張祎，渠文生，駱翔

作者單位華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

卒中是中國(guó)居民的頭號(hào)死亡原因[1]。卒中幸存者可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如肢體功能障礙、抑郁狀態(tài)、認(rèn)知障礙和卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）[2,3]等，嚴(yán)重降低卒中患者的生活質(zhì)量。卒中后臨床關(guān)注的重點(diǎn)是促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，卒中相關(guān)性頭痛等并發(fā)癥往往被忽視和治療不足。

PSP是指腦血管意外后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損引起的神經(jīng)病理性疼痛，是卒中常見的后遺癥之一，卒中相關(guān)性頭痛是PSP常見的一類[4]。2018年國(guó)際頭痛疾病分類第3 版（ICHD-3）更新了頭頸部血管疾病引起的頭痛標(biāo)準(zhǔn)[5]，更明確地表述了頭痛與卒中之間的時(shí)間關(guān)聯(lián)。在6.1.1.2 和6.2.4 項(xiàng)中定義了歸因于缺血性卒中和非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的持續(xù)性頭痛，這組頭痛被稱為“卒中后持續(xù)性頭痛”（persistent headache attributed to past stroke，PSPH），即缺血性卒中或非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血相關(guān)的頭痛，常常在卒中早期出現(xiàn)，但癥狀在病情穩(wěn)定后仍持續(xù)存在超過(guò)3月甚至數(shù)年[6]。

迄今為止，PSPH 的流行病學(xué)、臨床特征、潛在的病理生理學(xué)和治療方法等并沒(méi)有形成統(tǒng)一的共識(shí)。本文綜述了PSPH 相關(guān)概念和研究現(xiàn)狀，通過(guò)與卒中后急性頭痛等的對(duì)比，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PSPH，為今后該病的臨床研究和診療提供思路。

1 PSPH的診斷要點(diǎn)和鑒別

ICHD-3（6.1.1.2+6.2.4項(xiàng)及附件）標(biāo)準(zhǔn)中給出了PSPH 的診斷要素：①已知腦卒中可以導(dǎo)致頭痛。②證據(jù)表明頭痛的發(fā)生和腦卒中之間有因果關(guān)系（至少滿足以下中的兩條）：a)頭痛和腦卒中的發(fā)生有鎖時(shí)關(guān)系；b)頭痛隨著腦卒中的惡化而惡化，改善而改善；c)頭痛的性質(zhì)符合腦卒中導(dǎo)致的特征；d) 存在其他支持此因果關(guān)系的證據(jù)；e) 不能被ICHD-3 其他診斷很好地解釋。③在腦卒中被充分救治或者自發(fā)緩解后，頭痛仍然持續(xù)，時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。④不能被ICHD-3其他診斷很好地解釋。

頭痛是新發(fā)腦卒中常見的癥狀，卒中相關(guān)性頭痛通?？沙霈F(xiàn)在卒中前兆期、發(fā)生時(shí)或者發(fā)生后，即二者有密切的鎖時(shí)關(guān)系。ICHD-3 將伴隨卒中其他癥狀早期出現(xiàn)，但是在3月內(nèi)消失的頭痛，定義為“卒中相關(guān)急性頭痛”。通常這種頭痛在卒中72 h內(nèi)發(fā)生[7]。卒中癥狀發(fā)生前72 h 內(nèi)出現(xiàn)的頭痛，稱之為“前哨頭痛”；前哨頭痛也可以出現(xiàn)在卒中前7 d內(nèi)[8]。對(duì)于PSPH，多數(shù)研究建議將發(fā)生時(shí)間窗鎖定在卒中癥狀出現(xiàn)前的72 h，至卒中發(fā)生后7 d 內(nèi)[9]。對(duì)于“持續(xù)性”，3 個(gè)月的癥狀持續(xù)期是通行的規(guī)則。PSPH的頭痛表現(xiàn)可以持續(xù)至卒中后數(shù)月甚至數(shù)年，往往在卒中功能損害癥狀改善后依然存在。

晚發(fā)的（例如卒中發(fā)生7 d后）新的持續(xù)性頭痛并不少見，是否認(rèn)定為PSPH 仍有很大爭(zhēng)議。當(dāng)患者存在既往頭痛病史時(shí)，常常會(huì)造成診斷混淆。如果卒中后發(fā)生的頭痛在強(qiáng)度、頻率和特征上與既往頭痛不同，傾向于診斷PSPH。一些可以歸因?yàn)槠渌^頸部血管障礙的頭痛類型，不診斷為PSPH。這些疾病包括：頸動(dòng)脈夾層、可逆性腦血管收縮綜合征和腦靜脈系統(tǒng)血栓形成等[5]。

除了鎖時(shí)關(guān)系外，腦卒中引發(fā)的頭痛性質(zhì)有一定的特點(diǎn)。例如，卒中相關(guān)的急性頭痛，傾向于在局灶性神經(jīng)功能損害的同時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為緊張型特征，持續(xù)約3～4 d，強(qiáng)度為輕度至中度[9]。PSPH的頭痛約50%呈現(xiàn)類緊張型頭痛，31.3%呈現(xiàn)類偏頭痛樣癥狀；超過(guò)半數(shù)患者經(jīng)歷輕度至中度疼痛[10]。

2 PSPH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征

2.1 發(fā)病率

一項(xiàng)多中心研究觀察了卒中后不同時(shí)期的疼痛情況，在卒中90 d后仍有1.82%的患者存在頭痛[11]。Hansen等[12,13]的研究發(fā)現(xiàn)，在卒中3年內(nèi)，11.7%的患者經(jīng)歷過(guò)新發(fā)的持續(xù)性頭痛；既往存在頭痛的患者更容易出現(xiàn)新發(fā)的頭痛；在出現(xiàn)新發(fā)頭痛的患者中，以“腦出血”為診斷的患者比例更高；在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，分別有23%和23.4%的患者存在持續(xù)性頭痛，15.3%和13.1%的患者新近出現(xiàn)持續(xù)性頭痛。也有研究發(fā)現(xiàn)10%的患者在卒中16 個(gè)月后出現(xiàn)新發(fā)頭痛[14]。另一項(xiàng)研究在卒中后的6個(gè)月至2 年，隨訪調(diào)查卒中后相關(guān)疼痛，發(fā)現(xiàn)持續(xù)出現(xiàn)的頭痛發(fā)生率為10.8%，頭痛癥狀可能會(huì)隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)病率會(huì)下降[15,16]。具體的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，需要在確定的疾病診斷框架下進(jìn)行，因此PSPH的準(zhǔn)確發(fā)病率尚不明確。綜上文獻(xiàn)，在隨訪3個(gè)月～3年的多項(xiàng)研究中，卒中后出現(xiàn)持續(xù)性頭痛的發(fā)生率大約為1.82%～23.3%[11-16]。

2.2 危險(xiǎn)因素

在卒中相關(guān)頭痛的研究中，卒中發(fā)作后出現(xiàn)的新型頭痛與低齡、女性、心源性栓塞、后循環(huán)卒中、＞15 mm梗死、小腦梗死、發(fā)病時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分較低、大動(dòng)脈粥樣硬化比率低有關(guān)。這些可作為發(fā)生卒中后頭痛的預(yù)測(cè)因素[2,10,11,15]。睡眠不足，較少的體力活動(dòng)，既往有緊張型或血管性頭痛病史，也與卒中后新發(fā)頭痛有關(guān)[8,17]。抑郁、疲勞和睡眠呼吸暫停的存在，也提示卒中相關(guān)性頭痛的高發(fā)[18]。

2.3 臨床表現(xiàn)

Hansen 等[13]的研究詳細(xì)地探討了PSPH 的臨床特征，在卒中后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，平均頭痛嚴(yán)重程度為中度（嚴(yán)重程度為5/10級(jí)）；3年后，在那些有PSPH的患者中，62%～70%報(bào)告中度至重度頭痛（＞4/10級(jí)）。這表明，PSPH可能比卒中后急性頭痛發(fā)作更頻繁，癥狀更嚴(yán)重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)PSPH的嚴(yán)重程度與臨床腦卒中的嚴(yán)重程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[11]。根據(jù)國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行特征分類，PSPH 更多表現(xiàn)為類緊張型頭痛（43%～49%），少部分是類偏頭痛（28%～42%），經(jīng)常伴有惡心（44%）、嘔吐（23%～40%）、畏光和畏聲（25%）[8,17,19]。

2.4 與卒中部位及TOAST分型的關(guān)系

腦梗死病灶的位置與頭痛的產(chǎn)生有關(guān)。缺血性卒中引發(fā)的頭痛更容易出現(xiàn)在前循環(huán)梗死的同側(cè)和后循環(huán)梗死的枕部。后循環(huán)卒中的頭痛明顯多于前循環(huán)。在卒中急性期使用病變映射方法研究缺血性卒中的位置與頭痛的發(fā)生關(guān)系，結(jié)果顯示，病變位于島葉皮質(zhì)、小腦和軀體感覺皮質(zhì)的卒中患者最常出現(xiàn)卒中相關(guān)性頭痛[20,21]。

腔隙性腦梗死患者中頭痛的發(fā)生率為5%～23%[22,23]，與其他病因相比，這種卒中引起頭痛的頻率較低[24]。大動(dòng)脈狹窄或閉塞性腦卒中和心源性腦卒中引起頭痛的概率較高[25]。

2.5 與PSPH并存的其他癥狀

卒中相關(guān)性頭痛是PSP中較為常見的一類臨床癥狀。除頭痛外，肌肉骨骼疼痛（包括肩膀半脫位）、痙攣相關(guān)疼痛等常常與PSPH 合并出現(xiàn)，影響卒中患者的長(zhǎng)期預(yù)后及生活質(zhì)量[12,26,27]。卒中后情緒障礙、睡眠障礙和卒中后疲勞常常與卒中后疼痛有關(guān)[28,29]，但卻少有文獻(xiàn)能夠闡明這些卒中并發(fā)癥與卒中后頭痛之間的關(guān)系。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卒中后疲勞是卒中后6 個(gè)月頭痛的重要危險(xiǎn)因素[15]。這些并發(fā)癥與卒中后頭痛共同影響卒中患者的生活質(zhì)量，臨床上需要更進(jìn)一步的評(píng)估和研究。

3 可能的病理生理學(xué)機(jī)制

PSPH的獨(dú)特發(fā)病機(jī)制目前尚缺乏研究。依據(jù)急性腦卒中后頭痛產(chǎn)生的潛在機(jī)制，推測(cè)PSPH的發(fā)生和發(fā)展主要與以下3個(gè)方面相關(guān)：

3.1 炎癥反應(yīng)

卒中斑塊或栓子可引起血管內(nèi)皮的無(wú)菌性炎癥，釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，致血管擴(kuò)張，通過(guò)機(jī)械牽拉刺激血管周圍神經(jīng)末梢，引起痛覺[30]。有研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展型卒中患者腦脊液中谷氨酸、IL-6和NO濃度顯著高于非進(jìn)展型卒中患者，伴有頭痛的患者中這些生物標(biāo)記物的濃度顯著高于非頭痛患者[31]。炎癥因子對(duì)中樞或周圍的傷害性感受器產(chǎn)生刺激，致其激活甚至敏感化，從而導(dǎo)致卒中相關(guān)頭痛的持續(xù)性。

3.2 關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)的損害

大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)卒中更多地引發(fā)卒中后頭痛，是因?yàn)樵摬课挥忻芗难苤車窠?jīng)支配。三叉神經(jīng)核團(tuán)及丘腦等痛覺敏感區(qū)域都是由大腦后動(dòng)脈供血。三叉神經(jīng)核缺血導(dǎo)致三叉神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和異常激活，腦干5-羥色胺能神經(jīng)核團(tuán)缺血和功能障礙，甚至硬腦膜（一種疼痛敏感的結(jié)構(gòu)）缺血。這些過(guò)程都被假定參與了卒中后頭痛的發(fā)生[32]。

腦梗死可破壞中樞疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)，特別是腦干、島葉或體感皮質(zhì)[33]。值得注意的是，這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能改變，以及扣帶和眼窩前額皮質(zhì)，都與慢性偏頭痛和慢性緊張型頭痛有關(guān)[34]。痛覺通路的中樞敏化也可能導(dǎo)致卒中相關(guān)性頭痛的持續(xù)性存在或者慢性化[35]。

3.3 感覺控制系統(tǒng)功能紊亂

中樞卒中后疼痛（central post-stroke pain，CPSP）可被認(rèn)為是一種神經(jīng)傳入障礙和神經(jīng)元高興奮性引起的神經(jīng)性疼痛綜合征，由中樞感覺系統(tǒng)卒中引起的CPSP 的特征是脊髓丘腦束的改變和丘腦、島葉和前扣帶皮質(zhì)的興奮性或去抑制。這些區(qū)域與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)有豐富的聯(lián)系和相互作用，可能干擾運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)內(nèi)的興奮性，導(dǎo)致皮質(zhì)去抑制（spreading depolarization，SD）的發(fā)生，以及短間隙皮質(zhì)內(nèi)抑制（short-interval intracortical inhibition）的減少[4,36]。腦卒中后的痛覺感受信息輸入導(dǎo)致中樞敏感化，從而引發(fā)疼痛的持續(xù)[35]。

4 臨床治療

PSPH 的治療目前還缺乏循證指南。根據(jù)頭痛特征治療PSPH可能是合理的，盡管這種方法缺乏證據(jù)。

4.1 藥物治療

具有偏頭痛特征的PSPH 可采用類似的治療策略，例如急性期的非甾體類藥物；曲普坦類和二氫麥角堿類藥物由于其存在收縮血管的作用，可能存在禁忌；應(yīng)用托吡酯、丙戊酸、β受體阻滯劑和阿米替林等，是可以考慮的維持性治療方案[37]。藥物的選擇需要結(jié)合患者的藥物使用禁忌和相互作用等，進(jìn)行必要的調(diào)整和探索。A 型肉毒毒素用于慢性偏頭痛[38]，有時(shí)也用于難治性緊張性頭痛，是否可以用于PSPH的治療尚需探索。

4.2 非藥物治療

可能有效的非藥物治療策略，包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知行為治療和生物反饋，是治療PSPH的低風(fēng)險(xiǎn)策略[18]。認(rèn)知行為療法，被證明對(duì)心理健康和某些慢性疼痛狀況的管理有益。生物反饋療法通過(guò)控制心率和肌肉張力等，幫助患者建立好的自主神經(jīng)功能狀態(tài)，從而達(dá)到放松和減少頭痛的效果[39]。中醫(yī)學(xué)針刺療法和其他的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，也可能幫助患者獲益[40]。

5 未來(lái)展望

PSPH作為獨(dú)立的頭痛類型，仍然需要強(qiáng)化的證據(jù)；這種類型頭痛的臨床特點(diǎn)相對(duì)明確，但是特征性的表現(xiàn)仍不明確，需要進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)探討其臨床特點(diǎn)和對(duì)卒中患者的影響；PSPH 的發(fā)病機(jī)制還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)知，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、功能影像學(xué)和電生理等方法可以幫助研究者進(jìn)一步明確PSPH的發(fā)病機(jī)制，找到針對(duì)此種頭痛的干預(yù)策略。