姜曉文，丁長偉

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004；*通信作者 丁長偉 18940254003@163.com

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種主要累及外分泌腺的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，常累及涎腺和淚腺，主要病理改變?yōu)榱馨图?xì)胞浸潤，進(jìn)而腺泡進(jìn)行性破壞、萎縮、間質(zhì)纖維化和腺體內(nèi)脂肪沉積，臨床表現(xiàn)為口干、眼干[1-2]。SS好發(fā)于女性，發(fā)病率較高，中國約為0.3%～0.7%，老年人群高達(dá)3%～4%[3]，危害較廣。SS早期診斷和及時(shí)治療對(duì)于控制和延緩器官損害有重要意義，準(zhǔn)確評(píng)估治療效果和疾病活動(dòng)性對(duì)于指導(dǎo)臨床治療非常重要。目前SS主要依靠綜合多項(xiàng)主、客觀指標(biāo)的分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷[4]，2002年歐美合議的SS分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)[5]和2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)[6]中均無特定的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

涎腺是SS最常累及的靶器官，其影像學(xué)檢查對(duì)于SS的診斷和病情評(píng)估有重要作用[7]。腮腺是人體最大的一對(duì)涎腺，目前關(guān)于SS的腮腺影像表現(xiàn)研究最廣泛。MRI軟組織分辨力高，安全無創(chuàng)，成像技術(shù)豐富，不但反映組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，還能提示功能信息，對(duì)于SS極具應(yīng)用前景[8]。在常規(guī)MRI上，SS累及腮腺表現(xiàn)為特征性的彌漫性脂肪沉積，并可按照脂肪沉積的嚴(yán)重程度由低到高分為0級(jí)（正常）～4級(jí)（腺體50%以上脂肪化）進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)腮腺病變程度[9]，目前腮腺M(fèi)RI已在SS中應(yīng)用[9-10]。然而對(duì)于尚未出現(xiàn)明顯脂肪沉積的SS早期階段，常規(guī)MRI診斷價(jià)值有限；而病變?nèi)賰?nèi)的脂肪沉積是不可逆的，常規(guī)MRI無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)治療效果，更不能準(zhǔn)確量化反映腺體的功能狀態(tài)。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）能通過檢測水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限情況反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能變化[11]，并可通過計(jì)算表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，是以形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)為主要手段的常規(guī)MRI的有益補(bǔ)充，越來越多地應(yīng)用于SS的腮腺成像。本文擬對(duì)腮腺DWI在SS中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SS的腮腺DWI表現(xiàn)

常規(guī)DWI采用雙b值（0 s/mm2，>200 s/mm2）的單指數(shù)模型進(jìn)行成像，主要反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限情況。影響人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的主要因素是細(xì)胞與細(xì)胞外間隙的容積比和細(xì)胞外間隙的成分，尤其以前者對(duì)水分子擴(kuò)散的影響更明顯[12]。細(xì)胞體積增大或單位體積內(nèi)細(xì)胞數(shù)目增多均將導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞外間隙的容積比增大，細(xì)胞外間隙水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)減慢。細(xì)胞外間隙的液體環(huán)境內(nèi)蛋白成分增加、形成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)時(shí)，大分子蛋白的吸附作用也會(huì)限制水分子的自由擴(kuò)散。DWI以信號(hào)增高、ADC值下降反映水分子擴(kuò)散受限。

DWI可以反映SS涎腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤和纖維化等基本病理改變。實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，SS早期動(dòng)物模型非肥胖糖尿病小鼠頜下腺ADC值降低，組織學(xué)表現(xiàn)可以解釋其病理基礎(chǔ)，即淋巴細(xì)胞浸潤使單位體積腺體內(nèi)細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目增多，細(xì)胞與細(xì)胞外間隙的容積比相應(yīng)增大，從而使組織內(nèi)水分子自由擴(kuò)散受限；另外，腺體間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白沉積，這些大分子蛋白的吸附作用也會(huì)限制水分子的自由擴(kuò)散，導(dǎo)致腺體ADC值降低。近年多項(xiàng)關(guān)于SS的腮腺DWI臨床研究[14-17]也驗(yàn)證了上述實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，即SS患者的腮腺ADC值較健康志愿者降低，其原因?yàn)榱馨图?xì)胞浸潤和纖維蛋白沉積是主要因素；另外有學(xué)者提出受累腺體在功能減退后含水量減少也可能是造成腮腺ADC值下降的原因之一[15]。相應(yīng)地，SS受累腮腺的DWI信號(hào)增高[18]。因此，SS患者腮腺DWI信號(hào)增高、ADC值減低，反映了其組織學(xué)特點(diǎn)，是常規(guī)MRI的有益補(bǔ)充。

腮腺DWI不僅可以從分子層面反映SS腮腺的病理生理改變，還可以通過觀察酸刺激后腮腺ADC值的變化情況評(píng)價(jià)腺體的功能狀態(tài)。酸性味覺刺激會(huì)造成腮腺內(nèi)合成和分泌唾液并經(jīng)由導(dǎo)管排泄至口腔，這個(gè)過程伴隨著腮腺組織內(nèi)細(xì)胞外間隙自由水含量的變化，從而會(huì)影響水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，并使ADC值發(fā)生變化。對(duì)健康志愿者的研究結(jié)果[11,14,19]表明，腮腺ADC值在酸刺激后隨時(shí)間發(fā)生變化，表明DWI能夠反映腮腺的功能狀態(tài)。不同研究采用的酸刺激的種類、劑量和MRI掃描方案不同，其結(jié)果也不盡相同，大體趨勢為酸刺激后腮腺的ADC值短期內(nèi)（2～2.5 min）顯著升高，然后逐漸升高達(dá)峰值，再逐漸降低[14,19]。對(duì)于SS患者，酸刺激后腮腺ADC值短期內(nèi)不升反降，然后再逐漸升高達(dá)到峰值，而且ADC值變化率較正常人低、ADC值達(dá)峰時(shí)間顯著延遲[14,20]。這可能是由于酸刺激后SS患者的腮腺唾液合成和分泌不足，腮腺內(nèi)不會(huì)迅速聚集大量唾液，而貯備的唾液又迅速排空，使細(xì)胞外自由水減少、ADC值降低，而后隨著唾液合成和分泌緩慢增多，細(xì)胞外自由水逐漸增多，ADC值逐漸升高，從而酸刺激后腮腺DWI可能成為無創(chuàng)評(píng)價(jià)SS患者腮腺合成和分泌功能的方法。

2 SS腮腺病變程度與DWI表現(xiàn)的相關(guān)性

SS患者的腮腺ADC值較正常人降低，而SS不同病變程度的腮腺DWI表現(xiàn)也不盡相同。Sumi等[15]研究表明，SS患者腮腺病變?cè)絿?yán)重（即脂肪沉積越明顯），其ADC值降低越明顯，而腮腺ADC值降低與SS特征性的腮腺導(dǎo)管擴(kuò)張嚴(yán)重程度無相關(guān)性；另外，SS患者的腮腺ADC值與唾液流率呈正相關(guān)，腮腺ADC值越小，唾液流率越低，表明ADC值能很好地反映腮腺的功能狀態(tài)。既往研究中測算腮腺ADC值時(shí)大多采用勾畫較大、甚至包含整體腮腺的感興趣區(qū)方法[15-17]。Ding等[18]認(rèn)為，大范圍的感興趣區(qū)中包含將被抑制掉的脂肪組織，會(huì)影響平均ADC值的測量結(jié)果，特別是對(duì)于有明顯脂肪沉積的中晚期SS，在殘留腮腺組織內(nèi)勾畫小的感興趣區(qū)（4～8 mm2）能更準(zhǔn)確地反映殘留腺體組織的病理和功能狀態(tài)；同時(shí)，Ding等[18]將腮腺與同層脊髓的相關(guān)數(shù)據(jù)相除對(duì)測值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果表明，SS患者信號(hào)強(qiáng)度比值顯著高于健康志愿者和非SS的口干患者，ADC值比值（殘留腺體的平均ADC值/同層面腦脊液的平均ADC值）顯著低于健康志愿者和非SS的口干患者，而且上述差異與腮腺脂肪沉積程度無關(guān)。

對(duì)于尚未出現(xiàn)明顯脂肪沉積的SS早期階段，常規(guī)MRI的診斷價(jià)值有限。有學(xué)者對(duì)腮腺DWI在常規(guī)MRI無異常表現(xiàn)的早期SS中的應(yīng)用開展小樣本研究。陳志曄等[21]對(duì)8例早期SS的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其腮腺平均ADC值小于健康對(duì)照組，與SS早期動(dòng)物模型非肥胖糖尿病小鼠頜下腺ADC值減小的實(shí)驗(yàn)研究[13]結(jié)果一致。然而蘇國義等[22]對(duì)26例早期SS的研究結(jié)果與之相反，其測算的腮腺平均ADC值明顯大于健康對(duì)照組。

由于樣本量不同及感興趣區(qū)勾畫差異而造成上述研究結(jié)果不盡相同，因此SS不同病變程度的腮腺DWI表現(xiàn)特點(diǎn)和ADC值變化規(guī)律有待統(tǒng)一方法、進(jìn)一步開展大樣本研究進(jìn)行明確。

3 腮腺DWI在評(píng)估SS疾病活動(dòng)狀態(tài)中的應(yīng)用

除與SS腮腺病變程度有關(guān)外，腮腺DWI評(píng)價(jià)SS疾病活動(dòng)狀態(tài)具有一定應(yīng)用價(jià)值。紋理分析是基于影像學(xué)圖像的一種數(shù)字化信息研究技術(shù)[23]，它提供感興趣區(qū)內(nèi)像素強(qiáng)度的定量信息，而不受主觀視覺分析的限制[24]。ADC直方圖和紋理分析提供了一系列定量參數(shù)，包括偏度、峰度和熵等，這些參數(shù)可以顯示組織的一些病理特性，如炎癥、壞死、水腫和異質(zhì)性[25-26]。Chu等[27-28]基于ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，SS患者的熵值明顯高于非SS患者和健康志愿者，SS中高活動(dòng)組（ESSDAI評(píng)分≥5）腮腺的熵值明顯高于低活動(dòng)組（ESSDAI評(píng)分<5），分析認(rèn)為由于熵值與腮腺灌注及微環(huán)境異質(zhì)性有關(guān)，推測SS患者的微結(jié)構(gòu)和血流灌注異常較非SS患者和健康志愿者更明顯，而SS中高活動(dòng)組的微環(huán)境復(fù)雜性及異質(zhì)性較低活動(dòng)組更明顯。李國青等[23]的研究結(jié)果也驗(yàn)證了此前觀點(diǎn)，該研究顯示ADC熵值和峰度可區(qū)分0級(jí)SS和疑似SS，其中熵的診斷效能相對(duì)更好。ADC熵值不僅為更好地區(qū)分SS和非SS提供了新的途徑，還可作為預(yù)測SS疾病活動(dòng)性的影像指標(biāo)。目前，ADC直方圖和紋理分析在SS腮腺方面應(yīng)用較少，筆者認(rèn)為其具有較高的研究價(jià)值，未來有待更進(jìn)一步研究。

4 腮腺DWI評(píng)價(jià)SS療效的應(yīng)用

SS作為一種不可逆損害的慢性自身免疫性疾病，其治療在于延緩疾病進(jìn)展而非逆轉(zhuǎn)腺體損傷，目前尚無一個(gè)理想的臨床指標(biāo)可以用于評(píng)估SS的療效。Takahashi等[29]分析9例繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的SS患者在治療前和采用生物制劑阿巴西普治療52周后腮腺DWI信號(hào)強(qiáng)度的變化，采用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（relative standard deviation，RSD；RSD=信號(hào)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)差/平均信號(hào)強(qiáng)度）作為反映腮腺異質(zhì)性的指標(biāo)，采用信號(hào)強(qiáng)度比值｛signal intensity ratio，SIR；SIR=[（殘留腺體的平均信號(hào)強(qiáng)度－周圍背景的平均信號(hào)強(qiáng)度）/（同層面腦脊液的平均信號(hào)強(qiáng)度－周圍背景的平均信號(hào)強(qiáng)度）]｝對(duì)腮腺DWI信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果表明治療前后RSD和SIR增加或減少的一致性很差，表明RSD和SIR是相互獨(dú)立的指標(biāo)，RSD在評(píng)價(jià)療效方面優(yōu)于SIR，SIR預(yù)測療效的能力更高。治療后RSD降低患者唾液分泌量顯著增加，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[30]，認(rèn)為唾液分泌增加的治療有效患者腮腺導(dǎo)管或腺泡周圍淋巴細(xì)胞浸潤減輕，從而使腮腺異質(zhì)性降低即RSD減低； SIR在治療后雖然呈下降趨勢，但變化并不顯著。RSD在評(píng)價(jià)療效方面優(yōu)于SIR，認(rèn)為這可能部分是由于RSD除能反映腮腺實(shí)質(zhì)的病理改變外，還能檢測間質(zhì)中可逆的結(jié)構(gòu)變化，包括導(dǎo)管擴(kuò)張和囊變。此外，治療后唾液分泌增加的患者治療前SIR更高，認(rèn)為SIR預(yù)測療效的能力很強(qiáng)。Ding等[18]研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)過治療的首診SS患者（n=5）與經(jīng)過規(guī)律治療者（n=11）比較，前者腮腺與脊髓的DWI信號(hào)比值顯著高于后者、ADC值比值顯著低于后者。

由于上述研究中兩組樣本量均較小，關(guān)于腮腺DWI在SS療效評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)行大樣本深入研究。目前關(guān)于腮腺DWI在SS療效評(píng)價(jià)方面的研究較少，筆者認(rèn)為其在未來極具有研究價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，DWI作為一種廣泛應(yīng)用于臨床的成熟的功能性成像技術(shù)，可以從分子水平反映SS腮腺的病理生理狀態(tài)，在SS的診斷特別是早期診斷、腺體功能評(píng)價(jià)、疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)和療效評(píng)估等方面具有潛在的重要應(yīng)用價(jià)值，并極具前景，相關(guān)研究方興未艾，有待多中心、大樣本深入研究。

利益沖突 全部作者均聲明無利益沖突