李柔 凌飛翔 馬禮兵，2

1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（廣西桂林 541001）；2北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院（北京 100730）

呼吸道感染性疾?。╮espiratory infectiousdiseases，RIDs）是由多種微生物包括細菌、病毒等引起的感染性疾病，呼吸道感染性疾病中有相當(dāng)一部分具有傳染性，如流行性感冒（簡稱流感）、肺結(jié)核等，會造成一定范圍的流行，嚴(yán)重影響人群健康。研究顯示，病毒性呼吸道感染在2 歲以下嬰幼兒的RIDs 中高達80% ～ 90%；在兒童的病毒性呼吸道感染中，每年的發(fā)病中位次數(shù)是5 次，發(fā)病率最多可達10%［1］。近年來，由于環(huán)境污染、人口老齡化等因素，RIDs 的發(fā)病率、病死率居高不下［2］。因其高發(fā)病率、患病率及防控相對特殊性，導(dǎo)致RIDs 的疾病負(fù)擔(dān)愈發(fā)沉重。由于很多RIDs的傳染源多、傳播途徑快、傳播方式廣、人群普遍易感等特征，一直是全球重要的公共衛(wèi)生問題。

疫苗是預(yù)防感染和疾病防控的重要手段，可通過接種疫苗以期實現(xiàn)群體保護，從而降低RIDs的發(fā)病率及病死率。現(xiàn)有的RIDs 相關(guān)疫苗主要包括：肺炎球菌疫苗、流感嗜血桿菌疫苗、結(jié)核疫苗、流感疫苗、呼吸合胞病毒疫苗、新冠疫苗等。在已上市的疫苗中，其有效性已被國內(nèi)外多方研究證實［3-6］，但由于疫苗可及性、公眾認(rèn)知度等多種因素影響，當(dāng)前接種率仍較低。本文就呼吸道感染性疾病主要相關(guān)疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展作一簡要綜述。

1 細菌類疫苗

1.1 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是社區(qū)獲得性肺炎的重要致病菌，常在鼻咽部定植，主要通過飛沫傳播。Spn 是一種條件致病菌，年齡< 2 歲的兒童和年齡> 65 歲的老年人更易感。在世界范圍內(nèi)，每年發(fā)生的嚴(yán)重Spn感染數(shù)量約為100～150 萬［7］。

當(dāng)前已有的肺炎球菌疫苗為肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）、肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）及半合成肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗?，F(xiàn)已上市的肺炎球菌疫苗包括：PPV23 及PCV7、PCV10、PCV13，目前最常用的肺炎球菌疫苗主要為PCV13及PPV23。新研發(fā)的PCV20 是在PCV13 的基礎(chǔ)上增加了其余7 種血清型，現(xiàn)已在美國獲批用于成人［8］。半合成肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗含有合成抗原的糖偶聯(lián)物，彌補了糖類疫苗需從病原體中分離和純化莢膜多糖的不足，但它目前仍處于研究階段［9］。多項研究表明，已上市的肺炎球菌疫苗對于老人及兒童等易感人群預(yù)防肺炎球菌性疾?。╬neumococcal diseases，PDs）的效果確切。德國一項隊列研究表明，患侵襲性肺炎球菌性疾?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD）的老年人越早接種PPV23，其有效性越高［10］。李海峰等［11］研究發(fā)現(xiàn)，接種PPV23可對老年人產(chǎn)生明顯的保護作用（未接種組發(fā)病率65%，接種組發(fā)病率降至35%）。由于兒童的免疫系統(tǒng)尚未成熟，抵抗力較差，RIDs發(fā)病率較高。因此，兒童尤其是嬰幼兒時期是疫苗接種和發(fā)揮作用的關(guān)鍵時期。方海等［12］對2010-2017年我國大陸地區(qū)兒童PDs 疾病負(fù)擔(dān)的最新研究結(jié)果顯示：我國肺炎球菌感染相關(guān)重癥及死亡病例較前減少了16%和49%，但肺炎球菌疫苗接種覆蓋率仍不理想。

已知接種肺炎球菌疫苗有效性和安全性均可靠，但也存在一些局限。由于多糖結(jié)合疫苗的工藝復(fù)雜、價格較高，使其列入國家免疫規(guī)劃存在一定挑戰(zhàn)，也限制了其更大范圍的應(yīng)用。此外，多糖結(jié)合疫苗只能覆蓋部分菌株血清型，加上Spn 的流行病學(xué)特征呈現(xiàn)地區(qū)、季節(jié)等的多樣性，并且新的耐藥菌株不斷增加，這也是另一項挑戰(zhàn)。因此，密切監(jiān)測肺炎球菌的病原學(xué)特點與流行病學(xué)趨勢，據(jù)此著力研發(fā)出新型廣譜肺炎球菌疫苗是現(xiàn)實之需。

1.2 流感嗜血桿菌疫苗 流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，Hi）是一種革蘭氏陰性桿菌，可分為莢膜型和無莢膜型（non-typeable Haemophilus influenzae，NTHi），莢膜型中以b 型流感嗜血桿菌（haemophilusinfluenzaetype b，Hib）的毒力最強。據(jù)報道，我國5 歲以下兒童每年因b 型流感嗜血桿菌感染導(dǎo)致重癥49 900 例，死亡2 900 例［12］。

目前，Hi 疫苗主要包括Hib 疫苗及NTHi 疫苗。其中，已上市的Hib 類疫苗包括Hib 多糖疫苗、Hib結(jié)合疫苗及Hib 聯(lián)合疫苗。Hib 多糖疫苗因缺乏對18 個月以下嬰幼兒的保護作用，已退出市場。由于聯(lián)合疫苗能夠同時預(yù)防多種疾病，總體注射次數(shù)減少，已成為全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣的Hib疫苗。迄今為止，國內(nèi)外尚無上市的NTHi 疫苗。2020年全球已有193 個世界衛(wèi)生組織成員國將Hib 疫苗納入了免疫規(guī)劃。研究發(fā)現(xiàn)，已將Hib 疫苗納入國家免疫規(guī)劃的多數(shù)國家在數(shù)年內(nèi)基本消除了Hib 嚴(yán)重病例［13］。Hib 疫苗全球接種率平均為72%［14］，而我國的接種率僅有54.9%［15］。一項對2016年10 萬名中國兒童接種Hib 疫苗效果研究中顯示，在90%的疫苗接種率下，Hib 疫苗可以減少91.4%的Hib 肺炎和88.3%的Hib 腦膜炎；Hib 疫苗還可防止部分死亡、腦膜炎后遺癥和由Hib 感染引起的聽力喪失［16］。2019年Hib 疫苗在美國的覆蓋率為92%，由于高疫苗覆蓋率，美國所有年齡段的Hib 的發(fā)病率較前下降［17］。Hib 疫苗的有效性和安全性已得到了多方證實。

由于所覆蓋的Hi 血清型不全，現(xiàn)有Hib 疫苗對NTHi 幾乎沒有作用，NTHi 在呼吸道感染中的全球發(fā)病率反而逐年增長，使NTHi 成為Hi 感染的主要亞型，給易感人群帶來了巨大危害，在經(jīng)濟落后地區(qū)表現(xiàn)得更為明顯［18-19］。研究還發(fā)現(xiàn)，NTHi生物膜在持續(xù)感染方面起重要作用［20］。因此，聚焦NTHi 致病機制的研究，尤其是生物膜在致病過程的作用研究可能成為NTHi 疫苗研發(fā)的一個突破點。從流行病學(xué)特征及變化趨勢分析，未來研發(fā)同時預(yù)防Hib 和NTHi 的通用疫苗顯得意義重大。

1.3 結(jié)核疫苗 結(jié)核病是經(jīng)典慢性傳染性疾病，致病菌為結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）。隨著MTB 多重耐藥菌及廣泛耐藥菌的出現(xiàn)，甚至出現(xiàn)全耐藥菌，給全球公共衛(wèi)生帶來了巨大挑戰(zhàn)。據(jù)WHO 數(shù)據(jù)估計，2019年全球新發(fā)結(jié)核病患者1 000 萬例，死亡141 萬例［21］。目前最符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的措施是做好預(yù)防接種以及結(jié)核病患者的規(guī)范全程管理。

目前上市的結(jié)核疫苗僅有卡介苗（bacillus calmette guerin，BCG）。它用于新生兒時效果肯定，但在防控青少年、成人肺結(jié)核則效應(yīng)不一。鑒于BCG 在使用過程中出現(xiàn)的許多新問題，急需開發(fā)更優(yōu)的新型結(jié)核疫苗。目前已進入臨床試驗階段的新型結(jié)核疫苗主要包括預(yù)防性及治療性疫苗兩大類。根據(jù)疫苗組成不同，又可分為重組BCG疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗及全細胞疫苗等。通過在南非和德國的臨床試驗提示［22］，重組BCG 中的VPM1002 疫苗具有較好的安全性和免疫原性，正在被評估為一種有潛力代替新生兒BCG 且可預(yù)防活動性結(jié)核及成人結(jié)核復(fù)發(fā)的疫苗。MTBVAC 疫苗是第一個也是目前唯一基于MTB 的減毒活疫苗候選疫苗，可期有效控制結(jié)核桿菌感染［23］。治療性疫苗是與現(xiàn)有藥物療法一起施用，以期縮短治療時間，目前已進入臨床試驗的結(jié)核病治療性疫苗有：SRL-172、母牛分枝桿菌（M.vaccae）、印度支原體（M.indicus pranii，MIP）、RUTI 疫苗等，但效果仍有待進一步觀察。

隨著結(jié)核耐藥問題逐漸嚴(yán)重，相關(guān)疫苗的研發(fā)也加快推進，每種疫苗都各有特點，同時又存在不足。截至目前，尚無一種候選疫苗的保護效果及持久性明顯優(yōu)于BCG。鑒于結(jié)核病帶來的疾病負(fù)擔(dān)極其沉重，可預(yù)防并治療結(jié)核病的疫苗研發(fā)仍是關(guān)鍵之舉。在將來的疫苗研發(fā)中，可關(guān)注感染過程中各階段所表達的抗原，根據(jù)其抗原表達情況制定出針對各階段結(jié)核病的高效疫苗，或?qū)⒏骺乖诤?，以研發(fā)出一種高效、安全的新型結(jié)核疫苗［24］。

2 病毒類疫苗

2.1 流感病毒疫苗 流行性感冒（簡稱為流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染性疾病。由于流感病毒抗原易變，且人群對變異株普遍缺乏免疫力，發(fā)生流感大流行風(fēng)險持續(xù)存在。據(jù)WHO 數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2017-2018年流感季，德國有約4.5 萬例患者因季節(jié)性流感入院治療、1 674 例因流感死亡［25］；意大利每年有4% ～ 12%的人口受到流感影響［26］；在世界范圍內(nèi)，每年都有300 ～ 500 萬流感病毒嚴(yán)重感染病例，并導(dǎo)致29 ～ 65 萬例死亡［27］。流感病毒的廣泛傳播給世界各地帶來巨大的經(jīng)濟社會負(fù)擔(dān)，接種流感疫苗仍是預(yù)防與控制流感的最佳方法。

目前，全球已批準(zhǔn)上市的流感疫苗有：流感滅活疫苗（inactivated influenzavaccine，IIV）、流感減毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）及重組流感疫苗（reombinant intluenza vacc1nes，RIV）。其中，三價滅活流感疫苗（IIV3）、四價滅活流感疫苗（IIV4）和三價減毒活疫苗（LAIV3）已在我國上市使用。由于老年人免疫系統(tǒng)功能普遍下降，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量的流感疫苗對老年人保護效果可能欠理想。因此，為保證疫苗效果，建議對老年人接種的流感疫苗，可在原有疫苗的基礎(chǔ)上做相應(yīng)調(diào)整，如增加抗原含量和加入必要佐劑［28-29］。目前，兩種策略均有產(chǎn)品上市且產(chǎn)生了較好的保護效果。多項研究表明，高危人群接種流感疫苗后，流感發(fā)病率、住院率及疾病負(fù)擔(dān)均下降，保護效果確切［30-33］。張莉等［34］對北京地區(qū)兒童流感疫苗的保護作用研究發(fā)現(xiàn)，集體接種流感疫苗能明顯減少中小學(xué)流感聚集性疫情的發(fā)生。流感疫苗已在諸多國家和地區(qū)被推薦接種，但我國年均接種率僅為2%～3%，不及歐美國家的1/20［35］。一項針對中國醫(yī)務(wù)人員流感疫苗接種情況的調(diào)查結(jié)果顯示，流感疫苗未納入免疫規(guī)劃是我國接種率低的重要原因之一；實行免費流感疫苗接種政策、工作場所要求接種疫苗可能有效提高接種率［36］。而醫(yī)務(wù)人員作為疫苗接種的重點人群，提高自我學(xué)習(xí)頻率既可提高該人群的疫苗接種率，也可通過其向患者目標(biāo)人群宣教和推廣疫苗，從而提高人群總接種率［37］。

盡管現(xiàn)有流感疫苗的保護效果確切，但由于流感病毒株發(fā)生變異頻率高，變異株所誘導(dǎo)的抗體對不同毒株的交叉保護能力不確切，需要每年接種一次，這是流感防控中的挑戰(zhàn)之一。為了提高每年流感疫苗與流感病毒流行株的匹配性，應(yīng)持續(xù)完善監(jiān)測系統(tǒng)，動態(tài)分析流感病毒特點，以期實現(xiàn)疫苗更精準(zhǔn)的匹配流行株，不斷提升疫苗效果；同時，在通用疫苗研發(fā)和聯(lián)合接種策略上也需加強投入，切實優(yōu)化流感防控效率。

2.2 呼吸道合胞病毒疫苗 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是引起嬰幼兒嚴(yán)重急性下呼吸道感染最重要的病原體之一。全世界每年約有3 400萬5歲以下兒童遭受RSV的感染，其中約有340 萬兒童住院，2 歲以下嬰幼兒占RSV感染病例總數(shù)的一半以上，并導(dǎo)致16 ～ 20 萬兒童死亡，而約99%RSV 感染的致死病例都發(fā)生在中低收入的發(fā)展中國家［38-39］。

目前臨床上并無治療RSV 感染的特效藥物，Palivizumab 單抗是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的RSV 預(yù)防性生物制劑，但其價格昂貴、僅針對早產(chǎn)兒，尚未在中國獲批使用［40］。盡管RSV疫苗的研究已有較長歷程，但現(xiàn)階段尚無RSV 疫苗上市?，F(xiàn)已進入臨床試驗階段的RSV 疫苗主要有四種：減毒活疫苗、納米疫苗、亞單位疫苗和載體疫苗。LID/ΔM2-2/1030s 減毒活疫苗的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，有90%兒童受試者可誘導(dǎo)出抗RSV 血清中和抗體和（或）抗RSV F 蛋白抗體IgG，但該疫苗可否作為兒童鼻內(nèi)免疫疫苗，還需進一步評價［41］。DS-Cav1 F 蛋白亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、ChAd155-RSV 載體疫苗均在臨床試驗中呈現(xiàn)出良好的安全性和免疫原性［42-45］。雖然RSV預(yù)防性生物制劑Palivizumab 單抗的使用率較低，但其有效性已得到證實。哥倫比亞學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在納入研究的600 例RSV 感染患兒中，未使用Palivizumab 單抗的患兒死亡率為1.2%，而使用了Palivizumab 單抗的患兒死亡率降至0.2%［46］。

當(dāng)前，RSV 疫苗的研制仍面臨諸多挑戰(zhàn)，比如其目標(biāo)人群主要為兒童、老人及孕婦，但不同人群免疫功能存在差異，對疫苗的人群適配性要求高。因此，可能需要根據(jù)各人群的免疫特點，兼顧免疫原性、安全性和耐受性基礎(chǔ)上，開發(fā)和優(yōu)化不同類型的RSV 疫苗。

2.3 新型冠狀病毒疫苗 新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）全球大流行已近三年，造成大量的人口減員和嚴(yán)重的經(jīng)濟社會負(fù)擔(dān)，并對全球公共衛(wèi)生安全造成重大挑戰(zhàn)和深遠影響［47］。目前疫苗被證明是有效的防控手段，可減少重癥率及病死率。

新冠疫苗的種類及其涉及的技術(shù)路線較多，而且最新的RNA 疫苗技術(shù)也在其中發(fā)揮了重要作用。我國目前使用的種類主要有滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗。截至2022年11月27日，我國累計接種新冠病毒疫苗344 332.7 萬劑次［48］。歐美國家以mRNA 類型疫苗應(yīng)用為主，我國也在加快推進mRNA 疫苗的研發(fā)上市。

研究［49］發(fā)現(xiàn)，曾感染過新冠病毒的成年人在接種2 劑次疫苗后，疫苗有效性為47.5%，接種1 次加強針后有效性為57.8%，可減少重癥感染及病死率。接種新冠疫苗可降低疫苗突破感染者體內(nèi)的病毒載量，對預(yù)后恢復(fù)有積極影響［50］。未感染過新冠病毒的人群接種1 劑滅活疫苗后出現(xiàn)了可檢測的抗體，第2 劑后抗體水平明顯提高（S-Igs 的血清轉(zhuǎn)換率為96%，NAbs 為32%）［51］。但是，接種疫苗所產(chǎn)生的免疫保護作用持久性均較差。在美國進行的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在接種2 針mRNA 疫苗后第1 個月對新冠病毒感染的保護率為88%，5 個月后下降至47%［52］。雖然疫苗的保護作用隨時間而快速下降，但與未接種疫苗的人相比，免疫保護的各項能力依然存在。LAURING等［53］研究發(fā)現(xiàn)，接種過mRNA 疫苗的群體，在感染新冠病毒后，其疾病嚴(yán)重程度都明顯低于未接種疫苗的患者。而一項針對我國廣州市366 例18～ 59 歲人群的研究提示，接種兩劑coronaVac 疫苗對于Delta 變異株感染后普通型及重癥患者的保護率分別達到70.2%和100%［54］?？梢娙巳航臃N新冠疫苗后確能有效減少感染后重癥發(fā)生率及病死率，積極接種疫苗仍是目前應(yīng)對新冠大流行的重要手段。

雖已有多種新冠疫苗上市使用，但新冠病毒仍處于變異活躍期，極易出現(xiàn)變異，如當(dāng)前流行的奧密克戎變異株，其展現(xiàn)出的突破性感染成常態(tài)，免疫逃逸能力也不斷增強［55-56］。因此，須持續(xù)做好病毒變異監(jiān)測，加大變異株突變規(guī)律研究，科學(xué)支撐新冠疫苗研發(fā)優(yōu)化與動態(tài)調(diào)整，提高疫苗對變異株的有效性。

3 結(jié)語

接種疫苗對預(yù)防與控制RIDs 具有重要價值。RIDs 相關(guān)疫苗種類不斷增多并陸續(xù)上市，部分呼吸道感染性疾病也逐漸成為疫苗可防可控性疾病。但我國的整體接種情況不樂觀，部分疫苗還未被納入國家或地方免疫規(guī)劃，這在一定程度上也制約著疫苗在維護健康價值的發(fā)揮。此外，雖然在疫苗研發(fā)技術(shù)上已取得了不少進展，但現(xiàn)有的各類疫苗仍有一定的缺陷。為了更好地助力RIDs 防控，需持續(xù)做好呼吸道傳染病監(jiān)測工作，尤其是針對病原體的全面動態(tài)監(jiān)測，這對于開發(fā)新型、安全、高效的RIDs 相關(guān)疫苗至關(guān)重要。同時，擴大宣傳、降低成本、增強產(chǎn)能、提高服務(wù)能力等，尤其是充分發(fā)揮醫(yī)務(wù)人員的宣教示范作用，這對未來不斷提升疫苗接種率、切實發(fā)揮疫苗在呼吸道感染性疾病的防控作用具有積極意義。