呂 坤，陳 東，王雅萌，韓 超，3*

（1.華北理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063210；2.唐山冀油瑞豐化工有限公司，河北 唐山 063200）（3.河北省油田化學(xué)劑技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 唐山 063200）

20 世紀(jì)初，科學(xué)家在很多的天然產(chǎn)物中都提取到了吡咯烷-2，4-二酮的結(jié)構(gòu)單元[1]。這一類化合物具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗病毒、除草等?；衔颰enuazonic acid（圖1-1）最初從真菌Alternaria alternata 的發(fā)酵液中分離得到，證明對(duì)葉褐斑病有一定的療效[2]?；衔颲ermelhotin（圖1-2）從未知真菌CRl247-01 中分離得到，對(duì)11 種肝癌細(xì)胞有細(xì)胞毒活性[3]。這類化合物的多樣性，引起了藥物化學(xué)家的關(guān)注，對(duì)其的合成和活性進(jìn)行了大量的研究[4-5]。

圖1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

基于此，本文以丙二酸單乙酯酰氯和不同的氨基酸乙酯鹽酸鹽為原料，通過狄克曼酯縮合反應(yīng)和脫酸反應(yīng)，制得5-取代吡咯烷-2，4-二酮化合物。然后與不同的芳香醛反應(yīng)，合成了一系列3-位取代的吡咯烷酮類化合物。見反應(yīng)式（1）～式（3）。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑（見表1、表2）

表1 實(shí)驗(yàn)主要儀器

表2 實(shí)驗(yàn)主要試劑

1.2 化合物1 的合成

以L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽為例。在-5～0 ℃環(huán)境下，于100 mL 的三口瓶中，加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽（0.05 mol），CH2Cl2（70 mL）和Et3N（0.105 mol），進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁欢螘r(shí)間之后，用恒壓滴液漏斗均勻緩慢地滴加丙二酸單乙酯酰氯（0.05 mol），滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)。6 h 后，于三口燒瓶中緩慢加入稀鹽酸，用pH 試紙檢測(cè)，酸化直至強(qiáng)酸性。繼續(xù)攪拌使其混合均勻，轉(zhuǎn)入分液漏斗，用CH2Cl2進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥。抽濾，旋蒸，得到粗品。用柱色譜層析法進(jìn)行提純，展開劑為乙酸乙酯和石油醚（質(zhì)量比1∶2），得到純品化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成

用分析天平稱取0.075 mol 的乙醇鈉，于30 mL無水乙醇中，超聲使其完全溶解，在70 ℃下回流反應(yīng)，緩慢滴加原料1a（0.02 mol），TLC 檢測(cè)反應(yīng)，6 h 時(shí)后反應(yīng)完全。減壓蒸去無水乙醇，得到黃色固體。向其中加入少量蒸餾水，邊攪拌邊滴加稀鹽酸，用pH 試紙檢測(cè)，酸化至強(qiáng)酸性，用CH2Cl2進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋出溶劑，得到淡黃色的固體化合物2a。

將化合物2a 轉(zhuǎn)入100 mL 圓底燒瓶中，再加入50 mL 無水乙腈和0.5 mL 水，攪拌并加熱回流。TLC檢測(cè)反應(yīng)，6 h 之后反應(yīng)完全。冷卻20 min，待冷卻至室溫后旋蒸干，得到黏稠狀的產(chǎn)物。用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到吡咯烷-2，4-二酮類化合物3a。

1.4 3-取代吡咯烷-2，4-二酮類化合物的合成

以4a 的合成為例，在10 mL 的圓底燒瓶中，加入1 mmol 的3a 和1.2 mmol 的對(duì)溴苯甲醛，再加入5mL無水乙醇，緩慢攪拌并升高溫度至60 ℃，并加入10%的鹽酸作為催化劑。反應(yīng)3 h 后結(jié)束反應(yīng)，抽濾，用少量的冰乙醇洗滌，放入烘箱干燥，得到產(chǎn)物4a。用相同的方法制備其他化合物。具體見圖2。

圖2 3-取代吡咯烷-2，4-二酮類化合物的合成

2 數(shù)據(jù)分析

以4a 的1H NMR 為例（見圖3-1），對(duì)圖譜進(jìn)行分析。在DMSO-d6 的溶劑中，在化學(xué)位移8.96×10-6～8.86×10-6之間，出現(xiàn)了雙鍵的單氫。在吡咯環(huán)上，化學(xué)位移7.60 ppm 之間出現(xiàn)了氮?dú)?，?4.35ppm 之間出現(xiàn)了次甲基的單氫了?；瘜W(xué)位移3.01～2.96ppm之間出現(xiàn)了芐基上的亞甲基的2 個(gè)氫，吸收峰是多重峰。因?yàn)槭中蕴嫉拇嬖?，從化合物的氫譜，可以觀察到很明顯的裂分現(xiàn)象。

本文又對(duì)4a 的紅外圖譜進(jìn)行分析（見圖3-2）。3 189 cm-1處的吸收峰，是由N-H 的伸縮振動(dòng)引起的吸收峰，在3 076 cm-1處的峰則表明分子中存在不飽和烴碳碳雙鍵。在1 729 cm-1和1 689 cm-1處的吸收峰則表明分子中存在羰基。

圖3 4a 圖譜分析

3 結(jié)語

本文通過酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應(yīng)，制備一系列未見報(bào)道的3-取代吡咯二酮類化合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。