甄媛媛，張 倩

0 引言

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病(Transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM)是由于基因突變或者衰老，以穩(wěn)定四聚體存在的轉甲狀腺素蛋白(Transthyretin，TTR)解離為單體，繼而錯誤折疊的單體或低聚物沉積在心肌或傳導系統(tǒng)，最終導致心肌病、心力衰竭及傳導系統(tǒng)異常[1]。ATTR-CM為罕見且未被充分診斷的疾病，流行病學資料提示其發(fā)病率低于1%，但患者預期壽命僅有2～6年[2]。由于ATTR-CM導致心肌病主要表現(xiàn)為射血分數(shù)保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)及心臟傳導和節(jié)律異常，ATTR-CM發(fā)病率可能被嚴重低估。使用非活檢診斷方法的研究表明，ATTR-CM可能占HFpEF患者的13%[3]。本文回顧性地總結了臨床藥師參與1例ATTR-CM患者的診斷治療及藥學監(jiān)護全過程，并復習相關文獻，探討對于ATTR-CM等心血管內科特殊疾病患者該如何進行藥物治療方案調整及藥學監(jiān)護，為臨床藥師提供參考。

1 病例資料

患者，男，78歲，身高171 cm，體重54 kg，因“反復胸悶氣喘8月余”入院。患者8個月前無明顯誘因活動后出現(xiàn)胸悶氣喘，休息后可緩解，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為心肌病后來我院就診。入院前外院冠脈CT提示右冠狀動脈近中段多發(fā)局限鈣化斑塊，管腔輕度狹窄(<50%)。外院心臟超聲檢查提示左室射血分數(shù)(LVEF)54%，心臟淀粉樣變？患者有吸煙史，已戒煙，其余無特殊。入院查體：T 36.5 ℃，HR 80次/min，律齊，R 18次/min，BP 120/70 mmHg，心界叩診擴大，聽診雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音，雙下肢輕度水腫，其余未見明顯異常。輔助檢查：24 h動態(tài)心電圖檢查提示竇性心律、短陣性房性心動過速、陣發(fā)性交界性心動過速、室性早搏。實驗室檢查提示N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)3 016.21 pg/ml，低密度脂蛋白(LDL-C) 2.6 mmol/L，心肌酶、血常規(guī)、肝腎功能、電解質未見異常。初步診斷：1.心力衰竭，心功能II級;2.心肌淀粉樣變性;3.冠狀動脈粥樣硬化。治療上入院后擬完善相關檢查明確診斷并對因治療；并予以利尿、擴血管、改善心功能等對癥治療。

入院后，因患者HFpEF診斷明確，且伴有心功能惡化。在病因診斷未明確的情況下,醫(yī)囑給予呋塞米20 mg bid，沙庫巴曲纈沙坦50 mg bid，美托洛爾緩釋片23.75 mg qd，螺內酯20 mg bid治療。入院第2天，患者胸悶氣喘好轉，稍感頭暈，BP 109/71 mmHg，HR 82次/min，律齊。聽診及體格檢查同前，24 h出入量2 400/1 380 ml。為排除免疫球蛋白輕鏈心肌淀粉樣變(Light chain cardiac amyloidosis，AL-CA)，完善血清游離輕鏈(Free light chain，F(xiàn)LC)和血清/尿免疫固定電泳(Immunofixation electrophoresis，IFE)檢查，檢查結果均提示陰性。擬3 d后行放射性核素骨閃爍掃描術(99Tcm-PYP)明確病因。入院第3天,患者仍感頭暈，BP 84/56 mmHg，HR 78次/min，律齊，聽診肺部濕啰音好轉，其余同前，24 h出入量2 520/1 200 ml。復查超聲心動圖示心房增大，室間隔厚度14～17 mm、LVEF 60%、左室舒張功能異常、左室整體收縮功能正常，符合淀粉樣變性心肌病超聲改變。在治療方面，臨床藥師建議減量或者停用沙庫巴曲纈沙坦，利尿劑減量20 mg qd 并加用螺內酯20 mg維持電解質平衡，醫(yī)生接受建議。入院第4天,患者未訴特殊不適，BP 102/64 mm Hg，HR 72次/min，律齊，聽診同前，24 h出入量1 820 ml/1 400 ml，患者血壓逐漸穩(wěn)定，心功能改善，維持治療方案不變。入院第6天,患者BP 110/61 mmHg，HR 63次/min，律齊。其余檢查同前，24 h出入量1 750/1 450 ml。予以完善99Tcm-PYP掃描，心臟與對側肺(H/CL)比值半定量分析結果表明：1 h H/CL比值2.38，視覺評分為3級，3 h H/CL比值2.21，視覺評分為3級，心室壁見彌漫性PYP攝取增高，可以診斷ATTR-CM。心臟磁共振提示左、右室心肌普遍性增厚，以室間隔為著，伴彌漫性心內膜下延遲強化，結合99Tcm-PYP顯像，符合ATTR-CM表現(xiàn)，醫(yī)囑加用阿司匹林腸溶膠囊100 mg qd po抗動脈粥樣硬化。入院第8天，患者未訴特殊不適，BP 116/78 mmHg，HR 68次/min，律齊。24 h出入量1 820/1 500 ml。經聯(lián)合會診討論，結合患者臨床癥狀和輔助檢查結果，患者可確診為ATTR-CM，因自身的原因，未做基因突變分型檢測。根據(jù)指南予以氯苯唑酸軟膠囊61 mg qd靶向治療。入院第9天，患者未訴特殊不適，BP 114/64 mmHg，HR 64次/min，律齊。經治療后患者血壓平穩(wěn)、不適好轉，予以出院，門診隨訪調整藥物治療方案。

2 ATTR-CM的診斷與治療

心肌淀粉樣變性是一組由遺傳、變性和感染等不同因素引起的，因蛋白質分子異常折疊形成的淀粉樣物質所致的沉積綜合征，往往導致多個組織損傷和器官功能障礙。最常見累及心肌淀粉樣變心肌病包括AL-CA和ATTR-CM。對于單克隆免疫球蛋白檢測無異常者(即血清FLC、血清/尿IFE結果陰性)，可以排除AL-CA，考慮ATTR-CM。

ATTR-CM中錯誤蛋白的直接毒性引起心臟變硬，干擾心臟的收縮和舒張，導致HFpEF，因此易誤診為肥厚性心肌病。根據(jù)目前ATTR-CM診斷標準，可采用放射性核素骨閃爍掃描術或心內膜心肌組織活檢進行確診[4]。心內膜心肌活檢是診斷ATTR-CM的金標準，但屬于有創(chuàng)性檢測，患者可能難以接受。而采用99Tcm-PYP核素掃描，如果心肌攝取為2或3級，同時血清/尿液中單克隆免疫球蛋白陰性，診斷ATTR-CM的特異度和陽性預測值均為100%，可確診ATTR-CM。該患者滿足單克隆免疫球蛋白檢測無異常且99Tcm-PYP心肌攝取為2級或3級，經多學科會診確認診斷為ATTR-CM。

在ATTR-CM的治療上，一般包括對因治療和針對并發(fā)癥對癥治療?；颊咭蛐牧λソ咔倚呐K超聲提示可疑ATTR-CM入院，其對癥治療包括疾病所致的心力衰竭、心律失常、可能血栓栓塞治療等，對因治療則主要是在動力學上穩(wěn)定四聚體，抑制TTR淀粉狀纖維的形成。該患者主要是HFpEF表現(xiàn)，采用了血管緊張素腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑控制癥狀的方案，具體分析如下。

2.1 ATTR-CM的心臟并發(fā)癥治療分析

2.1.1 ARNI在ATTR-CM患者中的使用 沙庫巴曲纈沙坦屬于ARNI類藥物，屬于神經激素阻滯劑。PARAGON-HF研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可降低全射血分數(shù)譜心衰患者心血管死亡和心衰住院風險達46%，循證證據(jù)充分[5]。但是對于合并ATTR-CM的HFpEF患者目前證據(jù)并不統(tǒng)一。Imamura等[6]報道了1例采用氯苯唑酸聯(lián)合依那普利治療伴有射血分數(shù)降低型心力衰竭(HFrEF)的ATTR-CM患者，6個月后其LVEF值從27%升高至55%，提示氯苯唑酸聯(lián)合神經激素阻滯劑可能改善ATTR-CM患者的心臟功能，逆轉心肌重塑。但也有研究顯示，在臨床實踐中這些藥物會加重疾病，導致低血壓或心律失常，因此需要審慎評估該類藥物使用時機[7]。因為神經激素阻滯劑可能降低心輸出量，加重低血壓，影響ATTR-CM患者的耐受性，同時，心功能的惡化可能會放大導致更多TTR錯誤折疊和沉積的條件，加速ATTR-CM的進展[7]。Aimo等[8]針對99例ATTR-CM患者16個月隨訪前瞻性臨床研究表明，使用ACEI類藥物的患者有8%出現(xiàn)低血壓現(xiàn)象，但沒有出現(xiàn)嚴重不良反應，提示了神經激素阻滯劑在此類患者中的耐受性和安全性。結合本病例，入院第3天，臨床藥師考慮到由于心臟彩超和血清免疫學檢查結果均支持ATTR-CM，該患者可能是ATTR-CM導致的HFpEF，需要考慮是否會短時間加重患者心功能惡化，且患者血壓偏低(84/56 mmHg)，因此，建議停用可能影響血壓的ARNI類藥物，醫(yī)生接受了建議?；颊咧委熀笱獕褐饾u恢復正常，后續(xù)則建議患者可耐受的情況下，予以小劑量的ARNI類藥物，并逐漸加量以改善患者心臟預后。

2.1.2 β受體阻滯劑用藥分析 ATTR-CM由于周圍和自主神經的全身性淀粉樣蛋白受累，神經病變可能限制β受體阻滯劑的耐受性。然而，臨床研究表明，約40%的ATTR-CM患者并發(fā)心律失常，并且與較差的臨床結局、住院時間和費用增加相關，而β受體阻滯劑有助于預防ATTR-CM導致的心律失常[9]。Caballero等[10]在針對梅奧診所ATTR-CM患者的臨床研究表明，β受體阻滯劑耐受性與ATTR-CM全因死亡率的改善有關。但在Cheng等[11]針對309例ATTR-CM前瞻性藥物研究分析中，提示β受體阻滯劑使用與ATTR-CM患者的生存率沒有關聯(lián)。在β受體阻滯劑耐受性和安全性方面，Ramsell等[12]針對135例ATTR-CM患者單中心回顧性研究表明，β受體阻滯劑用藥組與對照組患者的心臟、神經癥狀發(fā)生率等不存在顯著差異。相對于ARNI/ACEI/ARB，β受體阻滯劑用于ATTR-CM患者證據(jù)更為充分。但由于ATTR-CM患者通常依靠心率反應來維持足夠的心輸出量，因此，β受體阻滯劑通常耐受性較差，需要更為嚴密地監(jiān)護血壓、心率等血流動力學指標，同時應該注意不能快速增加或者減少劑量，以防止藥物治療反跳現(xiàn)象[12]。針對該患者，由于其入院即伴有快速性心律失常，心率偏快，且入院前已經開始使用β受體阻滯劑，血流動力學穩(wěn)定，因此維持該方案治療。治療過程中患者血壓、心率基本平穩(wěn)，耐受性良好。

2.1.3 對于ATTR-CM患者容量管理藥物分析 患者入院初期(入院第1～3天)有明顯的液體潴留癥狀且伴有低灌注表現(xiàn)，因此應用利尿劑改善患者淤血癥狀，進行容量管理。對于ATTR-CM所致容量負荷過重，美國心臟病協(xié)會提倡使用袢利尿劑和/或醛固酮拮抗劑進行容量管理，使用袢利尿劑時，強調根據(jù)患者淤血的癥狀和體征、血壓、腎功能選擇劑量[13]。袢利尿劑一般首選呋塞米或托拉塞米，一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時調整劑量。在該患者的容量管理實踐中，患者液體潴留，因此給予增加利尿劑劑量，待液體潴留情況好轉，出入量平衡。但患者由于合并神經激素阻斷劑，導致血壓持續(xù)偏低，存在血流動力學不穩(wěn)定風險，因此建議減量利尿劑，待低灌注糾正后，以最低有效劑量長期口服，可以聯(lián)合醛固酮拮抗劑長期維持治療。藥物調整后，患者容量平衡，無液體潴留和過度利尿發(fā)生，提示治療有效。

2.2 ATTR-CM靶向治療的用藥分析 ATTR-CM靶向治療的藥物包括TTR穩(wěn)定劑、TTR抑制劑及TTR降解劑。TTR穩(wěn)定劑與TTR四聚體結合，從而抑制四聚體解離，并減少淀粉樣纖維的沉積；TTR抑制劑主要抑制TTR 在肝臟的合成；TTR降解劑則是降解清除組織中淀粉樣原纖維。TTR穩(wěn)定劑主要包括氯苯唑酸和二氟尼柳。氯苯唑酸是苯并惡唑衍生物，與TTR上的甲狀腺素結合位點有高度選擇性親和力，抑制TTR四聚體解離并減少TTR淀粉樣纖維的形成。二氟尼柳屬于非甾體抗炎藥，與TTR上的甲狀腺素結合位點結合，穩(wěn)定TTR，防止四聚體解離，但目前多用于淀粉樣多發(fā)性神經病變[14]。TTR抑制劑包括Patisiran和Inotersen。Patisiran是一種靜脈內給藥的小分子干擾RNA，可降解TTR mRNA，減少TTR的合成；Inotersen是一種皮下給藥的反義寡核苷酸，可與TTR mRNA 結合，導致mRNA降解，從而抑制TTR合成，但兩者均未在我國上市[15-16]。TTR降解劑則包括多西環(huán)素、牛磺酸-熊去氧膽酸、綠茶兒茶素等，可降解清除TTR淀粉樣纖維[17]，相對于前兩類藥物，這些藥物的治療作用尚不確定，需進一步研究。納入441例ATTR-CM患者的3期多中心隨機臨床研究ATTR-ACT結果表明，氯苯唑酸降低了ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相關住院治療風險，也顯著延遲了患者堪薩斯城心肌病調查問卷評分(KCCQ評分)的下降[18]。由于目前氯苯唑酸是國內唯一上市并批準用于ATTR-CM靶向治療藥物，該患者處于心功能下降前期，無相關神經病變，用藥指征明確，治療合理。

3 ATTR-CM患者的藥學監(jiān)護

3.1 對于ATTR-CM心臟并發(fā)癥的藥學監(jiān)護 ATTR-CM患者心臟并發(fā)癥多表現(xiàn)為HFpEF，治療上包括利尿劑、ARNI、β受體阻滯劑等藥物。使用利尿劑可能致全身灌注不足，加重低血壓，同時可能發(fā)生低鉀血癥、腎功能損害等不良反應。臨床藥師需監(jiān)測電解質、腎功能、血流動力學等，以低劑量開始，根據(jù)患者癥狀、體重、尿量、出入量、水鈉潴留情況、腎功能和電解質等調整藥物劑量。在ATTR-CM患者抗心律失常藥物選擇中，心臟選擇性非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與心臟傳導阻滯有關，臨床研究表明其可以結合淀粉樣原纖維，使患者患房室傳導阻滯的風險升高，不建議使用[19]。在治療心房顫動時，可考慮使用低劑量β受體阻滯劑或謹慎使用地高辛來控制心率。由于游離地高辛可結合淀粉樣原纖維，患者發(fā)生地高辛毒性的風險較高，在ATTR-CM患者中使用時需要密切監(jiān)測其水平[20]。

研究表明，合并心房顫動ATTR-CM患者更容易出現(xiàn)嚴重的心衰癥狀和腎功能不全。一項針對ATTR-CM和心房顫動患者的研究指出，房顫卒中風險評分(CHA2DS2-VASc)與左心耳血栓之間沒有關聯(lián)，提示ATTR-CM 患者發(fā)生血栓栓塞的風險增加[21]。在抗凝藥物的選擇上，一項回顧性研究對華法林和直接口服抗凝劑治療 ATTR-CM的心房顫動進行了比較，結果顯示，在卒中和出血結局方面未見差異[22]。因此，對于ATTR-CM合并心房顫動等疾病的患者，建議無需考慮CHA2DS2-VASc評分，均應進行抗凝治療，并且針對性地進行抗凝藥物監(jiān)護[22]。

3.2 對于ATTR-CM靶向治療的藥學監(jiān)護 在確診ATTR-CM后，給予靶向藥物TTR穩(wěn)定劑氯苯唑酸治療。由于氯苯唑酸為2019年獲批的新藥，目前臨床研究結果提示其比較安全，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)都未提示特殊針對性監(jiān)測項目。臨床研究中報道最常見的不良反應為腹瀉、尿路感染和流感[23]。臨床藥師需監(jiān)護患者有無腹瀉癥狀；鼓勵堅持每天適量飲水，定時排尿；對于流感的預防，應注意均衡飲食、適量活動以增強身體抵抗力等。同時告知患者需要定期監(jiān)測心臟生物標志物，因為心臟生物標志物與淀粉樣變級聯(lián)及器官受累的存在和程度有關。血清鈉尿肽和肌鈣蛋白水平通常隨著心臟淀粉樣沉積而升高，評估這些生物標志物對于患者治療反應和治療調整非常重要[24]。定期復查心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振等，及時發(fā)現(xiàn)ATTR-CM累及心臟病變程度及變化，評估藥物治療效果，及時調整治療藥物。

目前針對ATTR-CM的靶向治療方案不斷發(fā)展，大多數(shù)新型藥物通過抑制TTR基因表達，穩(wěn)定TTR四聚體，防止低聚物聚集或影響淀粉樣蛋白纖維的降解，但大多數(shù)藥物處于研究階段。臨床藥師應該參與治療團隊，了解藥物治療研究進展，并根據(jù)患者疾病的類型和疾病進展進行綜合性評估，及時發(fā)現(xiàn)病情變化，評估藥物治療效果，參與藥物治療調整，確?；颊叩玫阶罴阎委煫@益。

4 總結與討論

ATTR-CM主要累及心臟，誤診率高、診斷延遲，最初往往給予HFpEF標準心力衰竭藥物治療，反而導致低血壓及心律失常等癥狀加重，同時延誤確診時機。對于ATTR-CM，要堅持對癥治療和靶向治療并重，同時，結合患者病情進行個體化的用藥治療方案，擬定和調整全程化的藥學監(jiān)護。本文以1例ATTR-CM患者的藥物治療為例，通過查閱相關文獻資料，分析了ATTR-CM患者并發(fā)癥心力衰竭的藥物治療及藥學監(jiān)護要點，并根據(jù)循證研究結果參與患者的治療方案優(yōu)化，對藥物治療進行重整，保證患者的用藥安全。在類似ATTR-CM這種臨床罕見、致死率高的疾病中，臨床藥師全程化的參與治療有助于臨床的醫(yī)療決策，同時積累此類特殊疾病的治療經驗，有助于提高患者生活質量和改善患者治療結果。