 649研究證實，免疫聯(lián)合化療相較單純化療可實現(xiàn)無進(jìn)展生存期與總生存期的雙重獲益[2]。抗血管生成治療聯(lián)合PD-1單抗為基礎(chǔ)的治療方案在GC二線治療中也展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景[3]。免疫治療在GC中的應(yīng)用也逐漸向前線推進(jìn)，PD-1單抗聯(lián)合化療在局部晚期及可切除GC新輔助治療的研究中也取得一定進(jìn)展[4]。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)是由于人類錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因缺陷造成細(xì)胞DNA堿基錯配修復(fù)功能受損所致[5]。DNA合成過程中新的基因突變所產(chǎn)生的新型蛋白具有免疫原性，提高了MSI-H型CRC免疫微環(huán)境中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的水平，從而使免疫治療發(fā)揮作用[6]。

KEYNOTE-016研究采用帕博利珠單抗單藥治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性CRC患者，首次證實了dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性CRC患者是免疫治療的獲益人群，該類人群獲得了較高的客觀緩解率及疾病控制率[7]。免疫治療不僅在CRC后線治療中展現(xiàn)出良好效果，KEYNOTE-177研究明確了PD-1單抗在MSI-H型轉(zhuǎn)移性CRC中的一線治療地位[8]。

現(xiàn)有的臨床試驗表明，dMMR/MSI-H型CRC可高效應(yīng)答PD-1抑制劑的治療，但占85%的微衛(wèi)星穩(wěn)定型CRC則對免疫檢查點抑制劑的治療并不敏感，大量的臨床試驗嘗試將多種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，或聯(lián)合放療、化療一起治療。投入不可計量的研究經(jīng)費及患者的寶貴治療時間成本，收效甚微。不論GC抑或CRC，患者的5年生存率多年來均未有實質(zhì)性的突破，治療手段的沿革并不與療效成正比。

既往對于免疫抑制劑治療效果的預(yù)測，多集中在MSI-H、細(xì)胞程序性死亡配體1高表達(dá)、高腫瘤突變負(fù)荷及EB病毒表達(dá)等指標(biāo)上，而真正從免疫聯(lián)合化療中獲益的人群仍是未來的探索之重。基因組學(xué)的研究表明，胃腸腫瘤是具有明顯異質(zhì)性的疾病，并由多種表觀遺傳修飾所決定，不同患者間存在很大差異，應(yīng)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)比較不同亞型患者的異同，為后續(xù)治療方案、藥物的選擇提供更加精準(zhǔn)的個體化指導(dǎo)，才能取得更好的臨床效果。

3 塔斯馬尼亞袋獾腫瘤(devil facial tumour disease，DFTD)的啟示

袋獾是現(xiàn)存最大的食肉有袋動物，作為澳大利亞塔斯馬尼亞島上的特色物種，在求偶過程容易發(fā)生激烈的打斗，通過撕裂對手的面頰來顯示它們的強大兇猛，因此擁有“塔斯馬尼亞惡魔”的別名。自20世紀(jì)90年代開始，袋獾開始患有DFTD，并在種群中流行?；疾〈涤诿娌靠谥芟瘸霈F(xiàn)腫瘤，腫瘤具有局部侵略性及全身播散性，患病袋獾通常6個月內(nèi)死于器官衰竭、繼發(fā)感染或代謝性饑餓。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，DFTD是一種侵襲性的非病毒性克隆傳播癌癥，伴隨著袋獾激烈的打斗，癌細(xì)胞會通過傷口進(jìn)入另一只袋獾的身體，造成癌癥傳播。為保護(hù)袋獾種群，防止跨物種傳播，自1996年DFTD首次被描述開始，科學(xué)家們實施了各種拯救政策。(1)流行病學(xué)調(diào)查、普查，2009年中期研發(fā)了一種診斷性的血液測試，以篩查該疾??；(2)隔離捕殺患病袋獾；(3)運往澳大利亞大陸的野生動物園，建立一套一千只具有遺傳代表性的塔斯馬尼亞袋獾系統(tǒng)；(4)人工繁育，建立袋獾卵母細(xì)胞庫；(5)開展一系列腫瘤生物學(xué)診治研究。然而受影響的高密度種群12～18個月內(nèi)的死亡率高達(dá)100%。至2015年的10年間，DFTD消滅了95%的袋獾種群。

奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心的專家對DFTD特異性信號進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ERBB-STAT3軸中心分子通過誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，驅(qū)動DFTD的傳播，同時可抑制MHCI類基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。研究者在揭示DFTD傳播機制的基礎(chǔ)上，提出雙重化學(xué)免疫治療策略，拯救塔斯馬尼亞惡魔免于DFTD[9]。澳大利亞塔斯馬尼亞醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家使用數(shù)據(jù)獨立采集質(zhì)譜法分析了87份袋獾血清樣本的細(xì)胞外囊泡蛋白質(zhì)組。結(jié)果提示，先天免疫細(xì)胞釋放的抗菌肽-3在患有DFTD的袋獾中有87.9%的敏感性、94.1%的特異性，潛在感染的袋獾中達(dá)到93.8%的敏感性與94%的特異性[10]。然而將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到實際應(yīng)用需要復(fù)雜而漫長的過程，更何況是應(yīng)用在動物身上。

2020年12月10日發(fā)表在《Science》上的研究表明[11]，DFTD的傳播速度正在放緩，大流行正在轉(zhuǎn)變?yōu)榈胤叫粤餍校絹碓蕉嗟幕疾〈得娌磕[瘤開始自然消退，出現(xiàn)了正常皮膚。來自美國華盛頓州立大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院的Andrew Storfer教授團(tuán)隊在《Genetics》發(fā)表的研究做出了科學(xué)的解釋[12]。他們發(fā)現(xiàn)，消退的腫瘤中表達(dá)了一種減緩腫瘤細(xì)胞生長的基因—Ras樣蛋白家族成員11A，但在非消退的腫瘤中，這種基因被沉默了。Ras樣蛋白家族成員11A的5’非翻譯區(qū)的單點突變可能導(dǎo)致DFTD生長的抑制，并最終導(dǎo)致腫瘤消退。

袋獾的DFTD從流行到自然消退的演變，科學(xué)家們做了大量的工作，給人類的抗癌帶來的啟示筆者總結(jié)了以下幾點。(1)腫瘤的發(fā)生可能與生俱來，但在某種特定的情況下可能帶來毀滅性后果；(2)在免疫缺陷的情況下，腫瘤的發(fā)生可能非常容易；(3)腫瘤是一種分子層面的疾病，一般方法難以治愈；(4)單一的基因突變會導(dǎo)致DFTD的消退，給拯救世上為數(shù)不多的袋獾帶來了希望；該基因與人類前列腺癌、結(jié)腸癌有關(guān)；這些結(jié)果有朝一日也可能為人類健康作出貢獻(xiàn)；(5)人類所有的干預(yù)方法效果可能有限，自然進(jìn)化可能是最終的贏家。

4 癌癥的本質(zhì)與特征

關(guān)于癌癥，存在兩種常見的誤解，即癌癥是一種“現(xiàn)代病”及癌癥主要危害人類。癌癥演化學(xué)家雅典娜·阿克蒂皮斯指出，大約20億年前，當(dāng)多細(xì)胞生物出現(xiàn)的那一刻起，癌癥也出現(xiàn)了，癌癥或癌性現(xiàn)象存在于所有多細(xì)胞生物中，包括真菌與珊瑚，癌癥實例甚至可在低等動物水螅身上找到。癌癥是被研究得最多的生物學(xué)領(lǐng)域課題。絕大部分的研究目的是將其消滅，很少將其理解為一種生物學(xué)現(xiàn)象。世界范圍內(nèi)投入了龐大的資源，然而，標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法—手術(shù)、放療與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，幾十年來幾乎未變。除了少數(shù)幾種癌癥外，癌癥的總體生存率并無本質(zhì)的變化。

人類為多細(xì)胞生物。多細(xì)胞生物是多種類的單細(xì)胞按一定的規(guī)則、契約組成的統(tǒng)一的細(xì)胞生存系統(tǒng)(細(xì)胞社會)，細(xì)胞加入這一體系是為了自身更方便、更長的存活下去。多細(xì)胞間存在5個核心合作基礎(chǔ)：增殖抑制、細(xì)胞死亡、分工、資源分配及細(xì)胞外環(huán)境維護(hù)，合作過程中，多細(xì)胞“分工明確”“紀(jì)律嚴(yán)明”且有“犧牲精神”即程序死亡?；蛞泊嬖?大特性，即：基因的穩(wěn)定性可保證遺傳的穩(wěn)定；基因的決定性可控制生物體的每一個生理過程，從而控制性狀的發(fā)育；基因的可變性增加了生物的多樣性，但需要漫長的時間。人體同時存在強大的修復(fù)能力，DNA分子的復(fù)制過程中，每10億次出現(xiàn)一個錯誤，如此精度能保證遺傳信息很牢固的代代相傳。而偶爾出現(xiàn)的錯誤，恰好又能給生物的變異與適應(yīng)環(huán)境提供可能性。這是人類自然演化過程中長期自然選擇的結(jié)果，人類個體無法改變。

癌癥的發(fā)生有兩個必不可少的條件：細(xì)胞因自身遭遇生存危機而采取反叛策略，生物體內(nèi)的監(jiān)管系統(tǒng)在某處失效。物理化學(xué)因素、感染因素、慢性損傷因素、飲食生活習(xí)慣及其他未知因素的持續(xù)刺激，可能導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失衡，激發(fā)易感基因，進(jìn)而造成多細(xì)胞的核心合作特征崩潰，多細(xì)胞不受控制增殖、未及時按程序死亡、分工合作機制破壞、資源壟斷獨享及細(xì)胞外環(huán)境惡化，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

癌癥發(fā)生、發(fā)展與治療過程中，腫瘤細(xì)胞并不是唯一發(fā)生基因表達(dá)改變及代謝模式改變的細(xì)胞。圍繞腫瘤并與腫瘤細(xì)胞相互作用的其他細(xì)胞，在決定腫瘤細(xì)胞行為方式中也起著至關(guān)重要的作用，因此科學(xué)家們提出了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)(tumor ecosystems，TE)的概念[13-15]。TE里存在有基因突變的腫瘤細(xì)胞與正常宿主細(xì)胞，被招募而來的正常宿主細(xì)胞，能幫助腫瘤細(xì)胞存活與擴散。PD-1/細(xì)胞程序性死亡配體-1抑制劑作為新興療法，通過阻斷腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的耐受信號來殺死癌細(xì)胞，屬于此范疇，但TE更強調(diào)的是一個整體系統(tǒng)中細(xì)胞的動態(tài)互動。未來需要關(guān)注并了解TE中所有不同類型細(xì)胞之間的通信網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而找出使細(xì)胞恢復(fù)正常調(diào)控機制的方法。

筆者認(rèn)為，癌癥是生物體與生俱來的生物現(xiàn)象，發(fā)生難以避免，消滅癌癥也是不可能的，如果通過基因的改變來消滅癌癥，也會為人類帶來意想不到的毀滅性破壞。防治癌癥的任務(wù)在于減少或抑制其發(fā)生，降低對人類的危害。

5 生物技術(shù)進(jìn)步與胃腸腫瘤的防診治

美國癌癥協(xié)會的調(diào)查報告指出，近幾十年來，美國癌癥負(fù)擔(dān)的降低得益于癌癥的預(yù)防、早期檢測及治療方式的進(jìn)步[16]。首先是預(yù)防，吸煙極大地影響了以肺癌為首的多種癌癥的發(fā)病率，戒煙很大程度上降低了癌癥死亡率。其次是篩查，篩查極大地影響了結(jié)腸癌、宮頸癌的預(yù)后。雖然乳腺癌、前列腺癌的篩查還存在一定爭議，但還是有貢獻(xiàn)的。手術(shù)的改進(jìn)及放療方法的進(jìn)步降低了患者的死亡率，同時針對血液系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)腫瘤生物治療的進(jìn)步也降低了死亡率。生物技術(shù)的進(jìn)步推動了胃腸腫瘤的預(yù)防、篩查與早診早治、新技術(shù)及新療法各個環(huán)節(jié)的發(fā)展。

5.1 腫瘤預(yù)防 患癌風(fēng)險因素很多，但對不同的個體影響不一，防癌措施很多，也不能一概而論。改變?nèi)嘶虻姆€(wěn)定性與修復(fù)能力是困難的，干預(yù)癌癥發(fā)生的措施有限，一旦發(fā)生癌變，干預(yù)腫瘤進(jìn)展的手段同樣有限。防癌只能從我們了解且有效的手段入手。目前推薦的防癌策略包括戒煙、限酒、健康飲食、控制體重，避免外部特異性刺激因素，預(yù)防或治愈特異性的感染，去除易癌變的疾病，調(diào)節(jié)身心、規(guī)律生活、適量運動、避免內(nèi)環(huán)境失衡等。

癌癥風(fēng)險評估需個體化，從細(xì)胞和分子水平找出癌前變化預(yù)警信息，干預(yù)措施需要個體化。癌前圖譜是實現(xiàn)這一目標(biāo)的重要工具。借助癌前圖譜，更多地了解導(dǎo)致癌變的細(xì)胞組成及特征，為改進(jìn)癌癥的預(yù)防措施鋪平道路?！叭祟惸[瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”計劃由美國國家癌癥研究所提出，旨在構(gòu)建臨床、實驗、計算和組織框架，為多種癌前組織與癌癥類型生成信息豐富且可訪問的癌癥3D圖譜。作為“癌癥登月計劃”的一部分，“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”計劃將在未來5年內(nèi)在美國10個跨學(xué)科癌癥中心進(jìn)行研究評估。癌癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變包括腫瘤發(fā)生、局部浸潤、轉(zhuǎn)移及耐藥產(chǎn)生，涉及動態(tài)TE中細(xì)胞間的復(fù)雜相互作用，單細(xì)胞基因組學(xué)技術(shù)和空間原位方法提供了前所未有的分辨率來研究這種復(fù)雜性[17]。人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)計劃構(gòu)建癌癥3D圖譜包括：發(fā)病機制、分子細(xì)胞空間結(jié)構(gòu)、病理學(xué)、生物標(biāo)志物、診斷、藥物研發(fā)、臨床研究、個體化醫(yī)療。

5.2 篩查與早診早治 篩查的目的是通過試驗(如人乳頭瘤病毒檢測)、檢查(如結(jié)腸鏡檢查)、影像(如乳房X線成像)或其他快速、可廣泛用于目標(biāo)人群的方法，來識別無癥狀群體中未被識別的癌癥或癌前病變。早期診斷則對有癌癥癥狀的癌癥患者進(jìn)行早期鑒別。篩查和早期診斷都是癌癥全面防治的重要組成部分，但是兩者在資源、基礎(chǔ)設(shè)施要求、效果和成本上都有根本的不同[18]。篩查對提高腫瘤患者生存率的貢獻(xiàn)是非?？隙ǖ模C合疾病生物學(xué)特性及成本效益等多方面因素，實踐中僅有部分腫瘤篩查獲益明顯。篩查也存在不良結(jié)局事件，包括篩查過程中造成的焦慮、篩查技術(shù)造成的損傷、過度診斷造成過度治療及副作用等危害以及間期癌發(fā)生的可能[19]。

大力推廣個體化篩查是十分有必要的。這要求綜合考慮流行病學(xué)因素、不同人群患癌的概率、篩查的效益來實現(xiàn)精準(zhǔn)選擇篩查對象和病種，根據(jù)不同亞群使用不同的檢查方法，提高檢出率。如乳房致密的女性患乳腺癌的風(fēng)險更高。數(shù)據(jù)表明，在對乳房致密的女性進(jìn)行篩查時，使用磁共振成像而不是X光攝影，或同時使用，可能提高浸潤性乳腺癌的檢出率。

生物學(xué)診斷研究熱點包括表觀遺傳學(xué)、蛋白標(biāo)志物、微生物組標(biāo)志物等。上海營養(yǎng)與健康研究所進(jìn)行的CRC患者腸道微生物組的多中心隊列研究是迄今為止樣本量最大、最全面的基于宏基因組測序的CRC患者腸道微生物組的多中心隊列研究。分析并繪制了全球8個CRC人群隊列的四界微生物組(古菌、細(xì)菌、真菌、病毒)圖譜，確定了多界組合的微生物組較單界微生物組更能準(zhǔn)確診斷CRC，發(fā)現(xiàn)了CRC特異的細(xì)菌—真菌互作新機制，并進(jìn)一步提出了微生物及其相關(guān)功能基因作為CRC治療的潛在靶點，為CRC早期診斷與預(yù)后評估提供了基于微生物及其功能標(biāo)志物的新方法、新思路[20]。有學(xué)者研發(fā)了一種創(chuàng)新的微生物組診斷平臺[21]，檢測早期CRC、癌前結(jié)直腸息肉并診斷其他類型的胃腸道疾病，包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征。

5.3 創(chuàng)新藥物和治療方法 2019年8月至2020年7月底的1年內(nèi)，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了20種抗癌新藥，15種先前批準(zhǔn)的抗癌療法擴大了適應(yīng)證。2021年8月至2022年7月底FDA批準(zhǔn)了包括8款創(chuàng)新抗癌方案、10款獲批擴展治療癌癥的抗癌療法。腫瘤免疫治療，其中以免疫檢查點抑制劑的臨床研究最為成熟和充分，應(yīng)用最為廣泛。筆者在《治療模式的沿革》章節(jié)進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，免疫治療必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證，需要更加精準(zhǔn)、個體化地選擇合適的患者。

根據(jù)Clinical Trials.gov提供的數(shù)據(jù)，截至2021年4月，共1 358項在研的細(xì)胞治療試驗。2020年至2021年試驗項目數(shù)量增長了43%，大部分是由嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)細(xì)胞臨床試驗及T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等其他細(xì)胞療法所貢獻(xiàn)。大多數(shù)試驗依然是集中在血液腫瘤領(lǐng)域，而占比90%的實體腫瘤領(lǐng)域仍是細(xì)胞免疫治療的難點。CAR-T細(xì)胞療法面臨的幾個“困境”包括：(1)缺乏獨特的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR-T靶點；(2)不同類型實體瘤的異質(zhì)性大；(3)T細(xì)胞無法有效歸巢到腫瘤部位；(4)T細(xì)胞耗竭；(5)腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對免疫有抑制作用。針對改善實體瘤CAR-T治療效果，科學(xué)家們做了很多探索：(1)基于特定腫瘤微環(huán)境選擇合適靶點；(2)改善T細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)運；(3)解除免疫抑制；(4)多靶點聯(lián)用。

近年，作為一種胃特異性膜蛋白，Claudin18.2展示出了良好的GC等惡性實體瘤的治療效果、安全性及耐受性[22]。目前，全球針對Claudin18.2的產(chǎn)品主要有單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T與抗體偶聯(lián)藥物四大類。應(yīng)用CAR-T治療GC的其他靶點包括上皮細(xì)胞黏附分子、癌胚抗原、黏蛋白1、HER2、MG7等。CRC中CAR-T細(xì)胞療法的靶點主要包括抗4-1BB、癌胚抗原、GUCY2C、TAG-72、上皮細(xì)胞黏附分子、上皮糖蛋白40、NKG2D、HER-2、重組人干擾素α/β受體1、prominin-1(CD133)、上皮糖蛋白2等。此外，GCC19CAR-T是一款自體CAR-T治療產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移性CRC等實體腫瘤。

Memorial Sloan-Kettering癌癥中心的研究指出，雖然免疫檢查點抑制劑、CAR-T細(xì)胞治療獲得了有效進(jìn)展，但這些療法并不適于所有癌癥類型[23]。該中心實體瘤科主任Dr.Luis Diaz提出以下建議：(1)更早使用免疫治療，可能提高免疫療法的療效；(2)提高細(xì)胞免疫治療的效率，尤其能應(yīng)用于更廣泛的實體腫瘤；(3)增加冷腫瘤患者的免疫原性，以產(chǎn)生更好的免疫治療反應(yīng)；(4)要解決現(xiàn)有免疫療法因地域和經(jīng)濟原因的推廣應(yīng)用問題。

伴隨著細(xì)胞與基因治療的快速發(fā)展，溶瘤病毒(oncolytic viruses, OVs)的市場也在逐步擴大。OVs是一種直接作用于腫瘤細(xì)胞的治療方法，對實體瘤具有顯著效果[24]，具有多重殺傷機制：(1)直接裂解腫瘤細(xì)胞；(2)原位疫苗及遠(yuǎn)端效應(yīng)；(3)誘導(dǎo)固有免疫；(4)激發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；(5)破壞腫瘤血管系統(tǒng)；(6)改善腫瘤微環(huán)境。OVs已有百年歷史，經(jīng)歷了野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段(1904-1990年)、基因改造病毒株研發(fā)階段(1991-2000年)及基因插入及聯(lián)合治療增效階段(21世紀(jì))。目前以腺病毒、皰疹病毒、牛痘病毒及麻疹病毒等最為常用，已有Rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重組人5型腺病毒)、T-Vec(單純皰疹病毒)、Delytact(單純皰疹病毒)等多種產(chǎn)品上市。研究發(fā)現(xiàn)，OVs的聯(lián)合治療效果在某些情況下遠(yuǎn)高于單獨用藥，作為一種腫瘤的新型治療方法，OVs療法具有復(fù)制高效、殺傷效果優(yōu)良、毒副作用小等特點，已成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的新熱點。

6 展 望

我國腫瘤發(fā)病率接近世界水平，而且逐年增高，有效篩查技術(shù)少、早期診斷率較低，腫瘤治療規(guī)范化、同質(zhì)化水平亟待提高?，F(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)手段為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療規(guī)范化開展，促進(jìn)了地域診療規(guī)范化、同質(zhì)化，為患者提供科學(xué)合理、規(guī)范化及個體化的治療方案，對提高患者生命質(zhì)量、延長生存期具有重要意義。

筆者認(rèn)為，癌癥診治研究任重道遠(yuǎn)，治療手段的沿革并未與實際療效成正比。投入大量的醫(yī)療資源，目前各種臨床試驗仍在以“有效”“延長無進(jìn)展生存期”為觀察指標(biāo)的反復(fù)研究中艱難踱步；中位生存時間仍以“月”記的比較中，難見治愈的曙光；“再挑戰(zhàn)”“跨線治療”等名詞包涵了臨床醫(yī)生的無奈與“倫理缺陷”。

生物科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步對胃腸腫瘤的預(yù)防、診斷與治療具有極大的推動作用，是未來發(fā)展的方向。胃腸腫瘤領(lǐng)域未來幾年可能實現(xiàn)重大突破的熱點生物科學(xué)技術(shù)包括：新型腫瘤靶向、免疫藥物，免疫細(xì)胞治療，OVs治療，硼中子俘獲治療，電場療法，質(zhì)子重粒子療法，光免疫療法，干細(xì)胞技術(shù)，類器官技術(shù)。生物科學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新突破、新發(fā)現(xiàn)及與其他技術(shù)的融合都將很大程度影響社會發(fā)展的腳步，為人類健康做出貢獻(xiàn)，為攻克癌癥帶來希望。