孟 佳，張靜宇，張 婉，孫 靜，張媛媛*

0 引言

過敏反應(yīng)是青霉素類藥物最常見的不良反應(yīng)，總發(fā)生率約為3%～10%，其中最嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生率約為0.4%～1.5%[1]?；诖?《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知(2015 年版)》[2]規(guī)定，臨床在使用青霉素類藥物前需做皮膚敏感試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果呈陰性后方可使用，而呈陽性反應(yīng)的患者禁用。然而，在臨床中經(jīng)常出現(xiàn)青霉素類藥物皮試陰性的患者在用藥期間發(fā)生過敏反應(yīng)，由于臨床醫(yī)師和護(hù)師對(duì)此鑒別能力不足或重視程度不足，容易出現(xiàn)延誤搶救導(dǎo)致死亡[3]。為真實(shí)了解青霉素類藥物皮試陰性患者發(fā)生過敏反應(yīng)的臨床特征和危險(xiǎn)因素，本文選取本地區(qū)4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告的青霉素類藥物皮試陰性患者發(fā)生過敏反應(yīng)的病例進(jìn)行分析，以期為青霉素類藥物安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2017年1月至2022年5月衡水市人民醫(yī)院、衡水市第二人民醫(yī)院、衡水市第四人民醫(yī)院和衡水市婦幼保健院藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告的青霉素類藥物皮試陰性患者發(fā)生過敏不良反應(yīng)的病例報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的青霉素類藥物用藥指征；②嚴(yán)格按照《青霉素皮膚試驗(yàn)專家共識(shí)》[1]進(jìn)行皮試操作；③過敏反應(yīng)與青霉素類藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定、很可能或可能”；④臨床病歷資料完整、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①青霉素類藥物皮試呈陽性[《青霉素皮膚試驗(yàn)專家共識(shí)》[1]皮膚試驗(yàn)陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：皮丘隆起增大，出現(xiàn)紅暈，直徑>1 cm，和(或)周圍有偽足伴局部癢感，或伴有頭暈、心慌、惡心，甚至發(fā)生過敏性休克]；②青霉素類藥物皮試操作不規(guī)范；③基本信息不完整的無效報(bào)告；④存在明顯青霉素類藥物用藥禁忌證者。

1.2 方法 采用Excel 軟件對(duì)納入病例的患者年齡、姓名、原患疾病、青霉素類藥物名稱、給藥途徑、藥物與過敏反應(yīng)關(guān)聯(lián)性、過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及效應(yīng)器官、臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比(%)描述，采用χ2檢驗(yàn)比較；單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的則納入多因素分析，采用Logistic 回歸模型評(píng)估危險(xiǎn)因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本特征 共納入121例患者，其中評(píng)價(jià)為“肯定”的有36例(29.75%)、“很可能”的有78例(64.46%)、“可能”的有7例(5.78%)。男性71例、女性50例，男女比例為1:1.42。年齡范圍為6個(gè)月～81歲，平均(46.81±22.71)歲。原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病的有41例(33.88%)、皮膚軟組織感染27例(22.31%)、腹腔感染21例(17.36%)、尿路感染18例(14.88%)、血流感染11例(9.09%)、其他部位感染3例(2.48%)。

2.2 青霉素類藥物名稱及給藥途徑 121例青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)中，15例(12.40%)藥物為青霉素、54例(44.63%)為阿莫西林克拉維酸鉀、38例(31.40%)為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、10例(8.26%)為阿洛西林、4例(3.31%)為氨芐西林舒巴坦。114例(94.21%)給藥途徑為靜脈滴注，7例(5.79%)為口服。

2.3 過敏反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間及臨床表現(xiàn) 121例青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間中，29例(23.97%)發(fā)生在首次用藥10 min左右、42例(34.71%)發(fā)生在第2次用藥時(shí)、37例(30.58%)發(fā)生在用藥2～5 d，13例(10.74%)發(fā)生在用藥5 d后。

青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)主要累及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)以局部紅斑或皮疹、瘙癢、胸悶氣短、血壓下降等常見。見表1。

表1 過敏反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 所有患者均立即停用青霉素類藥物，對(duì)于皮膚及其附件損害的患者予以抗過敏、糖皮質(zhì)激素外用治療，對(duì)于嚴(yán)重過敏反應(yīng)者予以吸氧、抗過敏、升壓等對(duì)癥治療，所有患者轉(zhuǎn)歸均為痊愈出院。

2.5 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

2.5.1 單因素分析 以本文納入121例患者為觀察組，同時(shí)按照1∶1比例隨機(jī)抽取同期使用青霉素類藥物皮試陰性未發(fā)生過敏反應(yīng)的121例患者為對(duì)照組，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、血清白蛋白方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素單因素分析

2.5.2 多因素分析 經(jīng)二分類Logistic 回歸模型分析顯示，年齡(>65歲)、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、低蛋白血癥(≤25 g/L)均是青霉素類藥物皮試陰性患者發(fā)生過敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素多因素分析

3 討論

近年來，青霉素類藥物皮試陰性患者繼發(fā)過敏反應(yīng)的報(bào)道見諸于多種學(xué)術(shù)期刊。吳麗莎[4]報(bào)道1例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉皮試陰性患者出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)；黃毅婷等[5]對(duì)2014年以前國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的青霉素皮試陰性患者繼發(fā)過敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析，共納入158例患者，表明青霉素類藥物皮試陰性并不代表用藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為零。Bousquet 等[6]和Torres 等[7]均報(bào)道，皮膚敏感試驗(yàn)陰性對(duì)青霉素過敏反應(yīng)的診斷率約為75%，有近1/4的患者盡管皮膚敏感試驗(yàn)呈陰性，但仍存在發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，提示臨床醫(yī)師和護(hù)師應(yīng)謹(jǐn)慎看待青霉素類藥物皮膚敏感試驗(yàn)結(jié)果，提高對(duì)皮膚敏感試驗(yàn)陰性患者發(fā)生過敏反應(yīng)的鑒別能力。

本研究對(duì)近5年衡水市4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告的121例青霉素類藥物皮膚敏感試驗(yàn)陰性、用藥期間發(fā)生過敏反應(yīng)的患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，121例患者中無性別差異，男性和女性比例相當(dāng)；可以發(fā)生在任何年齡段，其中年齡>65歲的老年患者占比最高(55/121，45.45%)；原患疾病中肺部感染患者占比最高，可能與青霉素類藥物在肺部感染中使用率較高有關(guān)；共涉及5種青霉素類藥物，其中阿莫西林克拉維酸鉀占比最高，可能與用藥頻率有關(guān)；口服和靜脈滴注給藥均可能發(fā)生過敏反應(yīng)，其中以靜脈滴注給藥最常見；過敏反應(yīng)以速發(fā)型為主58.68%(71/121)，主要出現(xiàn)在首次用藥或第2次用藥期間；過敏反應(yīng)主要累及皮膚及附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要為皮膚局部紅斑或皮疹、瘙癢、胸悶氣短、血壓下降等。所有患者經(jīng)積極對(duì)癥治療后均痊愈出院，預(yù)后轉(zhuǎn)歸較好。

本文研究結(jié)果顯示，年齡(>65歲)、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、低蛋白血癥(≤25 g/L)均是青霉素類藥物皮試陰性患者發(fā)生過敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年患者隨著年齡增加，機(jī)體機(jī)能和免疫功能下降，常合并多種基礎(chǔ)疾病，不良反應(yīng)發(fā)生率較中青年明顯增加，過敏反應(yīng)常被原發(fā)疾病掩蓋，診斷較困難[7]。青霉素發(fā)生過敏反應(yīng)的主要機(jī)制是青霉素類藥物制劑中的高分子雜質(zhì)可刺激產(chǎn)生IgE，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體再次接觸同一抗原時(shí)，IgE與之結(jié)合而產(chǎn)生過敏反應(yīng)[8]。楊哲等[9]報(bào)道，惡性腫瘤患者血清IgE水平顯著高于正?；颊撸虼?，惡性腫瘤患者青霉素類藥物皮試陰性后發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。青霉素類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，慢性腎功能不全使藥物排泄速度減慢，容易造成體內(nèi)蓄積，從而增加過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。韓國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，合并慢性腎功能不全的患者更容易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)[10]。藥物進(jìn)入血液后先與血清白蛋白結(jié)合，然后隨血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)至作用部位，再以游離性分子形式發(fā)揮作用。低蛋白血癥患者由于體內(nèi)血清白蛋白水平較低，使藥物表觀分布容積增加，導(dǎo)致游離型藥物濃度增加[11]，從而增加發(fā)生過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，低蛋白血癥是重癥感染、惡性腫瘤等常見并發(fā)癥之一。因此，低蛋白血癥(ALB≤25 g/L)患者易發(fā)生過敏反應(yīng)。

綜上所述，青霉素類藥物皮試陰性的患者仍然存在用藥期間發(fā)生過敏反應(yīng)的可能，應(yīng)提高過敏反應(yīng)的鑒別能力，患者一旦出現(xiàn)皮疹、胸悶、氣短、頭暈不適等癥狀時(shí)，應(yīng)予以高度警惕，立刻停止用藥，并根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)，應(yīng)用撲爾敏等抗組胺藥、地塞米松等糖皮質(zhì)激素等。對(duì)于并發(fā)休克癥狀患者，應(yīng)立即予以腎上腺素治療。