劉維峰，白笑梅，楊曉宇，王天珩，韓歡歡，張易南（. 河北省邯鄲市第一醫(yī)院藥學部，河北 邯鄲05600；. 河北省邯鄲邯鋼醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 邯鄲 05600）

信迪利單抗是作用于程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體的一種IgG4單克隆抗體，它能有效地與PD-1結(jié)合，干擾PD-1與其配體（PD-L1和PD-L2）的相互作用，從而激活和恢復T細胞的功能，具有明顯的抗腫瘤作用[1]。信迪利單抗已于2018年12月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療接受過二線或以上全身化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者[1-2]，并于2021年6月獲批了肝癌、非小細胞肺癌適應證。信迪利單抗治療的其他多項腫瘤類型如食管癌、胃癌等的臨床試驗也在進行中[2]。

信迪利單抗不良反應包括肺炎、肝炎、腹瀉、結(jié)腸炎、腎炎、皮膚、輸液反應和免疫相關不良反應（irAEs）。irAEs主要與T細胞過度激活有關，在抗腫瘤的同時，正常組織中的T細胞過度激活后可能導致irAEs[3]。隨著PD-1抑制劑在臨床上的廣泛使用，irAEs逐年增加，不僅會影響患者預后，嚴重者還會導致生命危險。筆者報道了1例患者在使用信迪利單抗后不同階段引起甲狀腺功能減退和糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的不良反應，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例介紹

患者男，82歲，75 kg，既往體健，否認高血壓、心臟病史，否認糖尿病、腦血管病、精神疾病史，否認藥物過敏史，個人史、家庭史及婚育史無特殊。現(xiàn)病史：2021年6月查出賁門胃底癌（印戒細胞癌），未手術或化療。2021年7月患者胃痛癥狀加重，再次住院治療，給予卡培他濱片及注射用奧沙利鉑化療，因惡心、嘔吐不良反應不能耐受停用。2021年8月給予患者阿帕替尼片（0.5 g qd）聯(lián)合注射用信迪利單抗（200 mg ivgtt q21d，信達生物制藥有限公司，商品名：達伯舒，批號：P2010029）方案治療。入院化療前患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶32 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶24 U·L-1，空腹血糖（FBG）5.3 mmol·L-1，肝功能、FBG均正常。2021年10月出現(xiàn)藥物性肝損傷和骨髓抑制不良反應，谷丙轉(zhuǎn)氨酶405 U·L-1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶336 U·L-1↑，給予保肝對癥治療后好轉(zhuǎn)，由于患者為聯(lián)合用藥且阿帕替尼與信迪利單抗均可引起肝功能損傷[4]，無法確定肝功能受損是否與應用信迪利單抗有關?；诿庖咧委熤兴幬锒拘钥煽?，考慮繼續(xù)使用PD-1抑制劑方案治療。

2021年11月17 日患者出現(xiàn)乏力、嗜睡等癥狀，檢查血清促甲狀腺激素20.75 μIU·mL-1↑，診斷為甲狀腺功能減退。考慮該患者年齡大，引起癥狀較輕，初始劑量為25 μg，4～6 周復查甲狀腺功能，醫(yī)師采納意見。患者在復查時檢查血清促甲狀腺激素15.77 μIU·mL-1↑，增加左甲狀腺素鈉片至50 μg，在2022年4月4日血清促甲狀腺激素恢復正常，該患者出現(xiàn)乏力、嗜睡等癥狀，為2級內(nèi)分泌irAE，經(jīng)過服用左甲狀腺素鈉片后甲狀腺功能恢復正常，因癥狀較輕，未終止PD-1抑制劑的治療。

2022年4月4 日患者因多尿、口干、多飲3 d，意識喪失8 h再次入院。入院體格檢查顯示體溫36.5℃，心率112次·min-1，血壓138/84 mmHg，氧飽和度97%。入院后急查：血糖45.3 mmol·L-1↑，血酮體3.2 mmol·L-1↑，血氣分析pH 7.22↓，血二氧化碳分壓（PCO2）30 mmHg↓，剩余堿BE（B）-14.1 mmol·L-1↓，血乳酸（Lac）2 mmol·L-1，糖化血紅蛋白（HbA1c）8.4%↑，血、尿淀粉酶未見異常。頭顱CT未見出血。頭顱磁共振擴散加權成像（DWI）：未見明顯異常。上腹部CT：符合賁門胃底癌表現(xiàn)，腹腔內(nèi)、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，脾大。結(jié)合腹部CT及血、尿、淀粉酶等指標，暫可除外胰腺炎及胰腺占位性病變所致胰島功能受損。結(jié)合頭顱DWI，暫可排除新發(fā)腦梗死所致昏迷。診斷：高血糖高滲性昏迷，酮癥酸中毒，胃癌。

該患者無糖尿病史，治療前血糖正常。第7個周期用藥后，患者出現(xiàn)口干、乏力，3 d后突然出現(xiàn)意識障礙，渾身抽搐，嘴眼歪斜等癥狀，急查FBG為45.3 mmol·L-1↑，血酮體：3.2 mmol·L-1↑，胰島素5.23 μU·mL-1，C肽0.16 ng·mL-1↓，患者開始接受普通胰島素靜脈泵入治療，維持電解質(zhì)、水、酸堿平衡以糾正酮癥酸中毒，血糖相對穩(wěn)定后，調(diào)整為門冬胰島素皮下泵入治療。

2022年4月9 日查FBG 8.55 mmol·L-1↑，胰島素＜0.2 μU·mL-1↓，C肽＜0.01 ng·mL-1↓，糖尿病抗體三項：抗谷氨酸脫羧酶抗體陰性，抗組織細胞抗體（胰島細胞）測定陰性，胰島素自身抗體陰性，診斷為爆發(fā)性1型糖尿病。去泵后調(diào)整降糖方案為德谷胰島素22 U，門冬胰島素早5 U、中午3 U。由于患者血糖不穩(wěn)定，波動較大，臨床藥師建議加服阿卡波糖膠囊100 mg tid[5-6]。因PD-1抑制劑對胰島功能損害不可逆轉(zhuǎn)，其胰島素和C肽水平較低，需長期給予胰島素替代治療。結(jié)合患者高齡，病情嚴重影響患者生活質(zhì)量，未重啟PD-1抑制劑治療。1個月后患者復查，F(xiàn)BG 4.68 mmol·L-1，胰島素＜0.2 μU·mL-1↓，C肽＜0.01 ng·mL-1↓，血清促甲狀腺激素（TSH）4.50 μIU·mL-1↑，游離三碘甲狀原氨酸（FT3）1.60 pmol·L-1↓，游離甲狀腺素（FT4）15.36 pmol·L-1，患者情況穩(wěn)定，繼續(xù)給予左甲狀腺素片和胰島素維持治療，定期復查?；颊呤褂眯诺侠麊慰购蟮臋z查結(jié)果見表1。

表1 患者使用信迪利單抗后檢查結(jié)果

2 分析討論

2.1 不良反應關聯(lián)性評價

2.1.1 甲狀腺功能減退 ① 患者在2021年11月17日前甲狀腺功能指標TSH 5.11 μIU·mL-1↑，F(xiàn)T3 2.12 pmol·L-1， FT4 17.07 pmol·L-1，在使用信迪利單抗第3個周期后出現(xiàn)甲狀腺功能減退（TSH 20.75 μIU·mL-1↑）；② 信迪利單抗藥品說明書及文獻資料指出可能導致出現(xiàn)甲狀腺功能異常相關自身免疫性疾病[7]，屬于已知的不良反應；③ 應用左甲狀素鈉后甲狀腺功能正常，但這種損傷不可逆，需長期服藥；④ 未見同期服用的藥物卡培他濱及奧沙利鉑等引起甲狀腺功能減退的報道；⑤ 有研究對不同免疫抑制劑誘發(fā)甲狀腺功能異常的時間進行了統(tǒng)計，甲狀腺功能減退發(fā)生的時間為用藥后7～475 d[8]，該患者發(fā)生甲狀腺功能減退時間為105 d，在時間關聯(lián)上相符。

2.1.2 糖尿病酮癥酸中毒 ① 患者否認既往糖尿病，在使用信迪利單抗前胰島功能正常，F(xiàn)BG 4.8 mmol·L-1，在使用信迪利單抗第7個周期后出現(xiàn)高血糖昏迷，血糖45.3 mmol·L-1↑，C肽＜0.01 ng·mL-1↓；② 信迪利單抗藥品說明書及文獻資料指出其可能導致出現(xiàn)糖尿病，屬于已知的不良反應[2]；③ 經(jīng)胰島素治療后血糖恢復正常；④ 未見同期服用的藥物卡培他濱及奧沙利鉑等引起患者血糖變化的報道；⑤ 不同免疫抑制劑誘發(fā)糖尿病的時間為用藥后5～448 d[9]，該患者發(fā)生1型糖尿病時間為215 d，有時間關聯(lián)性。

因此，根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測辦法》中的關聯(lián)性評價標準，使用諾氏評估量表對藥物不良反應關聯(lián)性進行評價[10]，評分為6分，判斷信迪利單抗與甲狀腺功能減退、1型糖尿病因果關系關聯(lián)性評價為“很可能”。具體評分見表2。

表2 諾氏藥物不良反應評估量表

2.2 不良反應原因分析

2.2.1 甲狀腺功能減退 甲狀腺是易受PD-1抑制劑影響的器官，Barroso-Sousa等[11]對7551名患者進行薈萃分析，結(jié)果顯示免疫檢查點抑制劑導致甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率約為7.0%。除了腫瘤細胞，PD-1也廣泛表達于正常組織細胞，包括甲狀腺組織。多數(shù)研究認為由于PD-1在正常甲狀腺組織的表達，在接受免疫治療后正常的甲狀腺細胞受到細胞毒性T細胞的攻擊[12]，破壞甲狀腺濾泡出現(xiàn)甲狀腺炎癥，導致甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進或減退，其中甲狀腺功能減退發(fā)生率最高。研究表明，此類患者的抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）和抗甲狀腺球蛋白（TG）抗體的值較高[13]。PD-1抑制劑導致的甲狀腺功能損傷與患者基礎甲狀腺水平、基礎免疫性疾病、循環(huán)細胞表型如NK細胞、T細胞以及HLA-DQ和HLADR基因等有關[14]。此損傷通常在PD-1抑制劑治療完成后持續(xù)存在，需長期用藥。

2.2.2 1型糖尿病 1型糖尿病是PD-1抑制劑中的罕見irAE，不良反應發(fā)生率在0.1%[15]。 PD-1抑制劑導致相關糖尿病的確切發(fā)病頻率和機制尚不清楚。PD-1可以被PD-L1（B7-H1 或CD274）和PD-L2（B7-DC或CD273）兩種配體激活，其不僅能在T細胞上表達，也能在其他造血細胞以及血管內(nèi)皮細胞以及胰島細胞上表達[16]。當PD-1與PD-L1結(jié)合時，會產(chǎn)生一種抑制信號，調(diào)節(jié)T細胞的活化、耐受性和細胞毒活性，這種結(jié)合會抑制免疫系統(tǒng)并誘導 T 細胞凋亡。相關動物實驗表明，PD-1和其配體結(jié)合，可調(diào)節(jié)CD4+和CD8+細胞，大量研究也提示，此過程與P13K-AKT信號通路有關[17]。腫瘤細胞通過改善免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和激活抑制腫瘤特異性T細胞反應的途徑來逃避人類免疫系統(tǒng)。阻斷PD-1通路，可以恢復T細胞功能和抗腫瘤免疫反應，靶向胰島細胞的自身反應性T細胞也會存活，最終導致1型糖尿病。而且，在PD-1抑制劑誘導的1型糖尿病患者中，高危HLA單倍型（例如HLA-DR4）占優(yōu)勢，存在遺傳傾向[18]。

2.3 患者自身因素

該患者82歲，高齡是潛在藥物在機體發(fā)生不良的高危因素 ，研究顯示信迪利單抗不良反應發(fā)生可能與癌癥發(fā)病年齡有關[19]。高齡患者各臟器功能較弱，可能影響藥物在機體內(nèi)的代謝和排泄，導致不良反應發(fā)生率升高。該老年患者胃癌、多發(fā)轉(zhuǎn)移，進食相對困難，營養(yǎng)攝取不均衡，既往多周期化療后曾出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷等不良反應。另外患者因多次住院，情緒易激動造成心理壓力及焦慮，可能對甲狀腺功能有影響，進而促進糖尿病的發(fā)展。

2.4 藥學監(jiān)護

本例患者因胃癌給予信迪利單抗注射液200 mg ivgtt q21d。結(jié)合《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌器官免疫相關不良事件的管理：日本內(nèi)分泌學會的臨床指南》[20]，當患者確定甲狀腺功能減退和糖尿病酮癥酸中毒時，熟悉irAE的?？漆t(yī)師、臨床藥師和護士應盡早參與。

甲狀腺功能減退是PD-1抑制劑治療最常見的內(nèi)分泌irAEs。信迪利單抗引起甲狀腺功能相關不良反應確診時間跨度大，多數(shù)患者無癥狀或癥狀較輕，大多臨床觀察發(fā)現(xiàn)此損傷不可逆，需要長期用藥。在 PD-1 抑制劑治療期間，臨床藥師建議每4～6周復查甲狀腺功能，6個月后，檢測間隔時間延長到每6～8周一次，1年后又延長到每12周一次。根據(jù)甲狀腺自身抗體的濃度來判斷是否發(fā)生不良反應以及其程度：如果TSH高，不定期查TPOAb；如果TSH低，不定期查TRAb。本例患者在信迪利單抗治療后出現(xiàn)甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素治療后，甲狀腺功能指標恢復正常。臨床藥師對患者進行用藥教育：左甲狀腺素鈉片應于早餐前半小時服用；奶制品、大豆制品可能影響藥物的吸收，合用時宜間隔4 h；如與鈣劑、鐵劑合用宜間隔2 h。如患者近期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進的癥狀（多汗、食欲亢進、怕熱等），或者甲狀腺功能減退癥狀（水腫、怕冷、嗜睡等），應及時就醫(yī)。

相對而言，PD-1抑制劑致糖尿病較少見，臨床表現(xiàn)有較大個體差異，嚴重者可導致糖尿病酮癥甚至酮癥酸中毒，通常在使用藥物后幾周到1年發(fā)生。此類患者胰島功能受損且不可逆轉(zhuǎn)，需終身依賴胰島素治療。因此臨床藥師建議在PD-1抑制劑治療過程中需要密切監(jiān)測血糖、HbA1c及胰島素、C肽水平，盡早預防內(nèi)分泌irAEs的發(fā)生，并給予及時處理。

3 小結(jié)

隨著PD-1抑制劑藥物的不斷發(fā)展和臨床使用，irAEs嚴重影響著患者的生活質(zhì)量和治療效果，應引起重視。目前還沒有關于PD-1抑制劑誘導的糖尿病和甲狀腺功能的篩查和監(jiān)測的臨床指南。臨床醫(yī)護人員和臨床藥師都必須意識到PD-1抑制劑可能影響到患者甲狀腺和胰島功能，建議告知患者這些不良反應的風險，提高對不良反應的理解和認識。早期診斷、識別尤其重要，應對高危患者制訂篩查指南。臨床藥師應加強對采用免疫抑制劑治療患者的藥學監(jiān)護，對接受信迪利單抗治療的患者進行常規(guī)甲狀腺功能和甲狀腺炎癥的有效生物標志物（FT4和TSH）以及必要的血糖監(jiān)測，可以對腫瘤患者進行HLA-DQ和HLA-DR基因的基線篩查，尋找出早期毒性標志物，一旦出現(xiàn)irAEs，及時藥學干預，避免病情進一步發(fā)展，再根據(jù)患者情況討論是否重啟免疫治療，使不良反應最小化。