徐憶純，楊 歡，沈江華，白向榮，張 蘭，褚燕琦*

0 引言

頸椎前路椎間盤(pán)切除融合術(shù)(Anterior cervical discectomy and fusion，ACDF)是治療頸椎神經(jīng)根病、脊髓病和畸形最常見(jiàn)、最有效的手術(shù)形式之一，通?？色@得良好的療效[1-2]。ACDF也會(huì)引起較多的并發(fā)癥，包括吞咽困難、椎前軟組織腫脹(Prevertebral soft tissue swelling，PSTS)、食管穿孔、感染等，其中吞咽困難是最常見(jiàn)的并發(fā)癥[3-4]。為了降低炎癥和吞咽困難的發(fā)生率，臨床上經(jīng)常局部使用類固醇激素或靜脈注射類固醇激素。在其他疾病治療中，類固醇給藥已被用于減少神經(jīng)刺激和軟組織腫脹。近年來(lái)，針對(duì)使用類固醇激素能否減少ACDF術(shù)后軟組織腫脹和吞咽困難的研究不斷增多[5-6]。為了得出清晰統(tǒng)一的結(jié)論，我們利用現(xiàn)有的最佳公開(kāi)證據(jù)，對(duì)隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究(Randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析,旨在闡明ACDF圍術(shù)期使用類固醇激素能否改善吞咽困難。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 以“頸椎融合術(shù)”、“頸椎前路手術(shù)”、“頸椎前路椎間盤(pán)切除融合術(shù)”、“糖皮質(zhì)激素”、“皮質(zhì)類固醇激素”等為中文檢索詞，以“anterior cervical discectomy and fusion”、“cervical fusion”、“steroid”、“corticosteroids”、“methylprednisolone”、“dexamethasone”等為英文檢索詞，檢索了PubMed、Embase、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)(截至2022年3月)，收集ACDF圍術(shù)期使用類固醇激素治療吞咽困難的隊(duì)列研究和RCT。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊公開(kāi)發(fā)表，語(yǔ)言是中文和英文；②研究設(shè)計(jì)：包括RCT和隊(duì)列研究；③人群：進(jìn)行ACDF手術(shù)的頸椎病患者；④干預(yù)措施：圍術(shù)期局部或全身使用類固醇激素；⑤對(duì)照措施：安慰劑或不使用類固醇激素；⑥主要觀察指標(biāo)：吞咽困難的改善情況；⑦次要觀察指標(biāo)：椎前軟組織腫脹(PSTS)的改善情況、手術(shù)后住院時(shí)間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文中涉及數(shù)據(jù)不全，不滿足本薈萃分析的需求；②綜述、案例報(bào)道、信件、會(huì)議論文、社會(huì)評(píng)論；③重復(fù)研究和數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若有分歧，與第3位研究者討論后確定。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、患者數(shù)量、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、類固醇激素給藥方案、手術(shù)名稱、評(píng)價(jià)工具、隨訪時(shí)間點(diǎn)、吞咽困難改善情況、PSTS改善情況、對(duì)融合率的影響。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估以下方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、結(jié)果評(píng)估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚。每個(gè)結(jié)果都分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不明確。2位研究者獨(dú)立評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并在必要時(shí)通過(guò)討論或與第3位研究者共同解決分歧。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用軟件程序RevMan5.3版對(duì)所有納入數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。采用Q檢驗(yàn)法對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，使用I2定量評(píng)估異質(zhì)性。如果異質(zhì)性檢測(cè)為I2>50%或P<0.1，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型(I2<50%且P>0.1)。對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和研究特征 初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 456篇，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)，剩下26篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文后，剔除16篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入10篇[7-16]文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。其中8篇為隨機(jī)對(duì)照研究，2篇為回顧性隊(duì)列研究。這些研究共納入671例患者，377例患者被分到類固醇激素組，294例患者被分到對(duì)照組，見(jiàn)表1。每項(xiàng)納入研究的類固醇激素組的給藥方法、類固醇劑量如表2所示。

圖1 文獻(xiàn)檢索和納入流程圖

表1 納入研究基本情況

續(xù)表1

表2 患者激素使用情況

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚 所有評(píng)估的研究均為中等或高質(zhì)量，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果如圖2所示。兩項(xiàng)研究[8，14]被發(fā)現(xiàn)有“高”的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要?dú)w因于隨機(jī)化過(guò)程。4項(xiàng)研究[7，9，12-13]存在隨機(jī)序列生成、分配隱藏參與者、人員的盲法和結(jié)果評(píng)估盲法描述不詳細(xì)，無(wú)法判斷的情況。所有研究的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)完整，選擇性報(bào)告和其他偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 隨機(jī)對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果匯總注：A.偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：對(duì)每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目進(jìn)行判斷，以所有納入研究的百分比表示；B.偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：對(duì)每項(xiàng)納入研究的每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目進(jìn)行判斷

納入的10項(xiàng)研究因?yàn)椴捎貌煌牧勘碓u(píng)估患者頸椎手術(shù)后使用類固醇激素后吞咽困難的發(fā)生情況，并不完全是發(fā)生和不發(fā)生的結(jié)果，其中有3項(xiàng)研究[8，14，16]以分值等形式呈現(xiàn)吞咽困難的嚴(yán)重程度。研究結(jié)果類型不同，需要分開(kāi)檢驗(yàn)，但總體樣本量較少，并不能很好地展示結(jié)果，故并未使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2.3 使用VAS評(píng)分評(píng)估吞咽困難 6項(xiàng)研究[7-8，10，14-16]使用了VAS評(píng)分評(píng)估患者術(shù)后吞咽困難，其中僅有3項(xiàng)研究[8，14，16]詳細(xì)報(bào)告了患者術(shù)后VAS評(píng)分情況。對(duì)患者術(shù)后第1次隨訪和最后1次隨訪的VAS評(píng)分進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)第一次隨訪的VAS評(píng)分激素組與對(duì)照組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.81，95%CI：-1.59～-0.03，P=0.04，見(jiàn)圖3)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=85%)；最后一次隨訪的VAS評(píng)分也存在顯著差異(MD=-0.67，95%CI：-1.20～-0.14，P<0.05，見(jiàn)圖4)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=56%)。通過(guò)VAS評(píng)分可以看出術(shù)后類固醇激素組發(fā)生吞咽困難的程度較輕。

圖3 第1次隨訪VAS評(píng)分森林圖

圖4 最后一次隨訪VAS評(píng)分森林圖

2.4 使用Bazaz量表評(píng)估吞咽困難 4項(xiàng)研究[9，11-12，14]使用Bazaz量表來(lái)評(píng)估患者術(shù)后的吞咽困難，評(píng)價(jià)為中度和重度的患者為發(fā)生了吞咽困難。對(duì)第1次和最后一次的隨訪情況進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)第1次隨訪使用激素組和對(duì)照組在發(fā)生吞咽困難的情況上差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28，95%CI：0.14～0.56，P<0.05，見(jiàn)圖5)，采用固定效應(yīng)模型(P=0.72，I2=0%)；最后一次隨訪發(fā)生吞咽困難的差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.2，95%CI：0.09～0.44，P<0.05，見(jiàn)圖6)，采用固定效應(yīng)模型(P=0.78，I2=0%)。通過(guò)Bazaz量表可以看出術(shù)后類固醇激素組吞咽困難發(fā)生率較低。

圖5 第1次隨訪Bazaz量表評(píng)估吞咽困難發(fā)生情況森林圖

圖6 最后一次隨訪Bazaz量表評(píng)估吞咽困難發(fā)生情況森林圖

2.5 椎前軟組織腫脹發(fā)生情況 PSTS是術(shù)后吞咽困難的最常見(jiàn)原因之一，通過(guò)拍攝頸椎側(cè)位平片來(lái)測(cè)量各頸椎節(jié)段之間發(fā)生的腫脹情況并與基線情況進(jìn)行對(duì)比。有6項(xiàng)研究[7-9，12-13，16]涉及到了PSTS的測(cè)量，由于這6項(xiàng)研究的測(cè)量方式各不相同，故未進(jìn)行薈萃分析。Nam等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，使用類固醇激素對(duì)術(shù)后PSTS的發(fā)生沒(méi)有影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)類固醇激素對(duì)吞咽困難也并沒(méi)有緩解作用。

2.6 手術(shù)后住院時(shí)間 4項(xiàng)研究[9-11，15]詳細(xì)報(bào)告了手術(shù)后住院時(shí)間，其他6項(xiàng)研究[7-8，12-14，16]未報(bào)告手術(shù)后住院時(shí)間而未被納入薈萃分析。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，激素組在術(shù)后住院時(shí)間上比對(duì)照組略有減少的趨勢(shì)，但總體上兩組手術(shù)后住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.35，P=0.36，見(jiàn)圖7)。

圖7 患者手術(shù)后住院時(shí)間森林圖

3 討論

ACDF術(shù)后由于頸椎前結(jié)構(gòu)的破壞和擴(kuò)張，組織炎癥可能會(huì)導(dǎo)致吞咽困難的并發(fā)癥，組織炎癥反應(yīng)引起的咽部水腫可能會(huì)收縮食管，最終導(dǎo)致吞咽困難。ACDF術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率為2%～70%[17-20]，術(shù)后吞咽困難歸因于喉上神經(jīng)或喉返神經(jīng)損傷以及軟組織腫脹[21]。

本研究對(duì)ACDF手術(shù)中使用類固醇激素進(jìn)行了全面的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，旨在確定ACDF術(shù)后使用類固醇激素能否改善吞咽困難。術(shù)后評(píng)價(jià)吞咽困難的量表有很多，包括改良日本骨科協(xié)會(huì)脊髓病評(píng)分(mJOA)[22]、頸部殘疾指數(shù)(NDI)[23]、視覺(jué)模擬量表(VAS)[24]、12項(xiàng)簡(jiǎn)明健康調(diào)查(SF-12)[25]、功能結(jié)果吞咽量表(FOSS)[26]、吞咽困難評(píng)分系統(tǒng)(Bazaz)[27]、吞咽生存質(zhì)量問(wèn)卷(SWAL-QOL)[28]以及吞咽篩查量表(EAT-10)[29]。因納入的10項(xiàng)研究中使用的評(píng)分量表各不相同，所以我們僅對(duì)采用VAS評(píng)分和Bazaz量表的研究文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。

通過(guò)對(duì)頸椎前路椎間盤(pán)切除融合術(shù)術(shù)后使用類固醇激素相關(guān)研究的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在ACDF術(shù)后使用類固醇激素緩解吞咽困難較為常見(jiàn)。通過(guò)對(duì)第1次隨訪和最后一次隨訪VAS評(píng)分和Bazaz量表評(píng)估的吞咽困難發(fā)生情況進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)不論短期還是長(zhǎng)期使用類固醇激素都能改善吞咽困難的發(fā)生情況。皮質(zhì)類固醇是一種抗炎藥物，可以緩解由細(xì)胞毒性或血管源性病變(可能包括PSTS)引起的腫脹。Liu等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究顯示，圍術(shù)期使用類固醇可以降低早期吞咽困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，尤其是在多節(jié)段手術(shù)中。Song等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示，ACDF手術(shù)中，在咽后局部使用類固醇激素是降低吞咽困難率、嚴(yán)重吞咽困難率和增加融合率的有效方法。僅從緩解ACDF術(shù)后吞咽困難的情況來(lái)看，類固醇激素確實(shí)具有良好的效果。

由于對(duì)椎前軟組織腫脹測(cè)量方法不同，各研究中得出的數(shù)據(jù)不能夠進(jìn)行統(tǒng)一比較，所以對(duì)于緩解PSTS的情況，本研究并沒(méi)有進(jìn)行薈萃分析。測(cè)量椎前軟組織腫脹是一項(xiàng)比較客觀的方法，通過(guò)頸椎側(cè)位平片中軟組織腫脹程度的比較，可以預(yù)測(cè)吞咽困難的發(fā)生情況。有6項(xiàng)研究[7-9，12-13，16]對(duì)PSTS的發(fā)生情況進(jìn)行了研究，僅有1項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)類固醇激素對(duì)PSTS無(wú)改善作用，對(duì)吞咽困難也無(wú)緩解作用?？赡軐?dǎo)致這種情況的原因：①使用的是全身類固醇激素，對(duì)術(shù)后早期發(fā)生的PSTS改善情況不明顯；②研究隨訪時(shí)間點(diǎn)太久，并沒(méi)有對(duì)手術(shù)后1周內(nèi)的患者情況進(jìn)行隨訪，故類固醇激素對(duì)PSTS的作用不是很顯著。

本研究對(duì)使用類固醇激素是否會(huì)影響手術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素并不會(huì)影響手術(shù)后住院時(shí)間。Zadegan等[32]的研究也顯示，使用類固醇激素治療ACDF術(shù)后吞咽困難發(fā)生的同時(shí)，不會(huì)對(duì)手術(shù)后住院時(shí)間有影響，與本研究的結(jié)論相一致。

類固醇激素的主要不良反應(yīng)由下丘腦-垂體-腎上腺軸功能受到抑制引起，可引起多種毒性或不良反應(yīng)，包括胃腸道、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等。類固醇激素的不良反應(yīng)發(fā)生與劑量之間存在一定的相關(guān)性，回顧性研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(即使是小劑量)是多種不良反應(yīng)的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[33-34]。短期用藥也可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是大劑量用藥時(shí)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，短療程(<30 d)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成年門(mén)診患者，其膿毒癥、靜脈血栓栓塞和骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。臨床研究更關(guān)注療效，作為藥師更需要關(guān)注安全性。

本研究并沒(méi)有對(duì)類固醇激素的種類、用法用量進(jìn)行詳細(xì)研究，類固醇激素局部使用和全身使用可能也會(huì)產(chǎn)生不同的效果。本文納入的10項(xiàng)研究[7-16]中，有3項(xiàng)研究[7，9，16]對(duì)使用類固醇激素后感染的發(fā)生進(jìn)行簡(jiǎn)短的描述，發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素并不會(huì)導(dǎo)致感染的發(fā)生，但是類固醇激素導(dǎo)致感染的風(fēng)險(xiǎn)仍然值得關(guān)注。有3項(xiàng)研究[7-8，10]也簡(jiǎn)短地描述了使用類固醇激素對(duì)頸椎融合的影響，Jeyamohan等[10]發(fā)現(xiàn),使用類固醇激素會(huì)影響術(shù)后6個(gè)月內(nèi)頸椎的融合情況，其他2項(xiàng)研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類固醇激素會(huì)影響融合率。

本研究系統(tǒng)地展示了頸椎前路椎間盤(pán)切除融合術(shù)圍術(shù)期使用類固醇激素能夠有效減少患者術(shù)后吞咽困難發(fā)生，但也存在不足之處：納入的研究有4篇質(zhì)量較低，并未完整展示研究方法；納入的研究對(duì)術(shù)后療效追蹤的時(shí)間不同，可能會(huì)存在結(jié)果的偏差；納入的研究都是國(guó)外研究，而且以局部類固醇激素為主，僅有4項(xiàng)研究關(guān)于全身類固醇激素，這與國(guó)內(nèi)臨床普遍使用全身類固醇激素的現(xiàn)狀不符，得出的結(jié)論能否完全適用于臨床是值得商榷的。今后，應(yīng)該從有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性三方面全面評(píng)估對(duì)于ACDF手術(shù)是否應(yīng)該使用類固醇激素。

4 結(jié)論

ACDF手術(shù)圍術(shù)期使用類固醇激素在不影響預(yù)后的情況下，對(duì)降低術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有較好的效果。但仍然需要優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)從有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性三方面全面評(píng)估ACDF手術(shù)后使用類固醇激素的優(yōu)劣，以便為臨床用藥提供更好的證據(jù)。