張明倩，崔 爽，梁五林，張碩峰

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488

急性心肌梗死是指供血于心臟的冠狀動脈發(fā)生病變，造成冠狀動脈持續(xù)、急性的供血中斷，導(dǎo)致部分心肌發(fā)生急性缺血缺氧而壞死。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為改善心肌梗死患者心肌血流灌注的一種重要的治療方法，具有療程短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效顯著等優(yōu)勢［1］。但其風(fēng)險大、費用昂貴，患者容易出現(xiàn)焦慮和抑郁等心理問題。焦慮抑郁狀態(tài)又可誘發(fā)心血管不良事件的發(fā)生，進一步加重PCI術(shù)后患者焦慮、抑郁等情緒障礙，影響患者預(yù)后［2］。學(xué)者們提出心血管疾病與抑郁癥相互作用機制的多種假說，如單胺學(xué)說、神經(jīng)營養(yǎng)學(xué)說、細胞因子學(xué)說等，但是目前兩者相互影響，惡性循環(huán)的病理生理聯(lián)系還處于探索階段。

1 心肌梗死與抑郁癥

PCI術(shù)前，患者對疾病和手術(shù)的醫(yī)學(xué)知識缺乏了解，對醫(yī)護人員缺乏信任，擔(dān)心手術(shù)能否成功、是否會出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重的心理負擔(dān)。此外，陌生的手術(shù)環(huán)境，高昂的手術(shù)費用，使患者出現(xiàn)緊張、恐懼、不安、煩躁等情緒，對手術(shù)效果及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。一般來說，社會、家庭和醫(yī)護人員的物質(zhì)和情感支持及醫(yī)院健康教育會使患者自信心增強，對患者的疾病有一定幫助。

PCI術(shù)治療費用昂貴，并且存在的支架內(nèi)再狹窄和血栓形成的高發(fā)生率風(fēng)險［3］。術(shù)后患者多有身體不適，常過分擔(dān)憂出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，容易產(chǎn)生心理問題。由于生活不能自理，患者需要絕對臥床，洗漱、飲食、排便等生活不便使患者感到沮喪，自責(zé)。此外，冠心病患者長期服用β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑，出現(xiàn)抑郁等情緒紊亂的風(fēng)險增加［4］。研究表明，術(shù)前和術(shù)后獲得家庭，尤其是配偶的積極支持，以及接受醫(yī)院健康教育和醫(yī)護人員細心護理的有情緒障礙的冠心病患者，其軀體和心理恢復(fù)更快［5］。

此外，冠心病患者多伴有不同程度的抑郁狀態(tài)，不僅增加患者不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，同時嚴重影響患者的生活質(zhì)量，這可能與患者的年齡、性別、運動情況、文化程度、經(jīng)濟收入、病史等密切相關(guān)［6］。調(diào)查結(jié)果顯示，行PCI術(shù)后，冠心病患者抑郁發(fā)生率為34.26%，并且年齡越大，出現(xiàn)抑郁情緒的風(fēng)險越高。女性比男性更容易患抑郁癥。同時，冠心病患者的文化程度和經(jīng)濟收入也會影響抑郁的發(fā)生率。此外，既往有高血壓、糖尿病史，每日運動＜30 min，重度抑郁等相關(guān)指標(biāo)也與PCI治療后冠心病的高復(fù)發(fā)率有關(guān)［7-8］。

心肌梗死患者行PCI術(shù)后出現(xiàn)抑郁等情志障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣下降，心理上自責(zé)自罪、思維遲緩，并且伴有各種軀體癥狀如睡眠、飲食障礙、精力喪失，因而患者的活動減少，缺乏體育鍛煉，習(xí)慣久坐，體質(zhì)量增加［4］。同時患者的長期不良的生活習(xí)慣，比如吸煙、飲酒也是誘發(fā)心肌梗死的危險因素，可以增加急性心肌梗死的發(fā)病率和死亡率。另外，抑郁癥患者對臨床治療心血管疾病，改善其預(yù)后的醫(yī)療干預(yù)及改變行為習(xí)慣等生活方式的依從性較差，導(dǎo)致不良心血管事件的風(fēng)險增加。研究顯示，在恢復(fù)期內(nèi)，有20.5%的心肌梗死合并抑郁患者無法耐受嚴格的飲食控制，未能堅持按醫(yī)囑合理用藥，獲得社會支持較少，心血管事件的發(fā)生率明顯增加，影響患者遠期預(yù)后［9］。

2 心肌梗死合并抑郁癥的發(fā)病機制

2.1 炎癥反應(yīng)學(xué)說研究表明，炎癥反應(yīng)可以促進冠心病和其他動脈粥樣硬化疾病發(fā)生病變，而免疫細胞在早期動脈粥樣硬化病變中發(fā)揮著一定的作用，可加快粥樣斑塊破裂，在斑塊激活部位，促進炎性細胞因子和蛋白水解酶的表達，從而破壞粥樣斑塊纖維帽內(nèi)的基質(zhì)成分，使得斑塊纖維帽變薄，斑塊結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，導(dǎo)致粥樣斑塊破裂，同時血小板黏附、聚集并繼發(fā)血栓形成，最終導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展［10］。在感染和創(chuàng)傷后，炎性細胞因子的表達量大大增加，也可能參與大腦的許多病理過程，導(dǎo)致各種神經(jīng)精神類疾病的發(fā)展［11］。實驗表明，心肌梗死后大鼠出現(xiàn)神志異常，活動度下降，行為絕望，而前炎癥細胞抑制劑己酮可可堿通過阻斷心肌梗死后所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，使大鼠的抑郁癥狀明顯減輕，表明炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)心梗后大鼠抑郁狀態(tài)的重要原因［12］。因此，炎癥作用機制可能是聯(lián)系心血管疾病與抑郁癥的橋梁，炎癥介質(zhì)升高不僅會導(dǎo)致血液中的脂質(zhì)斑塊增多，促進動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)展，還可能導(dǎo)致抑郁。研究表明，急性心?？烧T發(fā)前炎癥細胞因子，如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α的釋放，引起腦內(nèi)皮滲漏并且破壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致前炎癥細胞因子通過高滲透性的血腦屏障由血液進入腦組織，進而激活小膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞釋放前炎癥細胞因子［13］。在長期刺激下，腦組織內(nèi)炎癥因子過度積累可導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)支持和神經(jīng)發(fā)生失衡，引起腦內(nèi)炎癥，從而誘發(fā)海馬體損傷產(chǎn)生抑郁。心肌梗死前后細胞內(nèi)炎癥因子大量分泌也會影響大腦五羥色胺系統(tǒng)及去甲腎上腺素的功能，進而引發(fā)或加重抑郁［14］。炎癥途徑也被認為是抑郁癥通過動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠心病風(fēng)險增加的原因之一［15］，一些血清炎癥因子也可以作為不良心血管事件發(fā)生的獨立預(yù)測因素，如C反應(yīng)蛋白水平升高與心肌梗死和缺血性卒中風(fēng)險增加有關(guān)［16］。

2.2 細胞凋亡學(xué)說急性心肌梗死后大腦和心肌可能有共同的病理生理途徑影響凋亡相關(guān)蛋白［17］，細胞凋亡可能是急性心肌梗死與抑郁的共病機制之一。研究表明，炎癥反應(yīng)引起抑郁的可能機制是誘發(fā)腦內(nèi)細胞凋亡，急性心肌梗死和抑郁均可導(dǎo)致中樞和外周炎癥反應(yīng)炎性因子增加，大量的炎性因子可通過改變血腦屏障的通透性由血液進入腦組織中，激活腦組織內(nèi)的凋亡因子，導(dǎo)致腦內(nèi)細胞調(diào)亡，從而引發(fā)心肌梗死后抑郁行為的發(fā)生［18］。急性心肌梗死后釋放的炎性細胞因子可誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡，細胞凋亡受不同種類的蛋白調(diào)控，包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3），caspase-3可誘導(dǎo)其他蛋白的分裂，改變細胞的完整性。caspase-3的激活被認為是細胞凋亡的標(biāo)志，caspase-3的上游可被抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤2（B cell lymphoma/Ieukemia-2，Bcl-2）和促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated x，Bax）調(diào)控，Bcl-2/Bax的比例關(guān)系可調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑，Bcl-2作為抗細胞凋亡因子，可通過影響線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔的開放而抑制線粒體細胞色素C的釋放，阻止caspase級聯(lián)反應(yīng)的激活，達到抗細胞凋亡的作用［19］。此外，氧化應(yīng)激在促進大腦和心肌細胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用，并且與抑郁癥的嚴重程度顯著相關(guān)。

2.3 血小板活化和5-HT的作用研究顯示，血小板功能改變可以介導(dǎo)抑郁等情緒狀態(tài)對心血管疾病的影響，增加抑郁癥患者的凝血易感性，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血管損傷，因此，抑郁癥患者可能通過血小板活化或聚集增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險［20］。動脈粥樣硬化也可引起大腦的血液供應(yīng)障礙，使大腦中與情緒和認知有關(guān)的區(qū)域發(fā)生不可逆性損害，導(dǎo)致嚴重抑郁［21］。研究表明，急性心肌梗死合并焦慮或抑郁的患者血小板5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）濃度明顯升高，血小板活性和聚集性顯著增強［22］。在抑郁癥患者中，過量的5-HT會增加血小板的活性并觸發(fā)血小板聚集，促進凝血，導(dǎo)致血栓形成、動脈閉塞和冠狀動脈收縮，因此5-HT介導(dǎo)的血小板聚集可能是抑郁和急性冠脈綜合征之間的潛在機制［23］。身體內(nèi)99%的5-HT儲存于血小板內(nèi)，其本身是一種相對較弱的血小板聚集激動劑，在其他激動劑如凝血酶、二磷酸腺苷存在時，可進一步增強血小板活性，增加表面活性物質(zhì)釋放，這可能與5-HT及五羥色胺-2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受體有關(guān)。5-HT2A受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，可與該受體的5-HT結(jié)合激活一系列生化反應(yīng)，釋放胞漿內(nèi)的5-HT，使血小板聚集作用增強，易形成血栓，從而導(dǎo)致心肌缺血［24］。因此5-HT2A受體可能是抑郁導(dǎo)致血小板活化的關(guān)鍵點，是構(gòu)成共發(fā)心肌梗死和抑郁癥的病理生理原因。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺素軸功能亢進下丘腦-垂體-腎上腺素軸（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）作為神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵樞紐，它的重要功能在于反饋調(diào)節(jié)通路，可參與協(xié)調(diào)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及維持機體的動態(tài)平衡［25］。HPA軸功能亢進是急性心肌梗死后抑郁發(fā)生的重要危險因素。在應(yīng)激情況下，下丘腦室旁核中的某些神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，作用于垂體前葉可釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortico- tropic hormone，ACTH）。ACTH反過來可導(dǎo)致皮質(zhì)醇和兒茶酚胺分泌增加，使HPA軸過度活化，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，從而引起血壓和心率升高，增加發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險。有文獻顯示，平均心率增加是冠狀動脈斑塊破裂的獨立危險因素［26］。HPA軸功能障礙和心迷走神經(jīng)控制減少可使得心率變異性降低［27］，從而使心血管疾病和心源性猝死的風(fēng)險增加。一項Meta分析結(jié)果證實，抑郁癥患者心率變異性降低，且抑郁癥嚴重程度與心率變異性呈負相關(guān)［28］。此外，HPA軸反饋調(diào)控環(huán)節(jié)紊亂，刺激皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素的分泌，促進糖、蛋白質(zhì)和脂肪等物質(zhì)代謝途徑，有利于糖異生作用［29］，使血糖升高，最終導(dǎo)致發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化。

2.5 內(nèi)皮功能障礙嚴重抑郁癥患者在長期精神壓力下，會引發(fā)長期的血管內(nèi)皮功能障礙，這也是造成心血管疾病惡化的危險因素［30］。高膽固醇血癥和高血壓等心血管危險因素，通過降低一氧化氮（nitricoxide，NO）的生物利用度，增強血管壁血漿內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）的生成，損害血管內(nèi)皮功能［31］。急性心肌梗死后內(nèi)皮細胞釋放大量的ET-1，導(dǎo)致冠狀動脈收縮甚至發(fā)生痙攣，使細胞內(nèi)鈣超載，對心肌細胞造成進一步的損傷。NO即內(nèi)皮源性舒張因子是由血管內(nèi)皮細胞中的一氧化氮合酶在一定條件下分解L-精氨酸產(chǎn)生的，具有擴張血管、降低血壓、舒張血管平滑肌、抗動脈粥樣硬化等作用［32］。心肌梗死后內(nèi)皮功能受損，NO釋放減少，將會導(dǎo)致心肌梗死患者不良心血管事件的風(fēng)險增加。同時，NO缺乏可導(dǎo)致抗動脈粥樣硬化作用減弱，血管壁增厚，血液供應(yīng)不足，使腦內(nèi)細胞營養(yǎng)缺失而導(dǎo)致細胞壞死，最后引發(fā)抑郁［14］。

3 基于“雙心醫(yī)學(xué)”診療模式下對急性心肌梗死合并抑郁癥的治療

3.1 非藥物療法

3.1.1 心理療法目前較多采用的心理治療方法有社會支持療法、認知行為療法、人際關(guān)系療法等。1）社會支持療法：指的是個體主觀體驗到在社會中（包括朋友、同事、家庭、單位、或社交網(wǎng)絡(luò)）被支持、被尊重、被理解以及被認可的程度。社會支持主要包括情感、信息、評價、物質(zhì)等方面的支持。葉玲燕等［33］發(fā)現(xiàn)，給予冠心病患者較多的社會支持，可明顯減輕患者焦慮、抑郁等負性情緒，提高其應(yīng)對疾病的積極性及治療的依從性，從而有效控制疾病發(fā)展。2）認知行為療法：通過糾正患者對疾病及治療措施的錯誤認知，提升患者對相關(guān)疾病醫(yī)學(xué)知識的知曉率，改變不良行為及生活習(xí)慣，從而改善患者的負面情緒，提高治療效果及生活質(zhì)量。瞿興芹等［34］研究證明，認知行為療法可明顯改善肺源性心臟病患者的心肺功能，明顯緩解焦慮、抑郁情緒，促進患者病情好轉(zhuǎn)。3）人際關(guān)系療法：基于操作手冊和生活事件，確定并緩解與情緒有關(guān)的人際關(guān)系問題，是一種限時、可操作的心理治療方法，主要針對單極性抑郁癥的治療。龔丹杰等［35］通過抗抑郁藥物聯(lián)合人際療法治療抑郁癥患者，臨床效果顯著，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。

3.1.2 運動療法有氧運動不僅可以調(diào)控心血管危險因素，有效預(yù)防冠心病等心血管疾病，還可以通過改善慢性應(yīng)激焦慮抑郁樣行為，促進腦損傷的修復(fù)。PETERSON等［36］發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁的冠心病患者的體力活動閾值與心血管疾病發(fā)病率和死亡率降低相關(guān)，患者堅持鍛煉可以增強副交感神經(jīng)張力并且減輕炎癥反應(yīng)。俞志紅等［37］研究證明，有氧運動能有效增強患者有氧代謝能力，提高全身各系統(tǒng)功能，改善患者的睡眠質(zhì)量，緩解焦慮、抑郁情緒，有利于疾病的預(yù)后。

3.1.3 生物反饋療法生物反饋療法是一種治療心理障礙的新型物理療法，主要通過利用現(xiàn)代先進的醫(yī)療設(shè)備記錄患者體內(nèi)的生理信號，并且通過多媒體畫面以視覺或聽覺的方式反饋給患者，患者根據(jù)反饋信號了解自身心理和生理變化，從而有意識地控制自身心理、生理活動，調(diào)節(jié)自身情緒，達到預(yù)防疾病的目的。王霞等［38］對PCI術(shù)后患者進行生物反饋治療，患者的認知功能水平明顯提高，焦慮抑郁等負性情緒狀態(tài)明顯改善。

3.2 藥物療法目前臨床上常用的治療抑郁癥的藥物有選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），苯二氮卓類藥物，三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥物，單胺氧化酶抑制劑和5-HT拮抗劑和再吸收抑制劑等。文獻研究顯示，抗抑郁藥物會對心臟產(chǎn)生不良影響，可能增加新的不良反應(yīng)，因此，選擇毒副作用小、安全性高的抗抑郁藥顯得尤為重要［39］。SSRIs具有耐受性好、安全性高、不良反應(yīng)少、療效確切等特點，是治療抑郁癥的首選藥物，代表藥物主要有西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀等。其中，西酞普蘭的選擇性較強，使用后無嗜睡、肥胖和癲癇等不良反應(yīng)，無明顯的心臟毒性［40］，其抗抑郁作用主要是通過抑制突觸間隙5-HT的再攝取，同時增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能作用而產(chǎn)生臨床療效［41］。研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭可明顯減輕冠心病合并抑郁癥患者的抑郁癥狀，顯著降低血漿超敏C反應(yīng)蛋白水平，減少不良心血管事件的發(fā)生，改善疾病預(yù)后及患者的生活質(zhì)量［42］。舍曲林也是目前治療抑郁癥的一線藥物，具有安全性高、無抗膽堿和心臟毒性作用等特點，治療老年抑郁癥患者療效較好，其作用機理主要是降低神經(jīng)元突觸前膜5-HT受體敏感性，抑制神經(jīng)元對5-HT的再攝取，導(dǎo)致突觸間隙中5-HT含量升高，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林可能通過降低血小板的活性和調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，緩解冠心病患者抑郁等情緒狀態(tài)，降低發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險［43］。

4 小結(jié)

急性心肌梗死PCI術(shù)后患者?；冀箲]、抑郁等情緒障礙，導(dǎo)致患者的治療依從性較差，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險增加，嚴重影響疾病預(yù)后及患者的生活質(zhì)量。因此，臨床醫(yī)生在治療軀體疾病的同時，也需要兼顧患者的心理問題。但是在臨床實踐中，由于心肌梗死合并抑郁的臨床表現(xiàn)不典型，醫(yī)生對于該類疾病的識別率相對較低，導(dǎo)致很難發(fā)現(xiàn)這類患者，造成治療上的困難。因此加強對臨床雙心醫(yī)生的培養(yǎng)，提高醫(yī)生的辨識能力和治療水平，對早期識別、診斷心肌梗死術(shù)后抑郁的患者，減少漏診、誤診的發(fā)生，顯得尤為重要。另外，根據(jù)流行病學(xué)研究，心肌梗死與抑郁癥之間的雙向關(guān)系已經(jīng)明確，兩者相互影響，惡性循環(huán)，目前對于其確切的發(fā)病機制還沒有明確的定論，相信隨著科學(xué)研究的逐漸深入，我們會在揭開心肌梗死合并抑郁癥的病理生理機制及治療的靶點方面取得更大的進步。