曾錦輝 王曉云 宋淵浩 羅芳濤 林志華

糖尿病全球發(fā)病率呈上升趨勢，其慢性并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者的健康。糖尿病慢性并發(fā)癥，諸如血管病變、神經(jīng)病變以及眼底病變等已經(jīng)被普遍認(rèn)識。但是糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥近年來才開始為醫(yī)學(xué)界所知。事實(shí)上，骨質(zhì)疏松是常見的，但卻易被忽視的糖尿病慢性并發(fā)癥。糖尿病合并骨質(zhì)疏松如沒有得到及時有效的治療，骨折風(fēng)險顯著增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松可能與高血糖抑制鈣、磷重吸收以及氧化應(yīng)激狀態(tài)、糖基化終末代謝產(chǎn)物的堆積等諸多因素相關(guān)。脆性骨折是糖尿病合并骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦發(fā)生，不僅給患者帶來嚴(yán)重的身心傷害，而且給其家庭、甚至社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究旨在探討糖尿病合并骨質(zhì)疏松相關(guān)危險因素，以期早期識別危險因素，提前預(yù)防、盡早干預(yù)可控因素，降低骨質(zhì)疏松發(fā)病率，減少脆性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月—2022 年9 月在廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 2 型糖尿病患者298 例。其中男160 例，女138 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選的2 型糖尿病患者均符合1999 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）糖尿病癥狀+空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L。（2）隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血漿葡萄糖（2 hours plasma glucose，2 hPG）≥11.1 mmol/L，無癥狀者須重復(fù)確認(rèn)。骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011 年）[3]。根據(jù)雙能X線骨密度儀檢測的T 值、Z 值結(jié)果，確定骨密度分組。正常BMD 定義為T ≥ -1.0 標(biāo)準(zhǔn)差（SD），骨量減少（低骨量）定義為-2.5 SD ＜ T ＜ -1.0 SD，骨質(zhì)疏松癥定義為T ≤-2.5 SD 或Z≤-2 SD（絕經(jīng)前女性及50 歲以下男性）。根據(jù)T 值或Z 值將患者分為兩組： 骨質(zhì)疏松組93 例（T ≤-2.5 SD 或Z ≤-2 SD），非骨質(zhì)疏松組205 例（包括骨量減少及骨量正常組，即T ＞-2.5 SD 或Z＞-2 SD）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 型糖尿病、妊娠期高血糖、特殊類型糖尿病。（2）可引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾?。谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、庫欣綜合征、肝硬化、結(jié)締組織病、癲癇、肝腎疾病等）。（3）惡性腫瘤患者。（4）應(yīng)激狀態(tài)、重度感染、創(chuàng)傷患者。（5）長期應(yīng)用影響骨代謝藥物（糖皮質(zhì)激素、肝素、華法林、巴比妥類、甲氨蝶呤、影響性腺功能的藥物等）患者。（6）長期臥床患者。（7）嚴(yán)重心、肺等重要臟器疾病者。

1.2 觀察指標(biāo)

（1） 臨床資料：收集入組病例的性別、年齡、2 型糖尿病病程、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓。（2）相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)：對入組病例的空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹C 肽（fasting c-peptide，F(xiàn)CP）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、同型半胱氨酸、血脂、尿微量白蛋白/肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）等進(jìn)行檢測。血脂異常根據(jù)中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）定義為：總膽固醇≥ 5.2 mmol/L，低密度脂蛋白≥ 3.4 mmol/L，三酰甘油≥ 1.7 mmol/L，高密度脂蛋白＜1.0 mmol/L[4]?？崭寡?、血脂采用美國貝克曼全自動生化分析儀檢測，糖化血紅蛋白采用離子交換高效液相色譜法檢測；C 肽采用化學(xué)發(fā)光法檢測；血漿Hcy 水平采用循環(huán)酶法檢測；UACR 采用免疫比濁法測定。（3）骨密度（ bone mineral density，BMD）：采用美國GE 公司生產(chǎn)的GE-LUNARDPS 骨密度儀對兩組患者進(jìn)行腰椎（L1～4、左髖部、右髖部）BMD 檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用S P S S 2 3.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，呈正態(tài)分布計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料采用[M（P25，P75）]進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。糖尿病合并骨質(zhì)疏松的危險因素分析采用二元Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組糖尿病病程、有無血脂異常比例、FBG、FCP、HbA1c 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；兩組男女比例、年齡、有無吸煙比例、BMI、有無高血壓比例、UACR、Hcy 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 （續(xù)）

表1 非骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松組患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松危險因素二元Logistics回歸分析

單因素分析中兩組糖尿病病程、糖化血紅蛋白比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但臨床上認(rèn)為糖尿病病程、糖化血紅蛋白與骨質(zhì)疏松相關(guān)，為避免遺漏影響因素，故仍將其納入回歸分析中。糖尿病合并骨質(zhì)疏松影響因素自變量賦值見表2。以2 型糖尿病是否合并骨質(zhì)疏松為因變量（是 =1 ，否 =0 ）， 經(jīng)多因素分析顯示， 性別男性、年齡、吸煙、高血壓、ACR ＞300 mg/g 為 2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素（OR＞1，P＜ 0.05），BMI 為其保護(hù)因素（OR＜ 1，P＜ 0.05）。見表 3 。

表2 糖尿病合并骨質(zhì)疏松影響因素Logistic 回歸自變量賦值

表3 2 型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

人體正常的骨代謝過程包括骨吸收和骨形成，其過程極其復(fù)雜。在骨代謝過程中，破骨細(xì)胞分泌有機(jī)酸及蛋白酶吸收陳舊的骨組織，而成骨細(xì)胞通過合成、分泌骨基質(zhì)并使其礦化促進(jìn)新骨形成，兩者維持動態(tài)平衡以保證正常骨量。當(dāng)平衡被破壞，如骨形成不足或骨吸收超過骨形成就會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，進(jìn)而引起骨折。骨質(zhì)疏松是糖尿病骨代謝失衡導(dǎo)致的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。糖尿病患者由于血糖控制差，持續(xù)的高胰島素血癥及高糖狀態(tài)，使得胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGESs）等物質(zhì)不同程度蓄積在骨組織，因此糖尿病合并骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為骨質(zhì)量受損，骨骼脆性增加[5]。骨質(zhì)疏松癥為代謝性骨病，主要特征為骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險增加[6]。診斷骨質(zhì)疏松的“金標(biāo)準(zhǔn)”公認(rèn)為雙能X 線骨密度檢查。但是，測量部位軟組織、骨骼幾何形態(tài)等因素均能影響雙能X 線檢測結(jié)果[7]。此外，患者骨微結(jié)構(gòu)比如骨小梁間距、皮質(zhì)骨多孔性和骨材料特性的變化也不能被它檢測到[8]。而糖尿病合并骨質(zhì)疏松的主要表現(xiàn)為骨強(qiáng)度的下降，其影響因素除骨密度外還有骨質(zhì)量。雙能X 線骨密度儀評估的是面積骨密度，無法反映復(fù)雜的3D 骨特征等骨質(zhì)量指標(biāo)[9]。X 線片是一種定性檢查的方法，簡單易行，可以通過觀察骨皮質(zhì)厚薄及骨小梁形態(tài)判斷是否有骨質(zhì)疏松。但當(dāng)X 線有陽性發(fā)現(xiàn)時，患者的骨量丟失已在30%以上。因此，X 線片不適合早期骨質(zhì)疏松的評價，對于骨質(zhì)疏松診斷存在一定的滯后性。在疾病的早期，臨床醫(yī)師不應(yīng)只依賴骨密度來診斷骨質(zhì)疏松，更需結(jié)合相關(guān)危險因素，對骨質(zhì)疏松進(jìn)行早期的篩查和預(yù)判。本研究發(fā)現(xiàn)，相對男性，女性增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=17.40，95%CI6.062 ～49.945，P＜0.05）。一般女性青春發(fā)育期早于男性，較早出現(xiàn)骨量增長，但男性骨量獲得的持續(xù)時間相對較長，導(dǎo)致男性峰值骨量大于女性。加之絕經(jīng)后女性失去雌激素的保護(hù)作用，骨量急劇下降。此外男性相對女性運(yùn)動量較大，且女性為保持身材常導(dǎo)致BMI 過低等因素導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松的性別差異。年齡是骨質(zhì)疏松癥危險因素（OR=1.086，95%CI1.049 ～1.124，P＜0.05）。最 近 發(fā) 表的一項(xiàng)多中心大規(guī)模研究的數(shù)據(jù)顯示，基于DEXA 檢測的腰椎股骨頸總股骨的骨密度，在中國人群中，55 歲后男性和女性的骨質(zhì)疏松癥隨著年齡的增加而顯著增加[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，吸煙增加糖尿病合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險（OR=4.064，95%CI1.326 ～12.455，P＜0.05），其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙降低骨密度、增加骨折風(fēng)險，即使被動吸煙對骨密度也有不良影響[12]。煙草中有害物質(zhì)可以直接或間接作用于破骨細(xì)胞，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增多、活性增強(qiáng)，從而增加骨吸收。同時，還會抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化，降低其活性，減少骨形成。不論男性還是女性，BMI 均為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素（OR=0.842，95%CI0.754 ～0.940，P＜0.05），與既往研究相符[13]。較高的BMI 可能彌補(bǔ)絕經(jīng)期低雌激素狀態(tài)對骨密度的負(fù)面影響。BMI 低的患者營養(yǎng)差，骨細(xì)胞活性低下，胰島素樣生長因子1 分泌減少，骨吸收活躍。動物研究顯示，適度的BMI 可能通過機(jī)械和生物學(xué)等物理因素刺激調(diào)控骨量[14]，此外還能通過分泌細(xì)胞因子或激素促進(jìn)骨量增長[15]。此外，BMI 高的患者因較低的血漿性激素結(jié)合球蛋白，使得游離睪酮及雌激素水平升高，有利于骨量維持、減少骨質(zhì)疏松風(fēng)險[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓為骨質(zhì)疏松的危險因素（OR=2.527，95%CI1.209 ～5.280，P＜0.05），與董瑩瑩等[17]的研究報道相符，說明血壓在2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。分析原因，隨著血壓的升高，加上長期高血糖對血管內(nèi)膜的損傷形成微小動脈硬化，造成骨骼血管床變性，骨髓微循環(huán)障礙，骨組織及神經(jīng)失營養(yǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。長期高糖環(huán)境下，2 型糖尿病患者可出現(xiàn)骨組織結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)骨量減少，乃至骨質(zhì)疏松；同時，高糖毒性使得成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對25 羥維生素D3反應(yīng)下降，使骨形成減少。此外，動物研究證實(shí)當(dāng)間充質(zhì)祖細(xì)胞暴露在高糖環(huán)境下可激活Notch2 信號通路抑制骨形成[18]。在高糖化血紅蛋白水平的患者中，骨膠原蛋白發(fā)生糖基化反應(yīng)，引發(fā)結(jié)構(gòu)改變，影響骨礦物質(zhì)沉積，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[13]。但本研究單因素分析中非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組空腹血糖、糖化血紅蛋白無統(tǒng)計學(xué)差異。多因素分析中發(fā)現(xiàn)與糖化血紅蛋白≤7% 相比，糖化血紅蛋白＞7% 其發(fā)生骨質(zhì)疏松的OR為1.660，但P=0.292，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析與樣本量偏少，以及本研究中非骨質(zhì)疏松組中男女比例明顯高于骨質(zhì)疏松組，且年齡均值56 歲左右，而此年齡段男性往往由于應(yīng)酬多以及不健康的飲食生活習(xí)慣影響血糖控制，導(dǎo)致上述結(jié)果出現(xiàn)，與袁飛等研究相符[19]。本研究證實(shí)，尿微量白蛋白肌酐比值增高為骨質(zhì)疏松的危險因素。與ACR ＜30 mg/g 相比，ACR ＞300 mg/g 增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險（OR=4.404，95%CI1.648～11.767，P＜0.05）。然而，與ACR ＜30 mg/g 相比，ACR 在30 ～300 mg/g 并沒有增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險（OR=1.199，95%CI0.585 ～2.457，P＞0.05）。尿微量白蛋白肌酐比值反映糖尿病腎病患者腎小球基底膜內(nèi)皮功能障礙嚴(yán)重程度，內(nèi)皮功能障礙影響一氧化氮的生物利用度，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。動脈粥樣硬化已被證實(shí)對骨密度及骨代謝存在不良影響[20]。動脈粥樣硬化時，C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素6 等炎癥因子水平增高，這些炎癥因子促進(jìn)了骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。此外，單因素分析中，Hcy 水平在非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組中存在統(tǒng)計學(xué)差異，而多因素分析中差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，分析為Hcy 受性別、年齡等因素影響所致。

綜上所述，女性、年齡大、吸煙、高血壓、高尿微量白蛋白肌酐比值為糖尿病合并骨質(zhì)疏松的危險因素，高BMI 為保護(hù)因素。因此，對糖尿病患者，尤其對于老年女性糖尿病患者，要培養(yǎng)并堅持健康的生活方式，戒煙，維持正常體質(zhì)量，控制血壓、血糖、降低尿微量白蛋白肌酐比值。