梁 冰 殷海艷

（吉林省肝膽病醫(yī)院傳染科，吉林 長(zhǎng)春，130062）

乙肝是一種常見(jiàn)的傳染病，具有傳染性強(qiáng)、病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，容易對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，從而引起肝硬化。乙肝肝硬化主要是指因慢性乙肝病毒感染所致的終末期肝病，肝硬化發(fā)病早期通常無(wú)明顯臨床癥狀，隨著病情進(jìn)展可逐漸引起多種并發(fā)癥，從而進(jìn)一步加重病情，威脅患者健康與安全[1]。近年來(lái)，消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)出明顯升高趨勢(shì)，而乙肝為消化系統(tǒng)疾病中發(fā)生率較高且危害性較大的一種疾病[2-3]。藥物保守治療是臨床上治療乙肝肝硬化的常用手段，其中抗病毒及抗肝纖維化藥物的應(yīng)用為治療乙肝肝硬化的重點(diǎn)，如恩替卡韋等抗病毒藥物能夠有效抑制病毒，在改善該類(lèi)患者病情中能夠取得一定效果，但尚未達(dá)到理想狀態(tài)。隨著研究的深入，臨床上逐漸認(rèn)識(shí)到中藥在乙肝肝硬化的治療中能夠發(fā)揮出明顯優(yōu)勢(shì)，且用藥安全性高，易于被患者接受。復(fù)方鱉甲軟肝片就是一種具有益氣養(yǎng)血、化瘀解毒功效的中藥，在乙肝肝硬化患者中能夠發(fā)揮一定的治療效果。為達(dá)到更好的治療效果，本研究選取2020年1月—2021年1月收治的120例乙肝肝硬化患者為研究對(duì)象，以恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)用方式展開(kāi)研究，并與單純實(shí)施恩替卡韋治療效果進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月吉林省肝膽病醫(yī)院收治的120例乙肝肝硬化患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組患者中男性33例，女性27例；年齡29～70歲，平均年齡（45.22±2.03）歲；病程3個(gè)月～7年，平均病程（3.92±0.44）年。觀察組患者中男性35例，女性25例；年齡27～73歲，平均年齡（45.44±2.12）歲；病程3個(gè)月～6年，平均病程（3.96±0.48）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)吉林省肝膽病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所納入患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知曉并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均對(duì)研究藥物耐受，無(wú)藥物過(guò)敏史或禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①配合度不佳者；②不耐受研究者；③臨床資料不完整者。

1.3 方法

對(duì)照組采用口服恩替卡韋（生產(chǎn)企業(yè)：佛山德芮可制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20223001，規(guī)格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（生產(chǎn)企業(yè)：內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：0.5 g/片）治療，其中恩替卡韋用藥方法與用藥量同對(duì)照組，復(fù)方鱉甲軟肝片口服用藥，2 g/次，3次/d。

兩組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組經(jīng)不同方式治療后的臨床療效及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，其中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況以熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估，以檢測(cè)結(jié)果≤500拷貝數(shù)/mL為陰性，以結(jié)果＞500拷貝數(shù)/mL為陽(yáng)性。臨床療效根據(jù)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況、癥狀及體征改善情況等進(jìn)行評(píng)估。顯效：治療后患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，同時(shí)肝脾腫大基本消失，丙谷轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常；有效：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或水平有所下降，同時(shí)肝脾腫大有所緩解，丙谷轉(zhuǎn)氨酶正常；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[5]。總有效率 =（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②比較治療前后兩組血肝功能指標(biāo)。以貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量對(duì)比兩組治療前后兩組肝功能指標(biāo)變化情況，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)。

③比較治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)。采用放射免疫法檢測(cè)，指標(biāo)包括血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、IV型膠原（IV-C）等。

④對(duì)比兩組治療前后肝臟硬度值、脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑及肝臟儲(chǔ)備功能變化情況。肝臟硬度值以肝臟瞬時(shí)彈性成像進(jìn)行測(cè)定；脾臟大小及門(mén)靜脈內(nèi)徑均以法國(guó)聲科Aixplorer 超聲圖像診斷儀進(jìn)行測(cè)定；肝臟儲(chǔ)備功能以Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，該標(biāo)準(zhǔn)共涉及5個(gè)指標(biāo)，各指標(biāo)評(píng)分均為1～3分，總分為5～15分，評(píng)分越高表示肝功能儲(chǔ)備功能越差[6]。

⑤統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹脹、嘔吐、惡心、頭暈等。不良反應(yīng)發(fā)生率 =（腹脹+嘔吐+惡心+頭暈）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采取t檢驗(yàn)或重復(fù)方差F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組治療總有效率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 [n（%）]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組患者ALT、ALB、TBIL、AST等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況比較 （±s）

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況比較 （±s）

組別 ALT（U/L） ALB（g/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 165.23±9.97 52.84±4.03 26.85±3.16 38.47±4.20 158.93±18.25 55.89±5.27 52.03±6.11 27.29±3.18對(duì)照組 165.30±8.89 68.39±4.88 26.84±3.30 31.77±3.75 158.37±18.30 69.95±6.12 52.05±6.20 35.89±4.20 t 0.041 19.032 0.017 9.217 0.168 13.485 0.018 12.645 P 0.968 ＜0.001 0.987 ＜0.001 0.867 ＜0.001 0.986 ＜0.001

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

組別 HA（ng/mL） LN（ng/mL） PC-Ⅲ（ng/mL） IV-C（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 159.93±14.32 127.35±9.18 215.89±15.32 155.39±10.83 156.38±9.19 105.39±7.38 114.20±8.11 78.32±6.69對(duì)照組 158.89±14.48 144.23±11.35 216.03±14.99 185.93±12.49 155.40±9.40 119.34±8.12 113.99±9.12 89.18±7.37 t 0.396 8.957 0.051 14.310 0.577 9.848 0.133 8.451 P 0.693 ＜0.001 0.960 ＜0.001 0.565 ＜0.001 0.894 ＜0.001

2.4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑及肝臟儲(chǔ)備功能變化情況比較

治療前，兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑及Child-Pugh評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者肝臟硬度值及Child-Pugh評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑及肝臟儲(chǔ)備功能變化情況比較 （±s）

表4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑及肝臟儲(chǔ)備功能變化情況比較 （±s）

組別 肝臟硬度值（kPa） 脾臟大小（cm×cm） 門(mén)靜脈內(nèi)徑（mm） Child-Pugh評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 12.21±2.14 9.83±1.30 52.03±8.12 45.34±3.33 12.44±1.30 11.08±1.08 8.32±1.24 5.33±1.08對(duì)照組 12.30±2.21 11.21±1.25 51.99±8.23 45.42±3.29 12.38±1.27 11.12±1.14 8.36±1.30 6.98±1.22 t 0.227 5.927 0.027 0.132 0.256 0.197 0.172 7.844 P 0.821 ＜0.001 0.979 0.895 0.799 0.844 0.863 ＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

3 討論

乙肝為臨床常見(jiàn)病，隨著病情發(fā)展容易引發(fā)肝硬化，而肝硬化發(fā)生則可加重乙肝病情，增加臨床治療難度[7-8]。目前，臨床上對(duì)于乙肝肝硬化的治療多以抗病毒及抑制肝纖維化為主，而核苷（酸）類(lèi)似物及干擾素則為當(dāng)前臨床上治療該病較為常用的抗病毒藥物[9-10]。

本研究中對(duì)照組以恩替卡韋治療，該藥物屬為聚合酶活性鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，可對(duì)HBV-DNA復(fù)制進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮治療效果、減輕肝組織炎癥壞死程度[11-12]。本研究中對(duì)照組經(jīng)該藥物治療后，患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)均有所改善，提示恩替卡韋在改善乙肝肝硬化中可發(fā)揮一定積極作用，但單純用藥的效果仍有較大提升空間[13]。且臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用恩替卡韋治療還會(huì)導(dǎo)致病毒的耐藥性增加，從而影響到治療效果。為此，本研究中針對(duì)觀察組患者在恩替卡韋治療的同時(shí)配合使用復(fù)方鰲甲軟肝片治療，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。這表明此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乙肝肝硬化患者病情改善、肝功能改善中的作用更顯著，并可以進(jìn)一步抑制HBV-DNA復(fù)制。同時(shí)，觀察組患者治療后肝纖維化指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明兩種藥物聯(lián)合對(duì)改善患者肝纖維化狀態(tài)同樣有積極作用。肝硬化屬于“疤積”“積聚”范疇，并將健脾補(bǔ)肝、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)作為治療的關(guān)鍵[14]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種中藥片劑，其主要成分為黨參、赤芍、當(dāng)歸、鱉甲、莪術(shù)、冬蟲(chóng)夏草、黃芪等中藥。其中，鱉甲可發(fā)揮滋陰潛陽(yáng)、退熱除蒸、軟堅(jiān)散結(jié)的作用，且現(xiàn)代藥物研究顯示，鱉甲還可起到抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抗疲勞、抗肝纖維化及預(yù)防輻射損傷的功效[15-16]；赤芍則可起到散瘀止痛、清熱涼血的作用；當(dāng)歸則可發(fā)揮調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便的效果；黃芪則能夠益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)，同時(shí)還可起到托瘡生肌、利水消腫的作用，且現(xiàn)代藥物研究顯示，黃芪有利于提升機(jī)體免疫力，并且可抗衰老、抗病毒[16]；冬蟲(chóng)夏草屬于藥用真菌的一種，可起到益腎保肺、止咳化痰、止血的作用，且現(xiàn)代藥物研究顯示，冬蟲(chóng)夏草能夠雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[16]；黨參則有生津養(yǎng)血、補(bǔ)中益氣的作用[17]；莪術(shù)可起到活血破瘀、消積止痛的效果。諸藥合用可發(fā)揮協(xié)同功效，達(dá)到養(yǎng)血柔肝、軟堅(jiān)散結(jié)、健脾益氣、化瘀解毒的效果[18-19]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠?qū)Ω涡菭罴?xì)胞活化情況產(chǎn)生抑制，并且誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞死亡，使得細(xì)胞外基質(zhì)合成過(guò)程被阻斷，發(fā)揮抗纖維化效果[20]。此外，復(fù)方鱉甲軟肝片的藥性較為溫和，用藥后通常不會(huì)引起較多明顯的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，部分患者可見(jiàn)輕度消化道反應(yīng)，無(wú)需用藥可自行緩解。本研究中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩者聯(lián)合使用不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋在乙肝肝硬化治療中可發(fā)揮積極效果，有利于改善患者肝功能狀況，且不會(huì)增加治療不良反應(yīng)，安全性較高，可在臨床中使用。