張麗娟 吳小毛 王秋萍

摘要：當(dāng)前，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是全球銷量最大的一類殺菌劑，具有廣譜、高效、安全的特點(diǎn)。簡(jiǎn)要概述甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在我國(guó)的登記使用概況，以及該類殺菌劑對(duì)病原微生物的特異性靶標(biāo)（Cty bc1復(fù)合物）研究概況和以Cty bc1復(fù)合物為靶標(biāo)的其它天然產(chǎn)物開發(fā)研究概況，以期為深入認(rèn)識(shí)和研究該類殺菌劑和該靶標(biāo)提供借鑒。

關(guān)鍵詞：甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑；Cty bc1復(fù)合物；應(yīng)用；靶標(biāo)；天然產(chǎn)物

中圖分類號(hào)：TQ455.4? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1674-1161（2023）06-0023-06

甲氧基丙烯酸酯類（Strobilurins）農(nóng)藥是以來(lái)源于嗜球果傘（Strobilurus tenacellus）菌絲體中的天然 β-甲氧基丙烯酸酯衍生物為先導(dǎo)開發(fā)的一類低毒性、高活性、廣譜性、內(nèi)吸性的新型殺菌劑，具有保護(hù)、治療、鏟除作用[1]。它們對(duì)于子卵菌綱、囊菌綱、擔(dān)子菌綱、半知菌綱和卵菌綱等病原真菌均有良好的生物活性，能防治多種作物的白粉病、稻瘟病、銹病和霜霉病等病害[2]，其作用機(jī)理是通過(guò)與病原菌線粒體復(fù)合物Ⅲ輔酶Q的氧化位點(diǎn)（Qo）結(jié)合，阻止電子從細(xì)胞色素b到細(xì)胞色素c1之間的傳遞，進(jìn)而阻礙細(xì)胞三磷酸腺苷（ATP）的合成，使病原菌因能量不足而死亡[3-5]。該類殺菌劑上市20多a來(lái)發(fā)展迅猛，全球銷售量在2009年超過(guò)三唑類殺菌劑，當(dāng)前已成為全球銷量最大的一類殺菌劑[6]。研究表明其對(duì)哺乳動(dòng)物、鳥類、蜜蜂和蚯蚓等環(huán)境生物相對(duì)安全，它們中的嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、醚菌酯、啶氧菌酯和氟嘧菌酯的銷售額占該類殺菌劑的97.0%以上，其中嘧菌酯是水稻田使用量最大的殺菌劑[7]。因此，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑一直是當(dāng)前殺菌劑研發(fā)的熱點(diǎn)。對(duì)這類殺菌劑的登記使用、特異性靶標(biāo)作用機(jī)制及其靶標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行概述，以期為深入認(rèn)識(shí)和研究該類殺菌劑提供依據(jù)。

1 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在我國(guó)的登記使用概況

通過(guò)在中國(guó)農(nóng)藥信息網(wǎng)（http： www.chinapesticide.org.cn/）上查詢，截至2021年11月底，我國(guó)批準(zhǔn)登記應(yīng)用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑有嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、苯醚菌酯、丁香菌酯、氟嘧菌酯、吡唑醚菌酯、唑菌酯、氯啶菌酯等12種，其中醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺、氟菌螨酯、苯噻菌酯和mandestrobin等6種殺菌劑尚未在我國(guó)登記應(yīng)用。12種甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥在我國(guó)登記情況如表1所示。

由表1可知，在我國(guó)，大量使用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑有醚菌酯、吡唑醚菌酯、嘧菌酯、肟菌酯和啶氧菌酯，它們?cè)谟行趦?nèi)的登記產(chǎn)品數(shù)分別為902個(gè)、710個(gè)、631個(gè)、136個(gè)和43個(gè)，總登記產(chǎn)品數(shù)分別為1 121個(gè)、846個(gè)、820個(gè)、171個(gè)和48個(gè)，這些產(chǎn)品主要由德國(guó)巴斯夫公司、先正達(dá)和德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)。而由我國(guó)沈陽(yáng)化工研究院和浙江省化工研究院開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑登記產(chǎn)品較少，生產(chǎn)上相對(duì)使用較多的國(guó)內(nèi)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)品有烯肟菌胺、烯肟菌酯和丁香菌酯，它們?cè)谟行趦?nèi)的登記產(chǎn)品數(shù)分別為9個(gè)、4個(gè)和5個(gè)，總登記產(chǎn)品數(shù)分別為14個(gè)、13個(gè)和8個(gè)。

我國(guó)大量使用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑主要用于作物和水果的紋枯病、稻瘟病、霜霉病、白粉病、葉斑病、晚疫病、炭疽病和黑星病等病害的防治。吡唑醚菌酯主要用于作物和水果的稻瘟病、稻曲病、紋枯病、疫病、霜霉病、銹病、白粉病和立枯病等病害的防治；嘧菌酯主要用于作物和水果的紋枯病、稻曲病、稻瘟病、晚疫病、霜霉病、銹病、白粉病和立枯病等病害的防治；肟菌酯主要用于作物和水果的紋枯病、稻瘟病、葉斑病、白粉病、炭疽病、褐斑病和葉斑病等病害的防治；啶氧菌酯主要用于作物和水果的稻曲病、葉斑病、根腐病、炭疽病、樹脂病、霜霉病和葉銹病等病害的防治。

12種甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥在我國(guó)登記劑型情況如表2所示。

由表2可知，在我國(guó)登記的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑劑型主要為懸浮劑，吡唑醚菌酯和醚菌酯登記劑型達(dá)10種，嘧菌酯達(dá)9種，肟菌酯登記劑型有6種，啶氧菌酯和烯肟菌胺登記劑型有4種，烯肟菌酯和氯啶菌酯登記劑型有3種，丁香菌酯登記劑型有2種，苯醚菌酯、氟嘧菌酯和唑菌酯登記劑型僅有1種。

2 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑特異性靶標(biāo)

2.1 細(xì)胞色素（Cty）bc1復(fù)合物

呼吸鏈上的細(xì)胞色素bc1（Cty bc1）復(fù)合物是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的主要特異性靶標(biāo)。電子呼吸傳遞鏈原理如圖1所示。

細(xì)胞色素b1復(fù)合物通過(guò)輔酶（UQH2）催化氧化為醌（Q），并通過(guò)輔酶循環(huán)（Q循環(huán)）將產(chǎn)生的電子引導(dǎo)到細(xì)胞色素c，這個(gè)過(guò)程涉及到質(zhì)子進(jìn)入膜間空間的運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生ATP所需的質(zhì)子動(dòng)力。呼吸鏈上有許多抑制劑，其中Cty bc1呼吸抑制劑可分為兩類：一類是和位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)壁Qi位點(diǎn)（CoQ的還原位點(diǎn)）的Cyt b高勢(shì)能的細(xì)胞色素結(jié)合的抑制劑，這類抑制劑稱之為Qi位點(diǎn)抑制劑，簡(jiǎn)稱QiIs，如抗霉素等[8]；另一類是和位于線粒體內(nèi)膜外壁Qo位點(diǎn)（CoQ的氧化位點(diǎn)）的Cyt b低勢(shì)能的細(xì)胞色素結(jié)合的抑制劑，這類抑制劑稱之為Qo位點(diǎn)抑制劑，簡(jiǎn)稱QoIs，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑、咪唑菌酮等就是這類抑制劑。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑特異性地與線粒體內(nèi)膜外壁Qo位點(diǎn)（CoQ的氧化位點(diǎn)）的Cyt b低勢(shì)能的細(xì)胞色素結(jié)合，阻止了氰醌向Fe-S中心傳遞電子，阻斷了電子Cty bc1復(fù)合物向Cty c傳遞，破壞了病原菌呼吸作用和細(xì)胞內(nèi)能量ATP的合成，進(jìn)而抑制了病原菌的生長(zhǎng)或者殺死病原菌[9-14]。

此外，由于1，2，4-三唑基團(tuán)廣譜的生物活性，許多研究團(tuán)隊(duì)還合成了含有三唑基團(tuán)的新型甲氧基丙烯酸酯類衍生物，這些以1，2，4-三唑基團(tuán)為藥效團(tuán)的抗真菌藥物通過(guò)阻止麥角甾醇的生物合成而抑制細(xì)胞膜的形成[15-18]。值得注意的是，Chaudhary等人和Liu等人合成的1，2，4-三唑類似物具有與嘧菌酯相當(dāng)或更好的抗真菌活性，并揭示了1，2，4-三唑甲氧基丙烯酸酯類類似物對(duì)植物病原菌活性（Fusarium oxysporum， Magnaporthe grisea， Drechslera oryzae）以及人類病原體（Cryptococcus neoformmans NCM3378、Cryptococcus neoformmans NCM3542、Aspergillus fumigatus）的作用[15+17]。以肟菌酯為基礎(chǔ)，陳等合成了含3，4-二氯異噻唑的甲氧基丙烯酸酯類衍生物，這種雜環(huán)支架是一種高生物活性分子，該新型殺菌劑可激活植物對(duì)多種植物病原菌的防御反應(yīng)[19]。最近，Su等報(bào)道了一種有趣的方法來(lái)開發(fā)新的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，該策略是基于Strobilurins的藥效基因與一種通常在植物精油中發(fā)現(xiàn)的單萜酚（EOs）進(jìn)行合成[20]。

2.2 旁路氧化酶（AOX）

旁路氧化酶（AOX）是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑另一個(gè)關(guān)鍵的特異性靶標(biāo)，如圖1所示。旁路（交替）呼吸途徑是電子傳遞鏈上的一個(gè)支路，AOX是該呼吸途徑的關(guān)鍵酶。該途徑直接經(jīng)輔酶Q傳遞電子至氧氣，不經(jīng)過(guò)復(fù)合物III和復(fù)合物IV，也稱之為抗氰呼吸途徑。研究表明，在稻瘟病菌中，在正常情況下AOX水平很低，但當(dāng)以細(xì)胞色素主導(dǎo)的呼吸途徑被阻斷或線粒體蛋白合成受阻時(shí)，AOX就會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)，而在灰霉菌和香蕉黑斑菌中AOX是基因組成表達(dá)的[21]。在甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的作用下，AOX如果被誘導(dǎo)表達(dá)，那么AOX的作用就會(huì)降低甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的抑菌活性。事實(shí)上，研究者們?cè)诘疚敛〉难芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，他們還用限制酶介導(dǎo)的整合方法來(lái)突變稻瘟病菌，發(fā)現(xiàn)了對(duì)嘧菌酯高敏感性的突變體菌株，這實(shí)際上是阻礙了AOX作用的結(jié)果[22-23]。

2.3 植物的生理生化作用

從宏觀角度來(lái)看，植物細(xì)胞也是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的靶標(biāo)，即它們不僅作用于病原菌，而且還作用于被感染病害的植物本身。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑除了能直接防治病害外，還可誘導(dǎo)許多植物的生理變化，尤其是水稻和谷類作物。它們能抑制乙烯的生物合成、增加吲哚乙酸的合成、提高植物內(nèi)源細(xì)胞分裂素、延緩植物的衰老[24-25]，增強(qiáng)植物對(duì)二氧化碳的吸收、延長(zhǎng)光合效率[26-27]，提高對(duì)氮素的吸收利用效率[25+28]。此外，甲氧基丙烯酸酯類的使用還可以誘導(dǎo)抗性酶活性的增加，從而增強(qiáng)植物抗病性[29-30]。這些作用均促成了甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在防治植物病害上的廣譜性和優(yōu)越性。

3 以細(xì)胞色素bc1復(fù)合物為特異性靶標(biāo)的其它天然產(chǎn)物

Cyrmenin A、B1 和 B2 是從粘細(xì)菌Cystobacter armeniaca和Archangium gephyra培養(yǎng)物中分離得到的抗真菌代謝物，它們具有很高的抗真菌活性，同時(shí)對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的毒性極低[31-32]。它們同樣可以阻止病原菌線粒體復(fù)合物Ⅲ輔酶Q的氧化位點(diǎn)（Qo）結(jié)合進(jìn)而阻礙細(xì)胞ATP。研究者們表明，它們對(duì)Saccharomyces cerevisiae、Aspergillus niger Tegh.、Botrytis cinerea、Cochliobolus miyabeanus和Pyricularia oryzae等具有很高的生物活性[33-34]。粘細(xì)菌Myxobacteria是多種具有生物活性的次生代謝物的豐富來(lái)源，其中包括抗真菌藥物粘噻唑myxothiazol和美利噻唑melithiazol，它們是真核生物呼吸鏈中通過(guò)細(xì)胞色素bc1復(fù)合物來(lái)進(jìn)行電子傳遞的非常有效的抑制劑，它們具有廣泛的抗真菌活性以及重要的癌細(xì)胞毒性，其對(duì)不同的人類腫瘤細(xì)胞系IC50值低至0.01 ng / mL[35-36]。

Ojika等人在日本神奈川三浦半島的海濱發(fā)現(xiàn)了一種輕度嗜鹽黏菌Paraliomixa miuraensis，并從中分離出一類環(huán)狀聚酮肽抗生素Miuraenamides，該天然產(chǎn)物具有良好的抑菌活性并可抑制NADH氧化酶活性。研究表明，它們可以抑制辣椒疫霉菌Phytophthora capsici的生長(zhǎng)，可作用于呼吸鏈中細(xì)胞色素bc1復(fù)合物中，進(jìn)而阻礙電子傳遞[37-38]。Kunze 等人從Chondromyces crocatus中分離得到Crocacins 類物質(zhì)，它們?cè)谂Ｐ呐K線粒體呼吸實(shí)驗(yàn)中可抑制復(fù)合物III的電子傳遞鏈，并在體外可抑制幾種病原真菌的生長(zhǎng)[39]。Wright等人從海洋生物中分離得到了Neopeltolide，它對(duì)牛心臟線粒體細(xì)胞色素bc1復(fù)合物IC50值為2.0 nM [40]。Zhu和他的同事通過(guò)整合分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和分子力學(xué)泊松-玻爾茲曼表面積計(jì)算確定了Neopeltolide與細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的結(jié)合模式，結(jié)果表明Neopeltolide是bc1復(fù)合物的Qo位點(diǎn)抑制劑[41]。

Karrikinolide是一種天然的丁烯內(nèi)酯，存在于植物燃燒產(chǎn)生的煙霧中，能促進(jìn)多種植物的種子萌發(fā)[42]。2016年，Chen等人利用Karrikinolide支架開發(fā)了新的細(xì)胞色素bc1復(fù)合物抑制劑，并報(bào)道了通過(guò)在其c3位置引入不同功能基團(tuán)合成了20個(gè)具有對(duì)SCR的bc1復(fù)合物抑制功能的衍生物[43]。天然化合物Picolinamide UK-2A是從放線菌Streptomyces sp. 517-02發(fā)酵液中分離得到的一種吡啶羧酰胺，吡啶羧基通過(guò)與細(xì)胞色素bc1復(fù)合體的Qi位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制線粒體呼吸[44]。最近，Owen等進(jìn)行了UK-2A的構(gòu)效關(guān)系研究，分析了大環(huán)異丁基酯位置修飾、環(huán)的置換以及大環(huán)芐基位置修飾對(duì)UK-2A的影響，并基于小麥葉枯病病原菌Zymoseptoria tritici Qi結(jié)合位點(diǎn)的同源模型，驗(yàn)證了UK-2A衍生物的相對(duì)活性[45-47]。

4 總結(jié)

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是目前全球應(yīng)用最廣泛的農(nóng)藥。通過(guò)總結(jié)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在我國(guó)的登記使用概況，以及該類殺菌劑對(duì)病原微生物的特異性靶標(biāo)（Cty bc1復(fù)合物）研究概況和以Cty bc1復(fù)合物為靶標(biāo)的其它天然產(chǎn)物開發(fā)研究，從而為深入認(rèn)識(shí)和研究該類殺菌劑和該靶標(biāo)提供依據(jù)。然而，該類殺菌劑作用方式單一，容易引起病原菌的抗性。此外，大量研究表明，較低濃度的該類殺菌劑對(duì)水生生物可產(chǎn)生較高毒性，其對(duì)水生生態(tài)系統(tǒng)的安全存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)該合理使用該類殺菌劑，如在發(fā)病初期使用、減量使用、限制連續(xù)使用以及與其它作用方式不同的農(nóng)藥混用。當(dāng)然，也可以Strobilurins為先導(dǎo)開發(fā)具有兩種或多種作用靶標(biāo)的新型甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

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Specific Target of Strobilurin Fungicides and Its Research Progress

ZHANG Lijuan1， WU Xiaomao2， WANG Qiuping1，2*

（1.Guizhou Vocational College of Agricultural， Qingzhen Guizhou 551400， China; 2. Crop Protection Research Institute， College of Agriculture， Guizhou University， Guiyang 550025，China）

Abstract： Strobilurin fungicides with broad spectrum， high efficiency and safety are the largest selling fungicides in the world. This paper briefly summarizes the general situation for the registration and application of strobilurin fungicides in China， as well as the research on the specific target （Cty bc1 complex） of these fungicides to pathogenic microorganisms and the development of other natural products targeting Cty bc1 complex， so as to provide reference for further understanding and studying strobilurin fungicides and their target.

Key words： strobilurins; cty bc1 complex; application; target; natural product

收稿日期：2023-06-23

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金項(xiàng)目（32160656）；貴州省科技支撐項(xiàng)目[黔科合支撐（2023）YB146，（2012）3010]；貴州省高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃—“百”層次人才項(xiàng)目[黔科合平臺(tái)人才GCC[2022]023-1]

作者簡(jiǎn)介：張麗娟（1985—），女，講師，本科，主要從事農(nóng)業(yè)推廣技術(shù)研究。

通信作者：王秋萍（1991—），女，博士研究生，副教授，主要從事植物保護(hù)及制藥工程研究。