李隆霄，魏 濤，胡旭陽，陳媛媛，曹 堃，王 航

（海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)防護教研室，上海 200433）

Janus 激酶和微管相互作用蛋白1（Janus Kinase And Microtubule Interacting Protein 1，JAKMIP1）又名FLJ31564、Gababrbp、MARLIN1，定位于染色體4p16.1，其編碼產(chǎn)物JAKMIP1 蛋白全長626 個氨基酸，分子量73.2 kDa。研究顯示，JAKMIP1 具有6 個α 螺旋，折疊形成同源框的“α 螺旋-β 轉(zhuǎn)角-α 螺旋”形態(tài)結(jié)構(gòu)，在其功能域方面，1-365aa 的區(qū)域參與調(diào)節(jié)微管組織，365-626aa 的結(jié)構(gòu)域與TYK2、GABAB1 互相作用[1]。JAKMIP1 主要于腦組織中表達，尤其在脊椎動物網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞中呈高表達。JAKMIP1 為JAK家族中與微管活動相關(guān)的蛋白。Okai 等[2]人發(fā)現(xiàn)了JAKMIP1 在肺癌組織中存在異常高表達。JAKMIP1 RNA 在不同單細胞中的特異性表達情況[3]見圖1。為探究JAKMIP1 與腫瘤的潛在關(guān)系，本文就其表達、功能及相關(guān)機制作一簡述。

圖1 JAKMIP1 RNA 在不同單細胞中的特異性表達情況

1 JAKMIP 1調(diào)節(jié)細胞信號通路

1.1 調(diào)控JAK-STAT 通路

現(xiàn)有研究證實，JAKMIP1 通過其C 端結(jié)構(gòu)域與TYK2[4-5]和JAK1[4]相互作用，參與了JAK-STAT 的信號通路。Steindler 等[4]人驗證了JAKMIP1 能與TYK2、JAK1 免疫共沉淀，并且證實了JAKMIP1 的過表達干擾了受高IFN 劑量調(diào)控的JAK-STAT 信號通路介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄翻譯。

1.2 調(diào)控Wnt/β-catenin 通路

Okai 等[2]人證實了JAKMIP1 在肺癌組織中存在特異性高表達，進而促進β-Catenin 異常積累、激活Wnt 通路。同時，JAKMIP1 的高表達可抑制細胞G1期生長檢查點，并促進癌細胞從G1 期至S 期的過渡，進而促進癌細胞的增殖。

2 JAKMIP 1的微管調(diào)節(jié)作用

2.1 負性調(diào)節(jié)細胞毒性

JAKMIP1 在幼稚T 細胞中不表達，在幼稚T 細胞向記憶T 細胞轉(zhuǎn)化的過程中可檢測到JAKMIP1表達的增多[6]，并在T 細胞受體（T Cell Reactor，TCR）被刺激后誘導(dǎo)表達。Libri 等[6]人證實了全長JAKMIP1 表達的增加不會擾亂內(nèi)源正常水平的細胞毒性，但是JAKMIP1 N 端區(qū)域截斷的異位表達可顯著降低T 細胞的細胞毒性。研究表明，JAKMIP 可以促進分泌顆粒定向移動，其通過與janus-1 結(jié)合而錨定到微管上，可使物質(zhì)沿微管向+ 端運輸。異常的JAKMIP1 表達可能會限制微管對溶酶體分泌物或溶質(zhì)顆粒的運輸，負性調(diào)節(jié)T 細胞的毒性[7]。

2.2 與GBABBRs 相互作用

Couve 等[7]人在體外實驗中證實了JAKMIP-1與GABABRs 在初級神經(jīng)元中共定位并有強相互作用，發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元中JAKMIP1 的表達減少導(dǎo)致了GABABRs 的異常積累，提示了JAKMIP1在GABABRs 調(diào)節(jié)中的潛在作用。

2.3 影響皮質(zhì)神經(jīng)元及行為認知

JAKMIP-1 的正常表達有助于神經(jīng)元擴展軸突、產(chǎn)生樹突分枝、建立新突觸[8]。JAKMIP1 可與突觸后成分FMRP、PABPC1 和DDX5 結(jié)合形成mRNP 顆粒，而后與核糖體結(jié)合直接調(diào)控NMDAR 的突觸表達，或通過PSD95 和shank2 間接調(diào)控離子通道受體NMDAR、AMPAR，進而使神經(jīng)元興奮[9]。JAKMIP1功能的喪失減少了支架蛋白PSD95 和shank2 以及NMDA 受體亞基的突觸表達，抑制了突觸后成分的興奮性，并影響突觸功能[9-10]。JAKMIP1 在孤獨癥譜系 障 礙（Autistic Spectrum Disorder，ASD）、脆 性X綜合征和15q 重復(fù)綜合征的患者中有差異表達[11-12]。通過對JAKMIP1 敲除小鼠相關(guān)行為的研究，發(fā)現(xiàn)JAKMIP1 缺失在突觸發(fā)育過程中對神經(jīng)元調(diào)節(jié)失調(diào)，影響谷氨酰胺NMDAR 信號，并導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)焦慮、沖動減少、社會缺陷、刻板活動等ASD 相關(guān)行為[9]。Nishimura 等[13]人觀察到JAKMIP1 在與自閉癥相關(guān)的兩種遺傳條件下發(fā)生了異常減少的表達改變。此外，JAKMIP1 還可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜疾病甚至克羅恩病的重要因素[14]。JAKMIP1 對突觸的作用機制[9]見圖2。

圖2 JAKMIP1 對突觸的作用機制示意圖

3 JAKMIP 1參與甲基化

JAKMIP1 在腫瘤樣本中高度表達，促進了腫瘤細胞的增殖[6]。在位點特異性和DNA 甲基化差異修飾區(qū)分析中發(fā)現(xiàn)，JAKMIP1-DMR 中存在甲基化印跡差異，證實了JAKMIP1 參與調(diào)控DNA 的甲基化，可能與癌前基因異常甲基化相關(guān)[15]。

4 小結(jié)與展望

JAKMIP1 作為近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)蛋白，在相關(guān)研究中展現(xiàn)出JAK 等信號通路調(diào)節(jié)和微管功能調(diào)控等作用。在信號通路調(diào)控方面，JAKMIP-1 可參與Wnt/β-catenin 通路激活，還能與TYK2、JAK1相互作用參與JAK-STAT 通路調(diào)控。同時，JAKMIP1通過調(diào)節(jié)微管組織實現(xiàn)多種生物學(xué)功能，如降低T 細胞毒性、調(diào)控GABABR、保障突觸正常發(fā)育等。此外，JAKMIP1 在腫瘤組織中高度表達，從而促進腫瘤的發(fā)生。以上研究揭示了JAKMIP1 在促進腫瘤發(fā)生和皮質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)中承擔(dān)的重要作用，鑒于其在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中高度表達，我們推測JAKMIP1 可能與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關(guān)，但JAKMIP1 是否是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的影響因子以及在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用機制尚有待于進一步闡明，如JAKMIP1 調(diào)控的靶基因有哪些、其異常表達影響了哪些miRNA、與腫瘤微環(huán)境變化的關(guān)系等。因此，JAKMIP1 的功能和分子機制仍需進一步研究，這可能是解開腫瘤發(fā)生與增殖領(lǐng)域的重要突破口。