郭振峰,肖博文（天津市北辰醫(yī)院,天津 300400）

《自然》雜志的一篇文章預(yù)測(cè)，到本世紀(jì)末，世界人口的三分之一，約25億人將受到近視的影響，其中9.5%是高度近視[1]。Holden[2]等人擔(dān)心，到2050年，世界上一半的人口可能會(huì)近視。他進(jìn)一步估計(jì)，到2050年，大約1億中國(guó)人可能會(huì)出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的視力損傷，并因高度近視而失明。近視會(huì)隨著中國(guó)的城市化程度而提高，這些數(shù)字還將增加。但近視眼的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不完全明確，因此研究近視的發(fā)生機(jī)制尤為重要。隨著近視基礎(chǔ)研究的不斷深入，本文對(duì)近視相關(guān)的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行匯總，以期為未來近視的研究及近視防控提供理論依據(jù)。

1 多巴胺（Dopamine，DA）與近視

Kearney[3]等人報(bào)道，近視患者早晨的血清褪黑激素水平升高，多巴胺與褪黑素的相互作用是晝夜節(jié)律和晝夜通路的一個(gè)組成部分，多巴胺釋放在控制眼睛生長(zhǎng)中起主要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，多巴胺釋放的變化可能導(dǎo)致時(shí)鐘基因表達(dá)的變化，同樣時(shí)鐘基因的突變也可能導(dǎo)致多巴胺的合成和釋放紊亂。在近視動(dòng)物模型中檢測(cè)基因表達(dá)的研究已經(jīng)證實(shí)了與時(shí)鐘基因相關(guān)的mRNA表達(dá)的變化[4]，因此目前有很多研究把多巴胺作為防控近視的靶點(diǎn)。

在一項(xiàng)近視代謝組學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)了與多巴胺受體D2相關(guān)的代謝途徑，類固醇生物合成、精氨酸和脯氨酸代謝、亞油酸代謝、亞麻酸代謝和鞘脂代謝，但其抗近視的分子機(jī)制仍不清楚。

多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。多巴胺受體有5種，其中最典型的是多巴胺1（D1）受體和多巴胺2（D2）受體。前者與Gs蛋白結(jié)合，通過激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，增加環(huán)腺苷（cAMP）的轉(zhuǎn)錄，而后者則起反作用。有文獻(xiàn)總結(jié)在形覺剝奪性近視（FDM）動(dòng)物模型如雞、樹鼩、豚鼠和恒河猴中多巴胺下降[5]，因此也有研究用多巴胺治療近視。臨床上，多巴胺激動(dòng)劑通常用于治療近視。Thomson[6]等人的最新研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴通過多巴胺D2受體對(duì)晶狀體源性近視存在抑制作用。Yan[7]等人在單眼FDM小鼠中，每天注射多巴胺激動(dòng)劑阿波嗎啡（Apomorphine，APO），可減輕近視的發(fā)展。然而，目前尚不清楚APO注射是否通過不同的DA受體亞型對(duì)FDM有不同的影響。而另有研究[8]在小鼠中發(fā)現(xiàn)，APO對(duì)近視發(fā)展的保護(hù)作用依賴于D1受體的存在，而不是D2受體，并且表明APO對(duì)FDM的藥理抑制作用具有D1受體特異性。

然而，一些研究并不支持多巴胺與近視存在相關(guān)性[9]的觀點(diǎn)，因?yàn)楹茈y確定光調(diào)節(jié)的多巴胺釋放的變化或更廣泛的晝夜節(jié)律通路的擾動(dòng)是否在導(dǎo)致眼軸過度軸向伸長(zhǎng)中起主要作用[10]。

由此可見，多巴胺與近視的關(guān)系，以及多巴胺抑制近視的作用究竟作用于D1R還是D2R是存在爭(zhēng)議的，二者是否存在相關(guān)性有待今后更多的研究證實(shí)。

2 異維甲酸（RA）與近視

RA可以治療痤瘡。有報(bào)道[11]認(rèn)為RA參與了近視的發(fā)病，該研究中痤瘡患者使用RA治療前、治療3個(gè)月和6個(gè)月測(cè)量屈光不正、眼軸長(zhǎng)度和前后段參數(shù)。在治療的第三個(gè)月，這些參數(shù)沒有觀察到顯著的變化，6個(gè)月后近視和眼軸長(zhǎng)度的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？诜A導(dǎo)致近視的原理在于其可通過虹膜-晶狀體隔前移和脈絡(luò)膜積液的機(jī)制誘發(fā)急性近視。

RA及其相關(guān)分子存在于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中，有報(bào)道稱視網(wǎng)膜色素上皮（Retinal Pigment Epithelium，RPE）細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受到RA的調(diào)控[12]。RPE和鞏膜成纖維細(xì)胞在視網(wǎng)膜RA信號(hào)中發(fā)揮重要作用[13]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，近視患者視網(wǎng)膜RA增加可能導(dǎo)致RPE中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β2，TGF-β2）升高，這在近視發(fā)展過程中導(dǎo)致鞏膜軟骨變化[14]。同樣，在目前的研究中，RA的使用被發(fā)現(xiàn)與眼軸長(zhǎng)度的增加和近視的進(jìn)展有關(guān)。

另有研究報(bào)道：RA是一種調(diào)節(jié)鞏膜蛋白多糖合成的生長(zhǎng)因子，是鞏膜[12,15]的主要結(jié)構(gòu)成分之一。鞏膜是定義眼睛大小和形狀的結(jié)締組織，產(chǎn)生近視的視覺刺激會(huì)減少膠原蛋白的合成，增加降解鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的酶的合成，導(dǎo)致鞏膜變薄，改變其生物力學(xué)特性，從而使其更容易被拉伸和增加眼軸伸長(zhǎng)[15]。然而，在一些動(dòng)物研究中，RA被報(bào)道可減少眼部伸長(zhǎng)和近視[16]，因此RA在近視發(fā)病機(jī)制中的作用是有爭(zhēng)議的，其具體的機(jī)制有待于今后更多的研究證實(shí)。

3 炎癥與近視

許多研究結(jié)果表明，炎癥因子對(duì)近視有促進(jìn)作用。Wei[17]等人利用動(dòng)物模型，提出了一種涉及腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）增加的潛在分子機(jī)制。也有報(bào)道RPE細(xì)胞合成和分泌許多細(xì)胞因子與近視的進(jìn)展有關(guān)，TGF-β2影響膠原蛋白的產(chǎn)生和鞏膜成纖維細(xì)胞的增殖，從而控制近視的發(fā)展[13]。在近視動(dòng)物模型中，人們發(fā)現(xiàn)近視相關(guān)的炎癥因子如c-Fos、IL-6、TNF-α上調(diào)，炎癥因子可在免疫抑制劑環(huán)孢素A（CSA）作用下下調(diào)，在脂多糖（LPs）或肽聚糖（PGN）作用下上調(diào)，從而影響近視進(jìn)展[18]。近視和炎癥，如葡萄膜炎[18]、過敏性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎和哮喘相關(guān)[17]。最近的一份報(bào)告也將近視增加與川崎病相關(guān)聯(lián)[19]，其中結(jié)膜炎作為其核心診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。這些關(guān)聯(lián)提出了眼部過敏反應(yīng)和近視的發(fā)展之間聯(lián)系的可能性。

眼部炎癥和近視之間的聯(lián)系不能解釋東亞和東南亞近視的流行，因?yàn)閮和暤膰?guó)際分布與兒童過敏性鼻結(jié)膜炎的國(guó)際分布之間沒有相似之處[10]，因此過敏與近視的聯(lián)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。該研究認(rèn)為應(yīng)該考慮患有這些疾病的兒童往往戶外活動(dòng)時(shí)間較少，可能與近視有關(guān)。因此過敏可能增加近視的發(fā)生率和進(jìn)展，而不是近視發(fā)病的主要決定因素。另一個(gè)可能的因素是用于控制過敏的藥物，盡管目前還沒有證據(jù)證明這一點(diǎn)。

4 氧化應(yīng)激與近視

氧化應(yīng)激是近視發(fā)展過程中已知和被證實(shí)的因素[20]。有研究報(bào)道[21]氧化應(yīng)激可能有助于解釋近視眼中調(diào)節(jié)通路的改變，該報(bào)道揭示了在同一組近視患者中，氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）之間有顯著相關(guān)性。

一項(xiàng)采用同位素編碼蛋白標(biāo)記進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，檢測(cè)近視雛雞視網(wǎng)膜中的差異調(diào)控蛋白，推測(cè)眼軸過度伸長(zhǎng)的可能發(fā)病機(jī)制，得出近視與代謝相關(guān)，并伴隨著視網(wǎng)膜蛋白水平的能量生成和氧化應(yīng)激的改變[22]。

另有研究報(bào)道[23]低度近視和高度近視受試者的角膜可能有不同的蛋白質(zhì)組學(xué)特征，鐵蛋白輕鏈和鐵蛋白重鏈的表達(dá)與近視的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)與近視的發(fā)生呈正相關(guān)。最終證明了近視患者中存在鐵代謝紊亂和角膜氧化應(yīng)激。鐵代謝蛋白可作為近視發(fā)病機(jī)制中重要的調(diào)節(jié)因子。

一項(xiàng)研究揭示了近視的代謝組學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)有5種路徑與氧化應(yīng)激有關(guān)[5]：賴氨酸降解、精氨酸和脯氨酸代謝、花生四烯酸代謝、亞油酸代謝和鞘脂代謝，且精氨酸和脯氨酸代謝是6條路徑中最重要的代謝組學(xué)路徑。

精氨酸（Arg）是一種在細(xì)胞中具有多種功能的堿性氨基酸，在體內(nèi)由谷氨酸和脯氨酸合成。精氨酸主要通過精氨酸/尿素和精氨酸/一氧化氮路徑代謝，調(diào)節(jié)氮平衡、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)和心血管功能。一氧化氮（NO）是視網(wǎng)膜中重要的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)因子，它不僅會(huì)影響眼睛的發(fā)育，還會(huì)調(diào)節(jié)視覺信號(hào)的傳遞。NO是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞信號(hào)傳遞的氣體信號(hào)分子，如氧化應(yīng)激。在體內(nèi)，NO主要是通過一氧化氮合酶借助亞硝酸鹽合成的，NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生二級(jí)信息分子環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。NO-cGMP信號(hào)通路的失調(diào)可能導(dǎo)致多種疾病。Wu[24]等人發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DM豚鼠視網(wǎng)膜中NO被激活，同時(shí)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和鞏膜中cGMP的表達(dá)相應(yīng)增加。精氨酸作為NO的前體，其濃度是Arg/NO通路的關(guān)鍵因素。研究[5]中指出氧化應(yīng)激中精氨酸可能下調(diào)，這可能促進(jìn)了近視的發(fā)展。在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)近視患者花生四烯酸代謝的下調(diào)，但其潛在的機(jī)制和路徑的關(guān)鍵點(diǎn)仍有待發(fā)現(xiàn)?；ㄉ南┧幔ˋA）是一種不飽和脂肪酸，受環(huán)氧合酶、脂氧合酶和細(xì)胞色素P450調(diào)控。這些關(guān)鍵酶及其代謝物與炎癥的發(fā)生、發(fā)展和衰退密切相關(guān)。前列腺素e2作為花生四烯酸通過環(huán)氧合酶的氧化產(chǎn)物，參與了幾乎所有的炎癥過程，如調(diào)節(jié)細(xì)胞分化或上調(diào)炎癥誘導(dǎo)因子的一種炎癥前因子。因此考慮花生四烯酸參與近視的機(jī)制可能與上述機(jī)制有關(guān)。

近視的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及許多因素。進(jìn)一步研究近視中氧化應(yīng)激對(duì)了解近視的發(fā)展至關(guān)重要。

5 遺傳機(jī)制

與近視風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因編碼的蛋白質(zhì)參與了眼睛的每個(gè)解剖成分的發(fā)育。已經(jīng)涉及的生物途徑包括神經(jīng)傳遞（GJD2和GRIA4）、離子轉(zhuǎn)運(yùn)（KCNQ5）、維甲酸代謝（RDH5）、細(xì)胞外基質(zhì)重塑（LAMA2和BMP2）和眼睛發(fā)育（SIX6和PRSS56）[25]。最新的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）還發(fā)現(xiàn)了近視易感性與特定的視網(wǎng)膜或角膜營(yíng)養(yǎng)不良、晶狀體異常、晝夜節(jié)律和色素沉著特征以及與Wnt信號(hào)通路之間的意外聯(lián)系[26]。

6 鞏膜缺氧機(jī)制

在動(dòng)物模型中，近視眼的鞏膜變薄導(dǎo)致鞏膜強(qiáng)度下降，并伴有眼軸伸長(zhǎng)。單細(xì)胞RNA測(cè)序表明，在近視模型中，缺氧誘導(dǎo)因子1α信號(hào)通路可以通過肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和隨后的膠原含量降低[27]來促進(jìn)近視。因此，缺氧被認(rèn)為是近視發(fā)展過程中鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。鞏膜缺氧是由于脈絡(luò)膜內(nèi)的血液灌注減少所致。在兩只豚鼠近視模型中，脈絡(luò)膜厚度和脈絡(luò)膜血灌注均顯著降低[28]。據(jù)推測(cè)，視網(wǎng)膜感知的視覺信號(hào)輸入通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路級(jí)聯(lián)來傳導(dǎo)，如控制脈絡(luò)膜血液灌注和鞏膜氧合微環(huán)境的多巴胺信號(hào)。因此，氧合下降可能觸發(fā)其他下游事件，調(diào)節(jié)鞏膜和ECM的完整性，導(dǎo)致鞏膜變薄和近視發(fā)生。在人類中，高度近視患者的眼睛脈絡(luò)膜厚度變薄和脈絡(luò)膜血灌注顯著減少，這可能導(dǎo)致鞏膜缺氧、ECM重塑和近視的發(fā)展，并提示了鞏膜缺氧是人類近視發(fā)展過程的一部分，但視覺刺激及其信號(hào)通路從光感受器到鞏膜以及脈絡(luò)膜血流的作用還需要進(jìn)一步的研究。

7 飲食因素

Cordain[29]等認(rèn)為飲食變化可能導(dǎo)致近視患病率的增加。這個(gè)觀點(diǎn)中提到慢性高胰島素血癥，增加循環(huán)促生長(zhǎng)因子（IGF-1），減少循環(huán)生長(zhǎng)激素，減少視黃酸受體信號(hào)從而促進(jìn)鞏膜生長(zhǎng)。然而，身高、體重、體重指數(shù)和肥胖與近視之間的預(yù)期關(guān)聯(lián)尚未得到一致的結(jié)論。

8 維生素D

研究表明，患有近視的兒童或青少年的維生素D水平往往較低[30]，因此認(rèn)為維生素D水平較低與近視有因果關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制黑色素細(xì)胞中MMP-1和MMP-2的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)重塑[31]，MMP-2與近視眼及鞏膜重塑有關(guān)[32]。因此，維生素D或許可以通過抑制MMP-2表達(dá)進(jìn)而抑制鞏膜重塑，起到延緩近視眼發(fā)展的作用。此外，維生素D還可與視黃酸共同發(fā)揮作用。視黃酸是維生素A在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，并且可以誘導(dǎo)鞏膜重塑[33]。有研究表明在維生素D參與下，VDR與視黃酸可以形成異二聚體，參與視網(wǎng)膜-鞏膜近視眼通路的調(diào)控，從而對(duì)近視眼產(chǎn)生影響[34]。

綜上所述，近視發(fā)病機(jī)制是多因素、多途徑的，以上各種因素是否存在關(guān)聯(lián)有待于今后更多的研究報(bào)道證實(shí)。近視分子生物學(xué)的研究有助于為防控近視提供理論基礎(chǔ)及防控靶點(diǎn)。