李黎，李邦躍，2，任杰，楊帆

（1.喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，新疆 喀什 844000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000）

人類免疫缺陷病毒（the human immunodeficiency virus，HIV）是一種RNA 逆轉(zhuǎn)錄病毒，它感染免疫細(xì)胞，利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制進(jìn)行增殖，同時(shí)破壞人類宿主的健康，是導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）的主要原因[1]。結(jié)核病（tuberculosis，TB）是一種古老的慢性傳染病，曾在全世界范圍內(nèi)廣泛流行，隨著有效抗結(jié)核藥物的運(yùn)用，結(jié)核病在全球的流行趨勢得到了一定范圍的控制，但TB 仍然是一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[2]。TB 是人類免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋?。ˋIDS）患者最常見的機(jī)會(huì)性感染和死亡的主要原因之一，結(jié)核分枝桿菌可以在艾滋病患者體內(nèi)增殖，并破壞呼吸系統(tǒng)和其他器官，且結(jié)核病與艾滋病雙重感染（TB and HIV co-infection，TB/HIV）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于TB 或HIV 患者，因此，HIV-TB感染被稱為“致命的人類共患病”[3]。WHO 數(shù)據(jù)顯示，HIV/TB 共感患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，治療難度增加7 倍。這兩種病原體之間的相互作用是造成這種高死亡率的主要原因。HIV/TB 雙重感染的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，HIV 感染導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸減少，這增加了從結(jié)核病感染發(fā)展為活動(dòng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。結(jié)核病還可能加劇HIV 的感染與進(jìn)展?；顒?dòng)性結(jié)核病與血液和腦脊液中HIV 病毒載量增加有關(guān)[5]。這可能是由于T 細(xì)胞大量激活的肉芽腫性炎癥部位的病毒復(fù)制增加，以及通過抗TB 宿主免疫反應(yīng)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子上調(diào)HIV 轉(zhuǎn)錄所致。因此炎癥因子在HIV/TB 雙重感染的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）是一種重要的多效性細(xì)胞因子，在多種疾病如腸道炎癥、慢性感染、腫瘤監(jiān)視等疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的炎癥調(diào)節(jié)作用[6]。在HIV/TB 雙重感染的發(fā)生與發(fā)展過程中，IL-10 是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。了解HIV/TB 雙重感染的機(jī)制IL-10 的作用對進(jìn)一步闡明HIV/TB 雙重感染的發(fā)病機(jī)制以及防治具有十分重要的理論和應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)對HIV、TB 及HIV/TB 雙重感染中IL-10 的作用綜述如下。

1 IL-10 的生物學(xué)活性

1.1 IL-10 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) IL-10 可由所有T 細(xì)胞亞群產(chǎn)生。人類IL-10 基因位于1 號染色體上，共含有5.1 kb 的堿基序列，其中包含5 個(gè)外顯子。IL-10 是由178 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞分泌IL-10前體時(shí)，會(huì)通過切掉18 個(gè)氨基酸的信號肽而將其變成成熟的IL-10 蛋白分子。IL-10 通過異二聚體受體傳遞信號從而實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)活性[7]。其受體（IL-10 receptor，IL-10R）由兩個(gè)亞基組成：主要在白細(xì)胞中表達(dá)的高親和力的IL-10Rα，以及普遍表達(dá)的IL-10Rβ[8]。IL-10 與IL-10Rα 的結(jié)合導(dǎo)致其與IL-10Rβ 亞單位的寡聚，這進(jìn)而使與IL-10Rα 亞單位相關(guān)的Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和與IL-10Rβ 亞單位相關(guān)的酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）的磷酸化，然后進(jìn)一步磷酸化招募轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducter and activator of transcription3，STAT3）所需的兩個(gè)功能性酪氨酸殘基，通過磷酸化激活STAT3 移位到細(xì)胞核，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗炎功能[9]。

1.2 IL-10 的生物學(xué)作用 IL-10 的生物學(xué)作用表現(xiàn)在經(jīng)典作用和非經(jīng)典作用兩方面。經(jīng)典作用又可分為兩個(gè)方面，一是免疫抑制作用：IL-10 既調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子微環(huán)境，又限制抗原提呈，從而阻止T 細(xì)胞反應(yīng)的有效發(fā)展。IL-10 主要是通過對細(xì)胞因子和趨化因子以及表面主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子、共刺激分子和粘附分子的轉(zhuǎn)錄抑制，從而抑制巨噬細(xì)胞和原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）在免疫反應(yīng)中的能力[10]。其次巨噬細(xì)胞中，IL-10 主要抑制NF-κB 靶基因，而在樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，可間接干擾免疫活性因子，而在中性粒細(xì)胞中，IL-10似乎既誘導(dǎo)了免疫活性因子的干擾，又誘導(dǎo)了間接的NF-κB 抑制[11]。此外，IL-10 還限制了基本的殺菌機(jī)制，即誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和一氧化氮的產(chǎn)生。二是免疫刺激作用：IL-10 促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒活性和干擾素-γ 的產(chǎn)生，也可促進(jìn)Foxp3 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的產(chǎn)生與激活[12]。IL-10 對肥大細(xì)胞和B細(xì)胞的刺激活性也得到了證明[13]。

IL-10 的非經(jīng)典作用：IL-10 也作用于非造血細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)同樣起著重要的平衡作用，比如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，IL-10 與增加神經(jīng)元存活率和調(diào)節(jié)成人神經(jīng)發(fā)生有關(guān)[14]。在不同的環(huán)境下給予IL-10 被證明有利于軸突再生，其機(jī)制涉及STAT3 和NF-κB 信號的調(diào)節(jié)。還被證明可以降低神經(jīng)元對中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血和創(chuàng)傷的易感性[15]。還有研究表明[16]，IL-10 還可作用于脂肪細(xì)胞。IL-10可促進(jìn)脂肪組織中M2 型巨噬細(xì)胞的活性，或者直接作用于脂肪細(xì)胞以降低其炎癥反應(yīng)，還可抑制產(chǎn)熱和能量消耗。

2 IL-10 在HIV、TB 及HIV/TB 雙重感染中的變化及作用

2.1 IL-10 在HIV 中顯著增加 HIV 是一種RNA 逆轉(zhuǎn)錄病毒，它感染免疫細(xì)胞，利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制進(jìn)行增殖，同時(shí)破壞人類宿主的健康，是導(dǎo)致AIDS 的主要原因。HIV 主要通過攻擊CD4+T 細(xì)胞，使機(jī)體喪失免疫功能，并伴隨炎癥反應(yīng)的發(fā)生。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cells，Treg）是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T 細(xì)胞亞群，主要通過調(diào)控IL-10 和IL-2 等因子抑制T 淋巴細(xì)胞激活與分化、抑制CD4 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化，防止過度的自身免疫癥狀，從而降低機(jī)體對外部病原體的抵抗力[17]。研究顯示[18]，在HIV 患者血清IL-10 水平顯著升高，升高幅度與病毒載量正相關(guān)，與CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)，主要通過T 細(xì)胞發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，可直接作用于初始CD4+T 細(xì)胞，影響T 細(xì)胞亞群的分化與成熟。

2.2 IL-10 在TB 中的變化 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌通過呼吸道傳播并感染人體的一種慢性傳染病。在機(jī)體正常免疫過程中，CD4+T 細(xì)胞通過激活巨噬細(xì)胞，殺傷和清除結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌屬于典型的胞內(nèi)致病菌，它在人體感染的重要免疫細(xì)胞之一是巨噬細(xì)胞[19]，巨噬細(xì)胞和它表達(dá)的、分泌的各類細(xì)胞因子及趨化因子共同參與了機(jī)體抗結(jié)核分枝桿菌感染的天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)過程。在結(jié)核分枝桿菌與巨噬細(xì)胞相互作用的過程中，一方面巨噬細(xì)胞可以殺傷結(jié)核分枝桿菌，而另一方面，結(jié)核分枝桿菌不但可以巧妙地逃避細(xì)胞殺傷、藏匿在巨噬細(xì)胞中，還可以通過多種機(jī)制阻止它所“躲藏”的巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡而長期存活下來[20]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌被吞噬后，巨噬細(xì)胞可表達(dá)和分泌IL-10。IL-10 可反過來抑制巨噬細(xì)胞的吞噬、抑制抗原提呈細(xì)胞的抗原提呈而削弱集體對結(jié)核分枝桿菌的免疫清除作用，即與機(jī)體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的免疫逃逸以及結(jié)核病的潛伏感染有關(guān)[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，結(jié)核分枝桿菌感染顯著增加了巨噬細(xì)胞中CCR5 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)下游信號的激活，最終使IL-10 的表達(dá)增高、巨噬細(xì)胞MHC-Ⅱ類分子表達(dá)下調(diào)。

2.3 IL-10 在HIV/TB 雙重感染中作用 HIV/TB 雙重感染的機(jī)制被認(rèn)為是機(jī)體感染HIV 病毒后，CD4+T細(xì)胞大量減少，使結(jié)核分支桿菌更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并大量繁殖[23]。CD4+T 細(xì)胞被認(rèn)為在HIV/TB 雙重感染的機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。因此在HIV 感染者中，結(jié)核病及其肺外傳播的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與CD4+T 細(xì)胞耗盡密切相關(guān)[24]。并且，宿主對結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)也增加了HIV 的轉(zhuǎn)錄。結(jié)核分枝桿菌和艾滋病病毒都可以感染巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生促炎的先天免疫反應(yīng)。在感染了HIV-1 的巨噬細(xì)胞中，與卡介苗混合感染后病毒的產(chǎn)生受到劑量依賴性抑制，這由于病毒LTR 中的C/EBP 結(jié)合基序與1 型干擾素誘導(dǎo)的C/EBPβ 有關(guān)，說明結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的1 型干擾素可能限制了艾滋病毒的轉(zhuǎn)錄。然而，健康肺組織的肺泡巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的抑制性C/EBPβ，但在從肺結(jié)核肉芽腫部位分離的細(xì)胞中這一表達(dá)被強(qiáng)烈下調(diào)，這表明活動(dòng)性結(jié)核肉芽腫中存在的促炎環(huán)境克服了1 型干擾素介導(dǎo)的病毒轉(zhuǎn)錄抑制[25]。這一現(xiàn)象說明在HIV 感染的巨噬細(xì)胞中，其中與結(jié)核分枝桿菌混合感染導(dǎo)致HIV 轉(zhuǎn)錄最初減少，隨后大幅增加。病毒轉(zhuǎn)錄的增加與持續(xù)的促炎反應(yīng)是一致的，這是由于HIV 減弱了早期的IL-10 調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而導(dǎo)致了免疫缺陷，而缺陷的IL-10 反應(yīng)的互補(bǔ)逆轉(zhuǎn)了結(jié)核分枝桿菌合并感染的巨噬細(xì)胞中病毒轉(zhuǎn)錄的增加，因此早期HIV 疾病中活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的增加在一定程度上反映了由于IL-10 調(diào)節(jié)不足而導(dǎo)致的免疫病理學(xué)傾向。

在HIV 感染者中，高水平的IL-10 導(dǎo)致表達(dá)MHC 的巨噬細(xì)胞的活性降低，而表達(dá)IFN-γ 的單核細(xì)胞激活程度最低，這說明APC 不能將分枝桿菌多肽裝載到MHC上，從而機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的清除能力降低[26]。

3 阻斷IL-10R 后HIV 中免疫狀態(tài)的變化

HIV-1 感染能導(dǎo)致CD8+T 淋巴細(xì)胞表面CD38、HLA-DR 表達(dá)水平升高，是反映HIV-1/AIDS異常免疫改變的主要標(biāo)志之一。CD4+T 細(xì)胞數(shù)量減少及功能的丟失及CD8+T 細(xì)胞呈現(xiàn)持續(xù)活化的炎性反應(yīng)狀態(tài)是慢性HIV-1 感染的標(biāo)志。體外阻斷HIV-1 感染CD4+T 細(xì)胞表面IL-10 受體可部分重建HIV-1 特異性CD4+T 及CD8+T 細(xì)胞的功能，能有效改善CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞受抑制的情況，增強(qiáng)CD4+T 及CD8++T 細(xì)胞增殖和相關(guān)因子的分泌，并且能夠增強(qiáng)HIV-1 感染后T 細(xì)胞應(yīng)答，但對不同階段及不同個(gè)體影響不同[27]。然而阻斷IL-10R 對促進(jìn)記憶細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用并不明顯。通過阻斷IL-10R 途徑可增強(qiáng)HIV 特異性CD4+T 細(xì)胞功能[28]。體外阻斷IL-10 受體后CD4+T 分泌的干擾素-γ 可明顯增加而發(fā)揮抗病毒能力，其中阻斷進(jìn)展期的IL-10R 通路導(dǎo)致干擾素-γ 分泌中位數(shù)增加2.5 倍。與其對IFN-γ 的影響相比，IL-10R 阻斷在恢復(fù)HIV-1 特異性CD4 T 細(xì)胞分泌IL-2 和IL-13 方面的效果明顯較差[29]。然而，對IL-10R 阻斷后TB 及HIV/TB 雙重感染中的免疫狀態(tài)及功能等方面目前鮮有研究。

4 總結(jié)

目前，結(jié)核病及艾滋病的疫情在全球范圍內(nèi)仍較為嚴(yán)峻，仍嚴(yán)重威脅到人類的生命健康安全。且結(jié)核病是人類免疫缺陷病毒感染者中常見的主要機(jī)會(huì)性感染和死亡的主要原因之一。HIV/TB 雙重感染其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，免疫機(jī)制參與了HIV/TB雙重感染的發(fā)生與發(fā)展，而免疫機(jī)制中細(xì)胞因子的作用至關(guān)重要，細(xì)胞因子種類較多，既有損傷性細(xì)胞因子也有保護(hù)性細(xì)胞因子，兩者比例失衡是HIV/TB雙重感染發(fā)病的重要原因。抑制損傷性細(xì)胞因子的作用，提升保護(hù)性細(xì)胞因子的作用，是預(yù)防和治療HIV/TB 雙重感染的新思路。IL-10 作為一種抗炎因子，在HIV/TB 雙重感染中表達(dá)明顯增加，推測其在HIV/TB 雙重感染發(fā)生過程中起重要作用，深入了解IL-10 的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，有助于設(shè)法切斷HIV/TB 雙重感染中IL-10 發(fā)揮免疫抑制過程，從而提高機(jī)體的免疫功能。因此，明確HIV/TB 雙重感染患者中IL-10 的具體作用機(jī)制，將為HIV/TB 雙重感染的治療提供新思路、新靶點(diǎn)。