董文靜，顏世舉，張增強

POEMS 綜合征是一種罕見的與漿細胞異常有關(guān)的副腫瘤綜合征，以多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy) 、器官腫大(organomegaly) 、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變(endocrinopathy) 、M蛋白(M protein)和皮膚改變(skin changes) 為主要特征，由Bardwick等[1]在1980年根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，分別取英文首字母排列而成，亦被通常稱為骨硬化性骨髓瘤、Takatsuki綜合征和Crow-Fukase綜合征[2]。2003年日本一項全國性流行病學調(diào)查研究顯示，POEMS綜合征的患病率約為0.3/10萬[3]，梅奧診所的一項研究發(fā)現(xiàn)，POEMS綜合征患者年齡中位數(shù)為51歲，其中男性占63%[4]。廣泛認可的臨床表現(xiàn)還包括: Castleman病、硬化性骨病、高水平的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管外容量負荷過重、視乳頭水腫、皮膚色素沉著、白指甲等[5]。由于本病發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)復雜多樣，癥狀出現(xiàn)順序不一，極易漏診和誤診。本文對解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院收治的3例POEMS綜合征的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療等方面進行分析，旨在提高對POEMS 綜合征的認識，減少誤診率。

1 病例報告

1.1 病例1 患者，男， 41歲，于2012-03發(fā)現(xiàn)右臀部皮下淤斑，直徑5 cm，無潰爛，伴有輕度壓痛，未治療。2012年8月骨盆X線片提示：右側(cè)髂骨良性腫瘤性病變可能，周圍硬化。2012-09行盆腔增強MRI提示：符合右髂骨良性、富血供病變?nèi)绾＞d狀血管瘤，并侵入鄰近軟組織。于解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院骨科行右髂骨病變切除活檢術(shù)，病理結(jié)果：小細胞性腫瘤組織，細胞大小、形態(tài)相對較一致，部分瘤細胞核偏位，免疫組化檢查顯示腫瘤細胞：CD3(-)、CD20(-)、CD1-38(++)、CD38(++)、κ(+<25%)、λ(+>75%)、Ki-67(+<10.3%)，考慮漿細胞瘤。同位素骨掃描：右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)處異常濃聚灶。骨髓穿刺涂片檢查：未見漿細胞。骨髓活檢示：可見少量造血組織，漿細胞散在少見。血清免疫固定電泳未見異常。免疫球蛋白lgE1480 IU/ml，余正常?；颊咧饾u出現(xiàn)四肢末梢感覺麻木、雙側(cè)乳腺增大及胸悶等不適，診斷POEMS綜合征收入血液科進一步治療。查體：右側(cè)臀部可見兩處深褐色皮膚色素沉著，表皮質(zhì)韌，表面無脫屑；右腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，表面光滑，壓痛(+)；左右兩側(cè)乳腺分別可觸及直徑3 cm×2 cm半球形腺體，輕壓痛(+)，活動度欠佳；右側(cè)腹股溝區(qū)肌肉壓痛(+)；雙小腿肌肉輕度萎縮，右下肢肌力Ⅳ級，肌張力減弱，其余肢體肌力、肌張力未見異常。

給予VAD方案(長春地辛+吡柔比星+地塞米松)、CHOP方案(環(huán)磷酰胺+長春瑞濱+多柔比星+潑尼松口服)各2周期，序貫以局部放射治療(50Gy/25F)、激素沖擊治療，并繼續(xù)VAD方案3周期，后因關(guān)節(jié)疼痛明顯，更換方案為PAD(硼替佐米+吡柔比星)2周期，并停用激素。后更換治療方案為RD(來那度胺+地塞米松)治療4周、(萬珂+阿奇霉素)2周期。2016-03隨訪，患者全身浮腫、乳腺增生及淋巴結(jié)節(jié)明顯緩解。

1.2 病例2 患者，女，47歲，于2017-03出現(xiàn)面部及雙下肢凹陷性水腫，晨起及行走后加重，休息可緩解。2018-02出現(xiàn)雙足掌側(cè)麻木，逐漸加重，后至足背，伴無力。2018-04腹部超聲檢查提示脾大，甲狀腺功能六項提示甲狀腺功能減退，肌電圖提示多發(fā)周圍神經(jīng)損傷表現(xiàn)。血清免疫固定電泳示：在Y區(qū)可見單克隆lgG成分；尿免疫固定電泳未見異常。2018-06，就診于華西醫(yī)院，血小板377×109/L，尿κ輕鏈34.8 mg/L，肌電圖提示四肢周圍神經(jīng)源性損害(感覺運動均受累)，血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)>800 pg/ml，促甲狀腺素(TSH)13.940 pg/ml，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)110.39 pg/ml。行骨髓穿刺提示：骨髓增生活躍，漿細胞5%，可見幼稚漿細胞；流式免疫分型：骨髓未見明顯克隆性漿細胞及異常表型淋巴細胞；骨髓活檢：造血組織與脂肪組織之比1∶1.5～2，粒紅比4～6∶1，以粒細胞為主，不成熟粒細胞數(shù)量增加，三系細胞形態(tài)未見明顯異常。腫瘤標志物、自身免疫性腦炎檢測、肝腎功能、電解質(zhì)、抗ENA抗體、抗核抗體、C3、C4均未見異常。PET-CT檢查提示全身未見惡性腫瘤征象；華西醫(yī)院血液科會診考慮“POEMS綜合征”，收入我院血液科住院治療。查體：雙側(cè)腋下可觸及腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)乳腺增生，上下肢輕度見凹陷型水腫；雙上肢肌力Ⅴ-級，雙下肢近端肌力Ⅲ+級，雙下肢遠端肌力Ⅱ級，四肢腱反射減退，病理征未引出。

采用RD方案(來那度胺+地塞米松)治療：第1～21天，予以來那度胺25 mg/d；地塞米松20 mg/周，口服，持續(xù)治療4個周期后評估，全身浮腫緩解，四肢肌力無明顯改善。后自身原因未再進一步治療。

1.3 病例3 患者，男，64歲，于2021-06出現(xiàn)雙足末端麻木，后逐漸出現(xiàn)雙手麻木，伴有乏力，站立行走困難、握物不穩(wěn)，需借外力輔助行走。此后癥狀持續(xù)加重，逐漸出現(xiàn)雙足下垂，當?shù)蒯t(yī)院診斷“糖尿病周圍神經(jīng)病變”。2021-11開始出現(xiàn)呼吸困難，夜間為著，平臥位加重，伴腹脹、納差及全身浮腫，至12月出現(xiàn)夜睡不能平臥，至我院急診科就診，予以補充白蛋白、加強利尿治療后癥狀稍緩解，并行腹腔、心包穿刺置管引流，完善PET-CT檢查未見明確腫瘤征象；風濕免疫相關(guān)檢驗提示：抗核抗體(ANA)顆粒型1∶320、(ANA)均質(zhì)型1∶320、抗中性?？购丝贵w細胞胞漿抗體過篩試驗(ANCA)核周型。全院聯(lián)合會診，暫考慮“多漿膜腔積液風濕免疫系統(tǒng)疾病可能性大”。血清VEGF116.68 pg/ml，尿游離λ輕鏈122 mg/L，血清游離λ輕鏈124.8 mg/L，尿蛋白電泳圖譜未見M蛋白，自身免疫性周圍神經(jīng)病抗體提示抗Sulfalide抗體lgG、lgM陽性；骨髓涂片結(jié)果提示：增生活躍骨髓象，紅系比例稍增高；骨髓流式細胞免疫熒光分析結(jié)果：可見0.4%的單克隆漿細胞，且伴免疫表型異常；骨髓活檢結(jié)果：結(jié)合免疫組化考慮“漿細胞腫瘤(瘤細胞10%)”，以POEMS綜合征收入血液科進一步治療。查體：雙側(cè)頸下、腋下及腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，杵狀指(趾)，四肢均見凹陷型水腫；雙上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅲ級；雙下肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力0級；四肢痛覺過敏，雙下肢靜脈曲張。

采用RD方案治療：第1～21天，予以來那度胺25 mg/d；地塞米松20 mg/周，口服，持續(xù)治療4周期。目前仍在第2治療周期中。

1.4 診斷 主要參照 Dispenzieri于2021年更新的診斷標準：(1)強制性主要標準為多發(fā)外周神經(jīng)病變和單克隆漿細胞異常增殖性疾??；(2)主要標準為Castleman病、硬化性骨病、VEGF表達水平增高；(3)次要標準為器官腫大、血管外容量負荷過重、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變、皮膚改變、視乳頭水腫、血小板增多癥或紅細胞增多癥等[5]，需滿足2項強制性主要標準、至少1項主要標準、至少1項次要標準，可診斷為POEMS綜合征。以上3例均符合以上診斷標準，均可診斷為POEMS綜合征。

表1 3例POEMS綜合征患者的診斷情況

2 討 論

2.1 發(fā)病機制 POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制尚不明確，但成骨細胞、巨噬細胞、巨核細胞、腫瘤細胞分泌的高水平VEGF可能是造成POEMS綜合征中多種癥狀的關(guān)鍵因子，同時VEGF亦是最能反映疾病活躍程度的細胞因子[6]。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 多發(fā)神經(jīng)病變 多數(shù)患者均有周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為亞急性、對稱性肢體遠端的疼痛，下肢常常重于上肢，由下及上，由遠及近。發(fā)病初期常為唯一臨床表現(xiàn)[3, 7]。感覺癥狀通常早于運動癥狀，如病例3嚴重者呈漸進性弛緩性癱瘓，肌電圖檢查可表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)元損害，神經(jīng)傳導速度減慢，波幅降低，易被誤診為示慢性炎性脫髓鞘病變[4]，神經(jīng)活檢可表現(xiàn)為脫髓鞘改變、軸索消失等。本文3例患者均有周圍神經(jīng)病變，且病例2和3均以肢體麻木起病，而病例1初期曾被誤診為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”。

2.2.2 單克隆漿細胞增殖異常 POEMS綜合征常合并有單克隆性漿細胞增殖異常，進而引起M蛋白分泌異常，通常為IgA或IgG的λ輕鏈，通過免疫固定電泳可在血漿或尿液中檢出M蛋白[4]。

2.2.3 硬化性骨病 是POEMS綜合征的重要臨床表現(xiàn)，一項研究發(fā)現(xiàn)，97%的患者在X線片中發(fā)現(xiàn)硬化性骨病，其中47%為硬化性病灶、51%為硬化與溶骨混合病灶、2%為溶骨性病變[4]。可為單發(fā)病灶，也可表現(xiàn)為多發(fā)病灶，最常見于骨盆、脊柱、肋骨以及近端肢體，CT或PET/CT檢查可提高硬化性骨病的檢出率。本文病例1術(shù)前發(fā)現(xiàn)右側(cè)髂骨良性腫瘤性病變，為周圍硬化性病灶。

2.2.4 VEGF水平增高 血清VEGF升高是POEMS 綜合征特異性的診斷指標，其診斷 POEMS綜合征的特異性、敏感性分別為90%、84%[8]，血清VEGF水平升高被認為與系統(tǒng)性病變有關(guān)，導致器官腫大和外周容量負荷過重。有效的臨床治療可降低血清VEGF水平，病情的復發(fā)、進展可檢測到血清VEGF水平升高，因此監(jiān)測血清VEGF水平可反映病情嚴重程度[6]。

2.2.5 Castleman病 是一種反應性淋巴組織增生性疾病，又稱巨大淋巴結(jié)增生或濾泡血管性淋巴結(jié)增生，為異質(zhì)性淋巴增生疾病[9]。15%的POEMS綜合征患者同時患有Castleman病[4]，患有Castleman病同時不伴有POEMS綜合征的患者通常表現(xiàn)為輕度、無痛、肢體遠端的感覺神經(jīng)病變。

2.2.6 內(nèi)分泌系統(tǒng)異常 一項回顧性研究表明，93%的POEMS綜合征患者合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，其中87%的患者表現(xiàn)為多個內(nèi)分泌軸的改變[10]。性腺功能減退是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，其他還包括低鈣血癥、糖耐量異常、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退等[6]。值得注意的是，由于甲減、糖尿病發(fā)病率高，單純的甲減或糖尿病不能作為診斷POEMS綜合征的內(nèi)分泌系統(tǒng)異常的證據(jù)[5]。

2.3 治療

2.3.1 局部放療 目前，對于≤3處骨骼病變、骨穿活檢無克隆性漿細胞的患者，建議給予局部放療，對于>3處骨骼病變、骨穿活檢發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞的患者，建議給予全身系統(tǒng)治療[11]。

2.3.2 烷化劑 美法侖是治療漿細胞疾病有效的藥物之一。在一項單中心的前瞻性研究中，31例患者接受12周期美法侖聯(lián)合地塞米松治療，80.6%有血液學的改善，所有患者神經(jīng)功能圴得到改善[12]。

2.3.3 沙利多胺、來那多胺 沙利多胺、來那多胺均有抗VEGF、抗TNF的作用，均已應用于POEMS綜合征的治療[13]。與沙利多胺相比，來那多胺結(jié)構(gòu)相似，具有更小的神經(jīng)毒性，已有眾多研究證實了來那多胺作為POEMS綜合征一線、二線治療的有效性[6]。

2.3.4 硼替佐米 是一種可逆的蛋白酶體抑制藥，與沙利多胺、來那多胺一樣，也具有抗VEGF、抗TNF的作用。目前，已有50多例患者接受了硼替佐米治療，包括單藥、聯(lián)合地塞米松、聯(lián)合地塞米松+環(huán)磷酰胺，均可顯著改善癥狀[5, 14]。目前病例數(shù)量最多的為上海長征醫(yī)院的系列研究，20例接受3～6周期的硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療，76%獲得血液學的改善，88%的VEGF水平得到改善，同時沒有觀察到神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[15]。

2.3.5 VEGF單抗 貝伐單抗是針對VEGF的單克隆抗體，應用貝伐單抗理論上可用于POEMS綜合征的治療，但目前其臨床療效仍不明確，一些研究認為有效，同時部分研究認為無效甚至加重原病情[6]。提示我們?nèi)孕枰獙OEMS綜合征的發(fā)病機制進行深入研究。

2.3.6 自體造血干細胞移植治療(autologous stem cell transplant，ASCT) 一項包含127例患者的大型回顧性隊列研究表明，ASCT可有效緩解POEMS綜合征患者的各系統(tǒng)臨床癥狀，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其5年無進展生存率為74%[16]。

綜上，POEMS綜合征臨床表現(xiàn)復雜多樣，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個領域，起病隱匿，且首發(fā)癥狀非特異性，極易誤診、漏診。臨床中遇到多發(fā)神經(jīng)病變、內(nèi)分泌代謝異常、皮膚色素改變的患者，應考慮該病可能，并結(jié)合免疫固定電泳、骨髓活檢等多種輔助檢查手段以明確診斷，并積極治療，改善預后。