陸 璐，張青霞*

0 引言

隨著人口老齡化，終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)患者逐年增多，在過去10年中，全球ESRD發(fā)病率大約以每年7%的比例增長[1]。腎移植作為目前開展最為廣泛的實體器官移植術(shù)，已成為ESRD患者的首選治療方法[2-3]。他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)，在腎臟、肝臟等器官移植中表現(xiàn)出很好的抗排斥作用，是腎移植術(shù)后免疫抑制治療的一線用藥[4-5]。伴隨著其在移植術(shù)后的廣泛應(yīng)用，他克莫司引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥越來越受到關(guān)注，其發(fā)病率為5%～30%[6]。這些并發(fā)癥通常以輕微的震顫、感覺障礙、視覺異常及頭痛等為主。關(guān)于嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性如癲癇發(fā)作在腎移植患者中報道較少，如發(fā)現(xiàn)不及時，將嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和預(yù)后[7-8]。筆者參與1例腎移植術(shù)后患者使用他克莫司致癲癇發(fā)作的識別、治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，通過分析不良反應(yīng)的危險因素、發(fā)生機制，給予臨床相應(yīng)的處置及治療方案，旨為腎移植術(shù)后他克莫司合理使用提供參考。

1 病例資料

患者，男，43歲，身高174 cm，體重66 kg，主因“發(fā)現(xiàn)泡沫尿伴下肢水腫7年”2021年9月9日以“慢性腎功能衰竭尿毒癥期”收入我院腎臟移植中心?；颊?年前偶然發(fā)現(xiàn)泡沫尿，伴長時間行走后雙側(cè)小腿浮腫，勞累后腰痛，查血肌酐200 μmol/L，尿量大于2 000 ml，未予治療。6年前患者肌酐達(dá)到800 μmol/L，偶有乏力，使用中藥治療(具體不詳)，效果不明顯。2年前患者血肌酐達(dá)到1 000 μmol/L，停用中藥開始血液透析，透析后尿量降至200 ml。1年前肌酐達(dá)到1 400 μmol/L，血液透析治療后效果不佳，現(xiàn)患者為進(jìn)一步治療入院。該患者有高血壓病史，既往口服纈沙坦氨氯地平(規(guī)格：80 mg/50 mg)1片bid治療，血壓控制良好，對青霉素過敏，曾行右膝關(guān)節(jié)滑膜炎手術(shù)。入院體檢：T 36.6 ℃，P 80次/min，R 16次/min，BP 120/80 mmHg；神志清晰，消瘦貧血貌；神經(jīng)系統(tǒng)反射檢查正常，?？魄闆r無特殊。輔助檢查：2021年9月8日血生化檢查，肌酐1 555 μmol/L，肌酐清除率5.05 ml/min，尿素40.1 mmol/L，尿酸508 μmol/L。

2 主要治療經(jīng)過

患者于2021年9月9日行“同種異體腎移植術(shù)(左側(cè))+腹膜透析管取出術(shù)(右側(cè))”治療。術(shù)前患者接受了注射用巴利昔單抗20 mg 1次和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg 1次的抗淋巴細(xì)胞治療，同時使用注射用頭孢哌酮舒巴坦3 g q12h ivgtt預(yù)防感染。術(shù)后加用嗎替麥考酚酯膠囊750 mg q12h po和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，并給予注射用谷胱甘肽1.2 g qd ivgtt保肝及注射用奧美拉唑鈉40 mg bid ivgtt保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。9月10日至14日，患者移植腎功能延遲恢復(fù)，肌酐在1 059～1 535 μmol/L波動，臨床繼續(xù)給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，累積使用劑量2 220 mg。9月15日患者肌酐1 500 μmol/L，因肌酐下降緩慢，給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白50 mg qd ivgtt，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為醋酸潑尼松片30 mg qd po，暫未加用他克莫司。9月17日，患者肌酐為991 μmol/L，當(dāng)日行血液透析治療，透析后肌酐749 μmol/L，血壓147/96 mmHg。9月20日兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白累積使用劑量達(dá)到175 mg后停用，患者肌酐降至604 μmol/L，加用他克莫司膠囊1 mg q12h po，停用頭孢哌酮舒巴坦。因患者出現(xiàn)嘔吐等胃腸道癥狀，考慮與嗎替麥考酚酯膠囊相關(guān)，遂將其調(diào)整為麥考酚鈉腸溶片540 mg q12h po?；颊弋?dāng)前免疫抑制方案為他克莫司膠囊+醋酸潑尼松片+麥考酚鈉腸溶片。9月25日，患者血肌酐逐漸下降至432 μmol/L，他克莫司血藥濃度為1.8 ng/ml，考慮他克莫司濃度較低，調(diào)整劑量為2.5 mg早，2 mg 晚。9月28日，患者無特殊不適，24 h尿量2 432 ml，肌酐295 μmol/L，他克莫司血藥濃度4.3 ng/ml，考慮他克莫司仍未達(dá)到臨床目標(biāo)血藥濃度(6～8 ng/ml)，遂增加劑量到3 mg q12h。10月11日，患者肌酐逐漸升高到484 μmol/L，他克莫司血藥濃度也逐漸升至9 ng/ml，已超出目標(biāo)范圍，考慮到他克莫司的腎臟毒性，即調(diào)整劑量為1.5 mg q12h，并同時給予血液透析治療，透析后患者肌酐下降到323 μmol/L，血壓正常。10月20日，患者肌酐為349 μmol/L，經(jīng)過他克莫司減量后，其血藥濃度下降到5.8 ng/ml，當(dāng)日將他克莫司劑量調(diào)整為2 mg q12h，醋酸潑尼松劑量調(diào)整為25 mg qd。此時為預(yù)防病毒感染，加用更昔洛韋膠囊0.25 g bid po。11月2日，患者肌酐553 μmol/L，較前幾日有所升高，他克莫司血藥濃度8.5 ng/ml，考慮高出臨床目標(biāo)濃度及對腎臟的影響，將他克莫司劑量調(diào)整為1.5 mg q12h?；颊弋?dāng)日開始出現(xiàn)干咳，醫(yī)生開具復(fù)方磷酸可待因10 ml tid po對癥治療。11月5日，他克莫司濃度6.2 ng/ml，肌酐下降為354 μmol/L。當(dāng)前免疫抑制劑方案為他克莫司1.5 mg q12h+麥考酚鈉540 mg q12h+醋酸潑尼松25 mg qd?；颊呔駹顟B(tài)良好，檢驗水電解質(zhì)全項均正常，鉀3.62 mmol/L，鈉137 mmol/L，鈣2.32 mmol/L，磷1.13 mmol/L，鎂1.77 mg/dl。患者入院后，他克莫司劑量調(diào)整及血藥濃度變化情況見表1。2021年11月6日，患者早6∶44下地后突然摔倒，全身抽搐，意識不清，雙眼上翻，立即給予心電監(jiān)護(hù)，氧氣吸入，心率145次/min，血壓211/112 mmHg，呼吸12次/min，血氧飽和度98%，給予苯巴比妥鈉注射液0.2 g 肌注，地西泮針10 mg 肌注，尼卡地平4 ml/h泵入，患者抽搐持續(xù)約3 min，意識不清持續(xù)約10 min。當(dāng)日7∶58，患者再次癲癇大發(fā)作1次，持續(xù)約1 min。根據(jù)患者癥狀，神經(jīng)內(nèi)科專家判斷為全面性癲癇發(fā)作，當(dāng)日他克莫司濃度為6.5 ng/ml。11月8日，患者頭顱CT顯示輕度腦白質(zhì)變性，MRI顯示兩側(cè)側(cè)腦室周圍可見斑片狀異常信號。CT及MRI均排除了腦出血及腦?？赡埽?jīng)分析也排除了可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。

表1 他克莫司給藥劑量調(diào)整及患者血藥濃度變化

臨床藥師詳細(xì)分析患者用藥與疾病史，結(jié)合癲癇發(fā)作類型，提示癲癇的發(fā)生與使用他克莫司相關(guān)，建議停用并更換為環(huán)孢素軟膠囊，對于抗癲癇口服用藥可選擇與環(huán)孢素?zé)o相互作用的左乙拉西坦。醫(yī)生采納藥師建議，開具環(huán)孢素軟膠囊50 mg早,25 mg晚，左乙拉西坦片0.5 g bid。藥師考慮左乙拉西坦為腎臟排泄，此時患者肌酐清除率為22.2 μmol/L，建議左乙拉西坦劑量調(diào)整為0.25 g bid。11月12日，患者環(huán)孢素血藥谷濃度為10.3 ng/ml，藥師考慮環(huán)孢素與他克莫司換算后劑量偏低，建議增加環(huán)孢素劑量至75 mg bid。11月16日，環(huán)孢素谷濃度為59.4 ng/ml，考慮低于目標(biāo)范圍(150～250 ng/ml)，增加環(huán)孢素劑量到150 mg bid。11月18日，環(huán)孢素谷濃度106.1 ng/ml，仍未達(dá)到理想免疫強度，藥師根據(jù)患者體重，建議增加環(huán)孢素劑量至175 mg q12h，并加用馬來酸曲美布丁片調(diào)節(jié)胃腸功能。11月20日，復(fù)查環(huán)孢素谷濃度為148.1 ng/ml。11月26日，環(huán)孢素谷濃度升至202.4 ng/ml。之后藥師對患者進(jìn)行持續(xù)6個月的相關(guān)藥物監(jiān)護(hù)，此期間患者血肌酐水平平穩(wěn)，環(huán)孢素血藥濃度維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，未再出現(xiàn)癲癇等神經(jīng)毒性癥狀。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥品不良反應(yīng)的識別與關(guān)聯(lián)性評價 患者11月6日出現(xiàn)2次癲癇持續(xù)發(fā)作，臨床藥師評估患者既往病史、用藥史、入院后用藥情況及其他可能引發(fā)癲癇的危險因素，考慮此次癲癇發(fā)作與他克莫司相關(guān)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)中心的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[9]：①患者持續(xù)口服他克莫司47 d后出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作，與用藥有時間相關(guān)性。②他克莫司說明書明確提到有癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)異常的不良反應(yīng)。查閱文獻(xiàn)也有相關(guān)的病例報道[8]。③患者11月6日出現(xiàn)癲癇發(fā)作后，11月8日停用他克莫司膠囊后未再發(fā)生癲癇。④患者未再使用他克莫司膠囊。⑤患者既往無癲癇史，發(fā)病前未出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)危險因素[10]，同時也不存在神經(jīng)系統(tǒng)感染。在發(fā)生癲癇時,有多種藥物與他克莫司聯(lián)合使用，藥師進(jìn)一步根據(jù)Naranjo評分量表[11]評估，發(fā)現(xiàn)與不良反應(yīng)發(fā)生存在合理時間關(guān)系的可疑藥物有他克莫司膠囊、麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松片、復(fù)方磷酸可待因口服液、更昔洛韋膠囊。相應(yīng)的Naranjo評分為他克莫司膠囊6分，麥考酚鈉腸溶片3分，醋酸潑尼松片3分，復(fù)方可待因口服液2分，更昔洛韋膠囊2分，判定結(jié)果他克莫司為“很可能”，其他藥物均為“可能”。該患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后,并未停止使用麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松片和更昔洛韋膠囊。查閱文獻(xiàn)霉酚酸酯沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，而皮質(zhì)類固醇的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常只涉及神經(jīng)認(rèn)知癥狀[12]，查閱文獻(xiàn)未找到這些藥品致癲癇不良反應(yīng)的病例報道，因此，判定此次致癲癇關(guān)聯(lián)性較強的藥物為他克莫司膠囊。結(jié)合以上兩種不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，本例患者使用他克莫司致癲癇的關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生的可能機制及影響因素 他克莫司導(dǎo)致癲癇的主要機制是其本身的神經(jīng)毒性及對顱內(nèi)微血管的損害。他克莫司干擾T細(xì)胞的活化、增殖和分化，其神經(jīng)毒性在于其親脂性較高，可抑制P-糖蛋白(P-gp)功能而改變血腦屏障(BBB)通透性，從而對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生選擇性毒性作用[13]。他克莫司也可能直接改變線粒體功能，增加膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激[14]。他克莫司對顱內(nèi)血管也有一定影響。有研究表明，他克莫司通過抑制一氧化氮合成，從而抑制了一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能，最后可導(dǎo)致全身高血壓、腦局部缺血及腦水腫等[15-16]。

他克莫司的神經(jīng)毒性作用主要發(fā)生在術(shù)后早期且血藥濃度較高時[17]。而另一些研究提出，他克莫司神經(jīng)毒性與血漿濃度、劑量或其他因素?zé)o關(guān)。Li等[18]報道的2例肝移植術(shù)后出現(xiàn)他克莫司相關(guān)癲癇的患者中，在癲癇發(fā)作期間，他克莫司劑量較低，血漿濃度也在治療范圍內(nèi)，表明癲癇發(fā)作與他克莫司血漿濃度無關(guān)。除藥物因素外，移植術(shù)后癲癇的發(fā)生還存在多種影響因素，如術(shù)后水、電解質(zhì)紊亂也是重要誘因之一，同時可加重免疫抑制劑的毒性作用[19]。有報道，低膽固醇血癥、高血壓、低血糖、顱內(nèi)感染、伴隨高劑量類固醇和β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用也與移植術(shù)后癲癇發(fā)作相關(guān)[12]。本例患者癲癇發(fā)作時為腎移植術(shù)后第58天，發(fā)作當(dāng)日他克莫司血藥濃度為6.5 ng/ml，在臨床目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，血糖、血脂及水、電解質(zhì)均正常，患者血壓在發(fā)作前一直處于相對平穩(wěn)狀態(tài)(130～140/80～90 mmHg)，無顱內(nèi)感染及其他腦部疾病等情況。因此，考慮本例患者內(nèi)環(huán)境因素對此次癲癇發(fā)生影響不大，主要為他克莫司本身藥物毒性作用引起。

患者發(fā)生藥源性癲癇后，藥師建議臨床立即停用他克莫司膠囊。對于他克莫司致癲癇的免疫抑制方案有幾種選擇：首先，可以減少他克莫司的劑量；其次，患者可以改用不同的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素；第三，患者可以接受無鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案。例如，他克莫司可以改為西羅莫司或依維莫司等[24]。藥師分析，該患者為腎移植術(shù)后初期，出現(xiàn)排斥風(fēng)險較大，指南中不推薦將不含CNI方案作為初始治療方案，改用環(huán)孢素仍然可以提供足夠的免疫抑制效果，而且環(huán)孢素引起癲癇的幾率(2%～6%)低于他克莫司(5%～11%)[25]。Sevmis等[19]在對132例接受他克莫司免疫抑制方案的肝移植患者的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)12例肝移植患者在第1個月內(nèi)就出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，其中11例改用環(huán)孢素，1例改用西羅莫司。通過總結(jié)既往報道的治療經(jīng)驗并結(jié)合本患者自身特點，在本次治療過程中，選擇環(huán)孢素替換他克莫司的免疫抑制方案。

在藥物治療監(jiān)護(hù)中，一方面，藥師根據(jù)移植患者當(dāng)時肌酐情況減少了左乙拉西坦用量并密切監(jiān)測腎臟功能變化；對于移植患者，抗癲癇藥通?？梢栽?～3個月后停用，不會有癲癇復(fù)發(fā)的重大風(fēng)險[20]。對于患有潛在致癇性腦損傷、無法控制的代謝失衡或病情太重反復(fù)發(fā)作的患者，可能會受益于持續(xù)的抗癲癇藥物治療。因此，在使用左乙拉西坦1個月后，藥師綜合評估患者情況，建議逐漸停藥。另一方面，藥師提醒臨床醫(yī)生在2種CNI藥物轉(zhuǎn)換時，他克莫司需停藥12 h后再加用環(huán)孢素。藥師考慮此時他克莫司劑量為3 mg/d，根據(jù)他克莫司與環(huán)孢素1 mg∶50 mg的轉(zhuǎn)換原則[26]，臨床給予環(huán)孢素每日75 mg的初始量較低，建議調(diào)整為150 mg/d更為合適。之后臨床根據(jù)環(huán)孢素的血藥濃度增加藥物劑量至300 mg/d，但仍未達(dá)到理想的免疫強度。臨床藥師參考診療規(guī)范中的推薦劑量[26]，根據(jù)患者自身體重及環(huán)孢素谷濃度情況，建議增加環(huán)孢素劑量至350 mg/d。同時藥師考慮較低的血藥濃度可能與患者本身快代謝體質(zhì)、貧血狀態(tài)及胃動力下降相關(guān)，建議加用鹽酸曲美布丁增強患者胃動力。另外，環(huán)孢素為親脂性藥物，高脂肪性食物可促進(jìn)藥物吸收[27]，藥師建議環(huán)孢素與牛奶同服。臨床采納建議，之后患者環(huán)孢素血藥濃度逐漸升高并維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。同時，藥師建議臨床繼續(xù)關(guān)注影響環(huán)孢素血藥濃度的相關(guān)因素，如肌酐水平、白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容及合并用藥等。

4 總結(jié)

腎移植術(shù)后他克莫司引起的藥物性癲癇報道少見，如不及時識別及治療將嚴(yán)重影響移植患者的生存及預(yù)后。在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后，臨床藥師結(jié)合病史、相關(guān)檢驗結(jié)果和對藥物的了解進(jìn)行正確的判斷與處理，為臨床提出了更為優(yōu)化的藥物治療方案。對于腎移植術(shù)后他克莫司致癲癇患者，藥師進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，通過分析患者自身情況，對抗癲癇藥的選擇、免疫抑制更換與劑量調(diào)整提出個體化給藥建議，保證了患者用藥安全有效。