鹿喬蘭 梁妮

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)即腦卒中后發(fā)生的以情緒低落、興趣缺乏為核心癥狀,并伴有焦慮、自責,甚至自殺等心理癥狀以及睡眠障礙、食欲不振、性功能減退等軀體癥狀,且上述癥狀持續(xù)超過2周的情感障礙性疾病。研究表明,大約30%的卒中患者會出現(xiàn)PSD,且患病率在前5年約為29%～35%[1-2]。PSD不僅導致患者神經(jīng)功能恢復延遲和生活質(zhì)量大幅下降,還增加腦卒中的復發(fā)率、致殘率和病死率,并給患者自身及其家庭造成嚴重的精神困擾和經(jīng)濟壓力[3-4]。

中醫(yī)認為PSD屬于“中風”“郁病”并病,是中醫(yī)藥防治的優(yōu)勢病種。該病多因情志不暢、肝氣郁結(jié),且中風后痰瘀阻滯脈絡(luò)而加重病情[5]。西醫(yī)多采用抗抑郁、抗焦慮藥物治療PSD,中藥治療PSD以多途徑、多靶點、副作用小等優(yōu)勢逐漸凸顯其重要性?，F(xiàn)將近五年中藥治療PSD的研究成果及其作用機制進行闡述,旨在為臨床運用中藥治療PSD及新型中藥研發(fā)提供思路。

1 降低炎癥反應(yīng)

研究表明超敏-C反應(yīng)蛋白、白細胞介素(interleukin1,IL)-1、IL-6、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素γ等細胞炎癥因子指標可能在PSD的發(fā)生及發(fā)展過程中起了重要作用。

徐倩倩等[6]研究發(fā)現(xiàn),西紅花苷可能基于Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/髓樣分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路抑制PSD大鼠炎癥反應(yīng),降低海馬組織IL-1β、IL-6、TNF-α水平來改善PSD大鼠的抑郁癥狀。徐嫣[7]發(fā)現(xiàn)姜黃素基于環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)通路降低PSD大鼠血清的TNF-α、IL-1β含量,表明其通過抑制炎癥反應(yīng)在大鼠模型上發(fā)揮抗PSD作用。王元元等[8]研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可能通過抑制NF-κB信號通路的激活而降低受其調(diào)控的細胞因子IL-1β和IL-6的釋放,減輕炎癥反應(yīng)并提高CA1區(qū)膜穩(wěn)定性來減輕大鼠抑郁樣行為,增強其學習記憶能力。胡丹等[9]實驗表明,經(jīng)柴胡疏肝散干預(yù)的PSD大鼠血清TNF-α水平和海馬NF-κB表達顯著下降,且大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)表達顯著上升,大鼠神經(jīng)缺損和抑郁程度較治療前均明顯減輕。其作用機制可能與調(diào)節(jié)BDNF/TrkB信號通路和抑制神經(jīng)炎癥有關(guān)。連春雨等[10]實驗發(fā)現(xiàn),柴桂解郁開心方(柴胡、桂枝、人參、茯苓、大棗、百合、首烏藤、制何首烏、干姜、半夏、郁金、大黃、黃芩、龍骨、牡蠣)通過改善炎癥反應(yīng),可顯著降低PSD大鼠的血清IL-1β、IL-6、TNF-α及海馬區(qū)自噬相關(guān)蛋白1(Beclin 1autophagy related,Beclin-1)、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3β(Microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta,LC3)-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平,發(fā)揮抗PSD作用。丁海月等[11]研究發(fā)現(xiàn),頤腦解郁方(刺五加、五味子、郁金、川芎、丹參、梔子)治療PSD的可能機制是通過減少TLR2、TLR4和NF-κB蛋白的表達,從而減輕免疫炎癥反應(yīng),修復海馬區(qū)神經(jīng)細胞。高宗等[12]實驗發(fā)現(xiàn),不同劑量半夏厚樸湯可降低PSD大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-18水平,促進PSD大鼠細胞因子網(wǎng)絡(luò)達到穩(wěn)態(tài),減少大鼠梗死面積,改善PSD大鼠抑郁癥狀。

西紅花苷、姜黃素、黃芪多糖等單味中藥提取物通過抗炎、神經(jīng)保護等藥理作用調(diào)控白介素類及TNF-α等炎癥因子改善PSD癥狀。柴胡舒肝散、柴桂解郁開心方、頤腦解郁方、半夏厚樸湯等復方多以疏肝解郁,調(diào)理氣血為治療原則發(fā)揮抗炎作用。然則目前有關(guān)中藥調(diào)節(jié)IL-10、IL-18等抗炎癥因子的基礎(chǔ)研究較少,尚待進一步完善。

2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說認為卒中可使大腦的情感調(diào)節(jié)神經(jīng)通路的關(guān)鍵部位發(fā)生病變。研究發(fā)現(xiàn),PSD與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中較低水平的生物單胺類神經(jīng)遞質(zhì),即5羥色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素能(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)有關(guān)。

實驗發(fā)現(xiàn)刺五加苷可以提高小鼠腦內(nèi)DA、NE和5-HT的含量[13]。鄭霞等[14]從神經(jīng)遞質(zhì)表達水平的相關(guān)性出發(fā),實驗發(fā)現(xiàn)解郁湯(川芎、香附、遠志、茯苓、酸棗仁、郁金、五味子)可改善PSD大鼠自發(fā)行為、糖水消耗及腦組織中5-HT、NE含量。孫微等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),烏靈膠囊可通過調(diào)節(jié)海馬磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,上調(diào)海馬組織DA、5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)水平來改善PSD大鼠行為。郭冬麗等[16]研究發(fā)現(xiàn),葫蘆夜交湯(葫蘆茶、夜交藤、白芍、玉郎散、大紅鉆)可通過調(diào)節(jié)大鼠大腦皮質(zhì)5-HT、NE含量顯著改善PSD模型大鼠行為學變化。趙娜等[17]實驗發(fā)現(xiàn),解郁1號方(陳皮、柴胡、炙甘草、石菖蒲、枳殼、郁金、丹參、赤芍、川穹、茯苓、法半夏、香附)可能通過激活大鼠海馬組織內(nèi)Notch信號通路來提升PSD大鼠腦組織內(nèi)5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)、NE、5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)含量,改善其行為學表現(xiàn)。

2.2 調(diào)節(jié)氨基酸能神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸是腦內(nèi)神經(jīng)元生長發(fā)育、成熟、修復和神經(jīng)傳遞過程中重要的興奮性氨基酸能神經(jīng)遞質(zhì)。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性氨基酸能神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明,由谷氨酸介導的興奮性神經(jīng)毒性可能是PSD的主要患病原因之一[18]。

趙愛梅等實驗發(fā)現(xiàn)[19],解毒通絡(luò)顆粒通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體/BDNF通路降低PSD大鼠的谷氨酸水平并增加GABA水平,在PSD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。趙子軍等研究表明[20],益腦解郁湯(刺五加20 g、五味子10 g)通過促進神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)和調(diào)節(jié)細胞谷氨酸能系統(tǒng)和磷脂雙分子層的代謝活性,調(diào)節(jié)N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸、膽堿和肌-肌醇的相對濃度來修復腦缺血后的神經(jīng)元,對PSD大鼠發(fā)揮治療作用。

刺五加具有健脾益氣、補腎安神的功效,有神經(jīng)保護、抗抑郁等藥理作用。五味子具有神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化特性、抑制細胞凋亡等藥理作用。上述中藥提取物及其復方可通過調(diào)節(jié)5-HT、5-HIAA、NE、DA、谷氨酸、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的含量顯著改善PSD的情況。

3 提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平

BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富、分布最廣的神經(jīng)營養(yǎng)因子,其水平降低與卒中后抑郁樣行為增加之間存在密切關(guān)聯(lián)。研究表明,BDNF可以在卒中損傷后誘導抗凋亡機制并阻止繼發(fā)性神經(jīng)元細胞死亡[21]。

于路航[22]實驗發(fā)現(xiàn),經(jīng)石菖蒲干預(yù)的預(yù)防組大鼠蔗糖水飲用量明顯的增加,其BDNF水平、血管內(nèi)皮生長因子表達量均明顯高于PSD組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明中藥石菖蒲具有抗抑郁作用。周哲屹等[23]通過研究發(fā)現(xiàn),通竅活血湯可影響缺血性PSD大鼠行為學,對海馬齒狀回BDNF的表達的影響可能是其改善PSD大鼠行為學的因素之一。李寶玲等[24]實驗發(fā)現(xiàn),疏腦解郁湯(柴胡、黃芩、陳皮、茯苓、半夏、炙甘草、枳實、川芎、竹茹、石菖蒲)可通過提升PSD大鼠海馬BNDF、Trkb、神經(jīng)生長因子的表達來改善PSD大鼠的抑郁癥狀。

綜上,石菖蒲具有祛痰開竅、醒神益智、化濕和胃的功效。通竅活血湯、疏腦解郁湯等復方以醒腦開竅,化痰通絡(luò)為法,提升BDNF的表達來改善PSD大鼠抑郁癥狀。

4 抑制神經(jīng)細胞凋亡

細胞凋亡雖是一種程序性的細胞死亡,但在病理狀態(tài)下會造成組織損傷。卒中后缺血、缺氧導致腦內(nèi)自由基、谷氨酸、炎癥因子等異常增多,損傷神經(jīng)元及突觸可塑性,誘導神經(jīng)細胞凋亡,從而影響卒中恢復或?qū)е乱钟簟?/p>

黎順成等[25]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),野黃芩苷通過激活PSD大鼠的糖原合成酶激酶3β/β-連環(huán)蛋白信號通路,抑制其海馬神經(jīng)細胞凋亡,促進海馬神經(jīng)發(fā)生,改善抑郁樣行為。王秀云等[26]研究發(fā)現(xiàn),甘草苷可能通過上調(diào)前額葉皮質(zhì)組織BDNF及B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白表達,下調(diào)Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)蛋白表達,抑制神經(jīng)細胞凋亡,促進神經(jīng)細胞存活,改善神經(jīng)突觸可塑性,減輕PSD癥狀。王豆等[27]實驗發(fā)現(xiàn),醒腦解郁方(石菖蒲、遠志、丹參、柴胡、郁金、合歡皮、巴戟天)可改善海馬神經(jīng)元形態(tài),促進海馬組織抗凋亡因子Bcl-2表達,抑制促凋亡因子Bax表達,增加Bcl-2/Bax比值,發(fā)揮抗PSD作用。付劭靜等[28]研究表明,逍遙散可通過抑制PSD大鼠神經(jīng)細胞凋亡、改善免疫功能和氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮抗抑郁作用。

綜上,中藥可通過上調(diào)抗凋亡蛋白表達,下調(diào)促凋亡蛋白表達,升高Bcl-2/Bax比值以抑制細胞凋亡,改善抑郁癥。

5 提高海馬神經(jīng)元可塑性

PSD最重要的病理改變體現(xiàn)在海馬形態(tài)上,海馬體積縮小可能與海馬新生神經(jīng)元的匱乏關(guān)系密切。

賀旭等[29]研究發(fā)現(xiàn),三七總皂苷可通過促進海馬DCX細胞神經(jīng)再生來改善PSD大鼠的學習記憶。胡明哲[30]研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷可促進PSD大鼠神經(jīng)功能恢復,改善其抑郁狀態(tài)并提高PSD大鼠海馬神經(jīng)元BDNF-磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(phosphorylated Camp response element binding,pCREB)信號通路表達水平。喻斌等研究發(fā)現(xiàn)[31],川芎注射液可通過上調(diào)cAMP-CREB-BDNF通路,增加PSD大鼠尼氏體數(shù)量和BDNF的表達,改善其行為學和神經(jīng)功能,保護海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞,緩解抑郁大鼠認知功能的受損。蔡麗等[32]通過實時熒光定量PCR實驗、蛋白免疫印跡分析發(fā)現(xiàn),神經(jīng)復元方(姜黃、黨參、地黃、全蝎、家蠶、丹參、知母、郁金香、菖蒲、白芷)可能通過增加海馬BDNF/TrkB的含量,促進海馬SYNI和SYNA等突觸生長相關(guān)蛋白表達,增強PSD模型大鼠海馬神經(jīng)元可塑性,達到改善抑郁癥狀,提升其學習記憶能力的功效。

綜上,三七總皂苷、芍藥苷、川芎等中藥及復方通過BDNF-pCREB、cAMP-CREB-BDNF等信號通路,促進神經(jīng)細胞修復,參與海馬神經(jīng)元的重塑。

6 調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸

研究表明,下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)之間存在神經(jīng)激素—炎癥相互作用,HPA的炎癥和失調(diào)增加可能通過多種機制增加PSD的風險。

李鈺婷等[33]研究發(fā)現(xiàn),柴芍安神解郁顆粒(醋柴胡、白芍、香附、郁金、石菖蒲、法半夏、丹參、茯苓、酸棗仁、牡蠣)可顯著增加PSD大鼠水平運動和垂直運動得分,降低PSD大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮等HPA激素水平,抑制HPA軸功能興奮性,并上調(diào)海馬BDNF的含量及PI3K、Akt、核糖體蛋白S6激酶α1(ribosomal protein S6 kinase-α1,RPS6KA1)蛋白的表達量?？梢姴裆职采窠庥纛w?？赡芡ㄟ^抑制HPA軸的亢奮、激活PI3K/Akt/RPS6KA1通路減少腦神經(jīng)細胞的凋亡來改善大鼠腦卒中后的抑郁癥狀。

綜上,HPA的失調(diào)是導致PSD患病率增加的主要原因之一,中藥可通過降低的激素水平,抑制HPA過度活躍來改善PSD癥狀。

7 調(diào)節(jié)腦—腸軸

腦—腸軸是外周免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間信息傳遞的橋梁,外周的炎癥反應(yīng)可以通過腦腸軸介導的炎癥信號途徑傳遞到中樞,引起神經(jīng)功能和活動的改變[34]。張卓然等[35]實驗發(fā)現(xiàn),滌痰湯可通過調(diào)節(jié)腦—腸軸關(guān)鍵因子腦腸肽血清胃泌素、神經(jīng)肽Y、降鈣素基因相關(guān)肽的表達,發(fā)揮神經(jīng)保護作用,緩解炎癥反應(yīng),改善精神萎靡、食欲下降、慢性腹瀉等PSD相關(guān)癥狀。劉林等研究發(fā)現(xiàn)[36],百事樂加味方(姜黃、貫葉連翹、人參)可能通過抑制P2X7R/NLRP3通路,影響腦腸肽的表達進而調(diào)控腦—腸軸介導的炎癥信號傳遞,增加PSD大鼠血清及腸組織中神經(jīng)肽Y、胃泌素、胃動素的含量,改善PSD癥狀。

8 總結(jié)與展望

綜上所述,實驗研究發(fā)現(xiàn)單味中藥、中藥提取物及復方在動物體內(nèi)發(fā)揮作用的靶點和機制各有不同,顯示出中藥治療多靶點治療、多通路調(diào)節(jié)、多元化的優(yōu)勢。近年來,PSD的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢,其發(fā)病機制復雜多樣且具有關(guān)聯(lián)性,目前主要以原發(fā)性內(nèi)源性機制、反應(yīng)性機制兩種學說為主。內(nèi)源性機制學說一直是實驗研究的切入焦點,多數(shù)實驗研究基于多條機制研究,涵蓋多條信號通路的傳導過程及基因表達的調(diào)節(jié)。目前中藥治療PSD的基礎(chǔ)研究以炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)改變、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子機制、抑制神經(jīng)細胞凋亡及保護海馬神經(jīng)元的研究較為常見,而基于神經(jīng)內(nèi)分泌、基因多態(tài)性、腸道菌群機制等方面的中藥復方研究較少,值得深入探索。

此外,目前PSD中醫(yī)治療以解郁為主,而不同證型的PSD可能由于不同的病理生理過程根據(jù)不同的情況發(fā)揮作用所致,目前的基礎(chǔ)研究未能將動物模型與中醫(yī)證型相結(jié)合,明確中醫(yī)病證結(jié)合的治療有效性。而如何在PSD病理生理機制的基礎(chǔ)上,根據(jù)中醫(yī)理論探索開展PSD防治研究仍然是一個突破點,我們深信未來中醫(yī)在治療PSD上能推陳出新并且前景廣闊。