任寧娜 唐學(xué)鋒 王金艷 朱燕

認(rèn)知功能障礙的發(fā)病與年齡、遺傳、環(huán)境、血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、炎癥、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān),其標(biāo)志性的病理表現(xiàn)為淀粉樣蛋白(斑塊)在腦神經(jīng)元外沉積,并造成神經(jīng)元損傷或破壞以及一系列復(fù)雜的癥狀[1]。中醫(yī)認(rèn)為認(rèn)知功能障礙的主要病因?yàn)槟I虛,治療當(dāng)以補(bǔ)腎為主要原則,腎是生髓之本,腦是骨髓之海,腎精是腦骨髓的主要來(lái)源,腎虛可導(dǎo)致腦骨髓失養(yǎng),引起癡呆或認(rèn)知障礙。淫羊藿屬于補(bǔ)腎陽(yáng)藥,能補(bǔ)腎助陽(yáng)、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)除濕[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明,淫羊藿含有類黃酮、木脂素、淫羊藿苷、淫羊藿次甙等多種活性成分,具有舒張血管、降壓、祛痰、止咳、抗腫瘤、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫功能、增加血流量、造血等多種功能,臨床可用于惡性腫瘤、心腦血管、阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、癡呆、陽(yáng)痿、半身不遂、腰膝酸痛、氣管炎等多種病癥的治療。Chen等[3]發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝,保護(hù)線粒體功能,改善AD的認(rèn)知功能。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),淫羊藿是種具有雌激素樣作用的類黃酮化合物,能保護(hù)和調(diào)節(jié)大腦中的線粒體功能,調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性和突觸形成,在預(yù)防和治療各種神經(jīng)退行性疾病中具有良好作用[4]。本文通過(guò)整理總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外淫羊藿活性成分防治神經(jīng)系統(tǒng)病變認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究,綜述淫羊藿活性成分的作用機(jī)制,為淫羊藿的臨床應(yīng)用提供循證支持。

1 淫羊藿活性成分通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡以保護(hù)神經(jīng)功能

淫羊藿苷能通過(guò)調(diào)控自噬功能、激活磷脂酰肌醇三羥基激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(serine threonine kinase,AKT)/糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)通路,降低氧化應(yīng)激反應(yīng),以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,對(duì)改善認(rèn)知功能具有積極意義。

1.1 淫羊藿苷能抑制過(guò)度自噬功能以阻止神經(jīng)元凋亡

自噬是胞質(zhì)內(nèi)容物如長(zhǎng)壽蛋白病原體、受損細(xì)胞器等被溶酶體降解的自我降解過(guò)程,腦老化可伴隨認(rèn)知功能下降、腦萎縮、脂褐質(zhì)沉積、β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元丟失等許多病理變化,大腦大量異常蛋白質(zhì)的聚集可觸發(fā)自噬功能,以清除毒性物質(zhì),而自噬也是把雙刃劍,過(guò)度誘導(dǎo)自噬可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡[5]。Chen等[6]將淫羊藿苷用于衰老加速小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),20、40、80 mg/kg的淫羊藿苷顯著降低小鼠空間記憶損傷陳低估,減緩大腦細(xì)胞的衰老進(jìn)程,抑制神經(jīng)元丟失及神經(jīng)元微結(jié)構(gòu)改變,顯著降低自噬體的數(shù)量,顯著降低微管相關(guān)蛋白輕鏈3 II、p62的表達(dá),表明,淫羊藿苷可通過(guò)調(diào)控自噬功能抑制神經(jīng)元凋亡,改善學(xué)習(xí)記憶功能。

1.2 淫羊藿苷能激活PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路降低神經(jīng)元凋亡

PI3K/Akt能介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡,參與集體免疫應(yīng)激反應(yīng)和免疫應(yīng)答,在細(xì)胞存活和固有免疫細(xì)胞極化反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,能通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)下游靶蛋白的表達(dá),以抑制細(xì)胞凋亡作用[7]。雷劍等[8]將淫羊藿苷用于七氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),20 mg/kg的淫羊藿苷能縮短N(yùn)臂停留時(shí)間、僵直時(shí)間,降低小鼠血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、白介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平,提高B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷酸化(Phosphorylation,p)-AKT、PI3K、GSK-3β蛋白的表達(dá),表明淫羊藿苷能促進(jìn)PI3K/Akt/GSK-3β活化以減輕海馬神經(jīng)元損傷凋亡,發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用。

1.3 淫羊藿苷能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制神經(jīng)凋亡

糖尿病性腦病(Diabetic encephalopathy,DE)是糖尿病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,主要特征為認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)變性,糖基化終產(chǎn)物(Glycosylation end products,AGEs)在大腦積累,可誘導(dǎo)劇烈氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生過(guò)量的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)可以激活半胱天冬酶信號(hào)通路,破壞線粒體功能,促使神經(jīng)元凋亡[9]。Zhao等[10]將淫羊藿苷用于晚期糖基化終產(chǎn)物處理的PC12細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),5、10、20 μmol/L的淫羊藿苷能有效抑制晚期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,以濃度依賴性方式增加超氧化物歧化酶的活性,降低丙二醛的產(chǎn)生,清除氧化自由基,降低裂解半胱天冬酶-9、裂解半胱天冬酶-3和裂解PARP的水平,阻止Bax二聚體的形成,其機(jī)制與淫羊藿苷通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2 淫羊藿活性成分通過(guò)減輕Aβ的神經(jīng)毒性改善認(rèn)知功能

淫羊藿苷、淫羊藿次甙Ⅱ可通過(guò)抑制Aβ的產(chǎn)生和沉積,促進(jìn)Aβ降解,顯著降低Aβ引起的神經(jīng)毒性作用,降低神經(jīng)炎癥反應(yīng),有效阻止或延緩AD的發(fā)生。

慢性腦灌注不足是血管性癡呆、阿爾茨海默病發(fā)生認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素。腦灌注不足可引起的腦血流量下降,與神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知功能下降密切相關(guān),還能上調(diào)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor proein,APP)、β位淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1(β Amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)蛋白的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)β淀粉樣蛋自(β-Amy bid,Aβ)分泌及聚集,加重神經(jīng)和認(rèn)知功能損傷[11]。Aβ經(jīng)BACE1、C分泌酶的水解產(chǎn)物,在神經(jīng)癥狀聚集可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞,并釋放TNF-α、IL-1β、COX-2等多種炎癥介質(zhì),并介導(dǎo)和啟動(dòng)神經(jīng)炎癥反應(yīng),造成神經(jīng)毒性[12]。

Li等[13]將淫羊藿苷用于慢性腦灌注不足大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),40 mg/kg的淫羊藿苷能增加目標(biāo)象限時(shí)間和縮短逃避潛伏期,提高游泳時(shí)間和游泳速度,有效減輕慢性腦灌注不足引起的神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變,抑制Aβ在海馬區(qū)的沉積,降低大鼠海馬組織APP、BACE1的表達(dá),提高去整合素金屬蛋白牌結(jié)構(gòu)域10(Deintegrin metalloprotein brand domain 10,ADAM10)、胰島素降解酶(Insulin-degrading enzyme,IDE)的表達(dá),表明淫羊藿苷可通過(guò)調(diào)節(jié)BACE1和ADAM10的活性,降低Aβ的沉積。Yin等[14]將淫羊藿次甙Ⅱ用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),3、10 mg/kg淫羊藿次甙Ⅱ能顯著縮短逃避潛伏期,改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶障礙,降低神經(jīng)元的凋亡和猥瑣,抑制海馬體磷酸二酯酶-5(Hippocampal phosphodiesterase-5,PDE5)蛋白和Aβ的表達(dá),抑制APP、BACE1的表達(dá),上調(diào)NEP水平以促使Aβ的降解,抑制TNF-α、IL-1β、COX2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)的過(guò)表達(dá)及NF-κB的過(guò)表達(dá),表明淫羊藿次甙Ⅱ能通過(guò)抑制Aβ生成及促進(jìn)Aβ降解,抑制PDE5的水平,以減輕認(rèn)知功能缺陷。Wu等[15]將淫羊藿苷用于衰老加速小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),60 mg/kg的淫羊藿苷能顯著改善小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶的能力,提高目標(biāo)象限時(shí)間和跨越平臺(tái)數(shù)量,提高Bcl-2/Bax比值,阻止神經(jīng)元凋亡,表明淫羊藿苷能顯著降低Aβ沉積以減輕Aβ的神經(jīng)毒性作用。Deng等[16]淫羊藿次甙Ⅱ用于Aβ誘導(dǎo)的AD大鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),20 mg/kg的淫羊甙II能先改善大鼠的學(xué)習(xí)、記憶功能,增加目標(biāo)象限的時(shí)間和距離,縮短逃逸潛伏期的時(shí)間,提高大鼠認(rèn)知功能,還能減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡、丟失、病理學(xué)改變,降低萎縮神經(jīng)元數(shù)量,抑制Aβ水平的升高,抑制Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化,抑制海馬區(qū)IL-1β、COX-2、TNF-α和iNOS蛋白和mRNA的表達(dá),顯著降低半胱天冬酶-3等凋亡信號(hào)的激活,表明淫羊藿次甙Ⅱ可通過(guò)減輕Aβ引起的神經(jīng)炎癥以糾正AD的認(rèn)知功能障礙。

3 淫羊藿活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)減輕認(rèn)知功能缺陷

淫羊藿苷能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)信號(hào)通路、激活激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(Neuregulin-1,NRG1)/表皮生長(zhǎng)因子4(V-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4,ErbB4)、BDNF/非受體酪氨酸激酶(Non-receptor tyrosine kinase,Fyn)、PI3K/Akt/CREB、BDNF/酪氨酸激酶受體B(Tyrosine kinase receptor B,TrkB)、BDNF/ERK/CREB信號(hào)通路,降低減輕慢性腦灌注不足引起的神經(jīng)損傷,增強(qiáng)突觸可塑性,從而減輕AD和精神分裂癥的認(rèn)知功能缺陷。淫羊藿次甙Ⅱ通過(guò)激活BDNF/TrkB改善突觸可塑性,提高認(rèn)知功能。

3.1 淫羊藿苷抑制TGF-β1信號(hào)通路阻止認(rèn)知功能下降

TGF-β1能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的重要細(xì)胞因子,其表達(dá)標(biāo)志小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成熟,能與相關(guān)受體結(jié)合后,激活Smad2/3水平,進(jìn)一步加重大腦炎癥反應(yīng),促進(jìn)腦組織中Aβ的沉積,并促進(jìn)神經(jīng)元Aβ的分泌[17]。Zong等[18]將淫羊藿苷用于慢性腦灌注不足大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),10、40 mg/kg的淫羊藿苷顯著增加日間游泳時(shí)間、縮短逃避潛伏期,減輕海馬CA1和CA3區(qū)域神經(jīng)元的病理學(xué)改變,抑制Aβ在海馬體聚集,抑制大鼠海馬APP、BACEⅠ的水平,升高ADAM10和IDE的表達(dá),抑制TGF-β1的表達(dá)及Smad2/3的磷酸化,表明淫羊藿苷可通過(guò)抑制TGF-β1信號(hào)通路抑制腦灌注不足引起的癡呆或認(rèn)知功能下降。

3.2 淫羊藿苷激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(Neuregulin-1,NRG1)/表皮生長(zhǎng)因子4(V-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4,ErbB4)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)/Fyn和PI3K/Akt/CREB信號(hào)通路糾正認(rèn)知缺陷

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(Neuregulin-1,NRG1)是結(jié)合并激活跨膜醅氨酸激酶受體的生長(zhǎng)因子,在神經(jīng)元和突觸的發(fā)育中發(fā)揮重要作用,可通過(guò)激活ErbB4,直接抑制神經(jīng)元凋亡,提高突觸可塑性,對(duì)腦缺血和神經(jīng)退行性疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在學(xué)習(xí)記憶功能中發(fā)揮著重要作用,能激活Fyn,促進(jìn)NRG1從軸突快速釋放,后者還能刺激BDNF的分泌,以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和促進(jìn)軸突再生,在突觸可塑性至關(guān)重要[20]。PI3K/Akt/CREB是NRG-1/ErbB4、BDNF/Fyn信號(hào)通路的下游,在腦低灌注損傷的神經(jīng)元存活和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用,可促進(jìn)多種神經(jīng)保護(hù)蛋白的表達(dá),有助于防治慢性腦灌注不足引起的認(rèn)知功能障礙[21]。Niu等[22]將淫羊藿類黃酮用于雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎建立的慢性腦灌注不足大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),50、100、200 mg/kg的淫羊藿類黃酮能改善空間學(xué)習(xí)記憶功能,提高海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量,提高Bal/Bax的水平,阻止神經(jīng)元凋亡,上調(diào)微管相關(guān)蛋白2、神經(jīng)絲蛋白的表達(dá),提高大鼠海馬突觸素、突觸taemin、突觸素I、PSD95的表達(dá),保護(hù)海馬突觸超微結(jié)構(gòu)及可塑性,提高NRG1、磷酸化(p)ErbB4、BDNF、p-Fyn表達(dá)水平,表明淫羊藿類黃酮能通過(guò)激活NRG-1/ErbB4、BDNF/Fyn和PI3K/Akt/CREB信號(hào)通路延緩慢性腦灌注不足引起的認(rèn)知功能缺陷。

3.3 淫羊藿次甙Ⅱ、淫羊藿苷通過(guò)激活BDNF/TrkB通路改善突觸可塑性

BDNF及其相應(yīng)的高親和力受體TrkB的水平在AD中降低,進(jìn)一步導(dǎo)致突觸可塑性喪失,激活BDNF/TrkB信號(hào)通路可促使CREB磷酸化,以抑制神經(jīng)元凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]。Liu等[24]研究將淫羊藿次甙Ⅱ用于Aβ誘導(dǎo)的AD大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),3、10 mg/kg的淫羊藿次甙Ⅱ能顯著降低逃避潛伏期的水平,增加目標(biāo)象限時(shí)間和頻率,顯著改善大鼠認(rèn)知功能障礙,降低海馬區(qū)域PDE5、cGMP的水平,促進(jìn)海馬組織BDNF、p-CREB、TrkB的表達(dá),增強(qiáng)PC12細(xì)胞的活力,減輕Aβ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,表明淫羊藿次甙Ⅱ可通過(guò)激活BDNF/TrkB/CREB信號(hào)傳導(dǎo)降低Aβ引起的認(rèn)知功能損傷。Sheng等[25]研究運(yùn)用淫羊藿苷肝郁Aβ1-42誘導(dǎo)建立的AD大鼠模型,30、60、120 mg/kg的淫羊藿苷能呈劑量依賴性提高大鼠的逃逸潛伏期,提高穿越平臺(tái)次數(shù)及目標(biāo)象限運(yùn)動(dòng)時(shí)間,提高神經(jīng)突觸、穿孔突觸、扁平突觸的百分比,提高突觸活動(dòng)區(qū)長(zhǎng)度,改善突觸超微結(jié)構(gòu),挽救Aβ沉積引起的突觸衰竭,增加海馬體的CA1和C2/3區(qū)域BDNF和pCREB免疫陽(yáng)性細(xì)胞,增加了PSD-95、BDNF、pTrkB、pAkt和pCREB的蛋白表達(dá),促進(jìn)海馬體中的BDNF、TrkB、Akt和CREB mRNA表達(dá),表明淫羊藿苷通過(guò)BDNF/TrkB/Akt途徑改善突觸可塑性,以改善AD的突觸和認(rèn)知缺陷。Joo等[26]將淫羊藿苷用于治療創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),10、30 mg/kg淫羊藿苷能顯著改善小鼠的認(rèn)知功能,上調(diào)BDNF、PSD-95、SYP的表達(dá),表明淫羊藿苷可通過(guò)上調(diào)突觸可塑性效應(yīng)因子降低創(chuàng)傷性腦損傷后的認(rèn)知功能障礙。

3.4 淫羊藿苷通過(guò)抑制PERK/eIF2α信號(hào)通路防治AD的發(fā)生

PERK是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要信號(hào)通路,當(dāng)PERK磷酸化下游底物eIF2α?xí)r,能抑制多種蛋白質(zhì)合成,減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)擔(dān),同時(shí)增加轉(zhuǎn)錄翻譯因子ATF4的表達(dá),促使下游蛋白CHOP進(jìn)一步誘導(dǎo)UPR靶基因GADD3、TRB1和ERO2α等表達(dá),抑制Bcl-2的分泌,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[27]。Li等[28]對(duì)APP/PS1小鼠使用淫羊藿苷預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),60 mg/kg淫羊藿苷能降低潛逃潛伏期,提高目標(biāo)象限頻率及時(shí)間,改善小鼠記憶辨別指數(shù),顯著抑制Aβ的形成,下調(diào)BACE1、ADAM10的表達(dá),抑制IRE1α,PERK,eIF2α和ATF6的表達(dá),抑制TRB3、GADD34和ERO1α的mRNA的表達(dá),減輕神經(jīng)元的形態(tài)改變和細(xì)胞凋亡,提高CA3、DG區(qū)的神經(jīng)元密度,降低半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-1的水平,提高Bax/Bcl-2比值,減輕神經(jīng)元凋亡,表明淫羊藿苷可通過(guò)抑制PERK/eIF2α信號(hào)通路,下調(diào)APP和BACE1的表達(dá),以阻止AD的發(fā)生和發(fā)展。

3.5 淫羊藿苷可通過(guò)抑制NRG1/ErbB4信號(hào)通路提高認(rèn)知功能

NRG1可通過(guò)激活ErbB4受體,促進(jìn)神經(jīng)元增殖、遷移及突觸的形成,NRG1/ErbB4信號(hào)通路參與神經(jīng)元信號(hào)的有序調(diào)節(jié)和精細(xì)傳輸,NRG1/ErbB4信號(hào)的活化能造成認(rèn)知功能障礙,出現(xiàn)自閉癥、精神分裂癥等精神病變[29]。劉運(yùn)琴等[30]將淫羊藿苷用于N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑誘導(dǎo)建立的精神分裂癥大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),50 mg/kg淫羊藿苷能現(xiàn)在降低逃避潛伏期、自發(fā)活動(dòng)總路程、刻板行為評(píng)分,減輕海馬組織小體數(shù)量縮小、神經(jīng)元形態(tài)不規(guī)則、體積縮小、排列紊亂等病理改變,提高超氧化物歧化酶活性,提高線粒體膜電位,降低丙二醛水平,降低海馬組織種TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá),降低NRG1、ErbB4蛋白及基因的表達(dá),表明淫羊藿苷可通過(guò)抑制NRG1/ErbB4信號(hào)通路改善精神分裂癥認(rèn)知功能。

3.6 淫羊藿苷能促進(jìn)BDNF/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)信號(hào)通路提高認(rèn)知功能

BDNF能促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)與再生,能激活ERK1/2,進(jìn)一步促進(jìn)CREB活化,形成正反饋環(huán),激活BDNF/ERK/CREB能有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元的增殖,抑制其凋亡,改善膽堿能系統(tǒng),對(duì)認(rèn)知功能發(fā)揮保護(hù)作用[31]。劉運(yùn)琴等[32]對(duì)精神分裂癥大鼠運(yùn)用淫羊藿苷預(yù)處理,結(jié)果表明,15、30、60 mg/kg的淫羊藿苷能顯著提高大鼠的船臺(tái)次數(shù)和交替率,降低逃避潛伏期、累積不動(dòng)時(shí)間、活動(dòng)路程長(zhǎng)度,改善海馬組織種神經(jīng)元的病理形態(tài)學(xué)改變,升高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(Choline acetyl transferase,ChAT)、乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)的水平,降低AchE水平,提高Bcl-2/Bax的比值,降低半胱氨酸蛋白酶3蛋白的表達(dá),提高BDNF蛋白、CREB mRNA、ERK mRNA的水平,促進(jìn)ERK1/2和CREB的磷酸化,表明淫羊藿苷能促進(jìn)BDNF/ERK/CREB信號(hào)通路降低精神分裂癥的認(rèn)知功能。

4 淫羊藿活性成分通過(guò)增加髓鞘穩(wěn)定性改善認(rèn)知功能

淫羊藿苷能促進(jìn)海馬區(qū)髓鞘蛋白的表達(dá),減輕髓鞘脫失、軸突紊亂等病變,顯著提高海馬區(qū)髓鞘的穩(wěn)定性,糾正神經(jīng)元信號(hào)傳遞紊亂,淫羊藿黃酮通過(guò)減輕腦白質(zhì)脫髓鞘病變,對(duì)認(rèn)知功能發(fā)揮保護(hù)作用。

髓鞘損傷發(fā)生在認(rèn)知障礙、Aβ沉積和NFT形成之前,是AD發(fā)病機(jī)制的早期標(biāo)志,早期海馬神經(jīng)纖維上髓磷脂的損傷可能是記憶喪失和認(rèn)知能力下降的主要原因[33]。髓鞘脫失參與精神分裂癥的發(fā)生與發(fā)展,可造成患者認(rèn)知功能障礙,腦髓鞘堿性蛋白(Myelin basic protein,MBP)是軸突髓鞘化的標(biāo)志蛋白,其水平與認(rèn)知功能障礙程度成正相關(guān)[34]。

Yu等[35]將淫羊藿苷用于Tg-AD小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),3 mg/kg的淫羊藿苷能顯著降低小鼠局部髓鞘病理?yè)p傷,顯著增加海馬區(qū)髓鞘蛋白的表達(dá),顯著升高髓鞘相關(guān)基因MBP、Mpp5和Egr2的表達(dá),提高小鼠逃逸潛伏期,提高平臺(tái)交叉次數(shù)及象限花費(fèi)時(shí)間,有效改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能,表明淫羊藿苷能通過(guò)增加髓鞘穩(wěn)定性改善AD的認(rèn)知功能。陳溪等[36]將淫羊藿苷用于雙環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)的神經(jīng)分裂癥小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),25、50 mg/kg的淫羊藿苷能改善Y迷宮試驗(yàn)的空間學(xué)習(xí)記憶能力,延長(zhǎng)自發(fā)活動(dòng)總路程,減輕小鼠胼胝體部位髓鞘脫失程度,提高腦內(nèi)MBP的表達(dá),減少星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量,表明淫羊藿苷能通過(guò)防治髓鞘脫失改善精神分裂癥的認(rèn)知功能缺陷。張麗等[37]將淫羊藿黃酮用于慢性腦缺血低灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),100、200 mg/kg的淫羊藿黃酮能提高大鼠物體分辨指數(shù),提高胼胝體部位FA值,降低大鼠視束部位AD、ADC值,減輕胼胝體部位鞘脫結(jié)構(gòu)的病理改變,降低鞘脫紊亂分級(jí)值,表明淫羊藿黃酮通過(guò)改善胝體部位鞘脫結(jié)構(gòu),減輕腦白質(zhì)脫髓鞘病變,改善認(rèn)知功能障礙。

5 淫羊藿活性成分通過(guò)改善膽堿能系統(tǒng)以提高認(rèn)知功能

淫羊藿苷能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖,分化為神經(jīng)元,顯著改善膽堿能系統(tǒng),促進(jìn)Ach、ChAT蛋白及基因的表達(dá),以提高認(rèn)知功能。

基底前腦膽堿能神經(jīng)元的大量喪失是AD的主要病理變化,穹窿是連接海馬體與間腦、前腦、紋狀體和前額葉皮層的主要傳入和傳出纖維束,海馬體膽堿能神經(jīng)元喪失可導(dǎo)致穹窿功能異常,造成AD認(rèn)知功能障礙[38]。Ma等[39]研究運(yùn)用淫羊藿苷干預(yù)大鼠腦端分離單細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)及神經(jīng)干細(xì)胞移植大鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,0.1、1.0、10、20 μmol/L的淫羊藿苷能劑量依賴性促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移、分化、存活,促使神經(jīng)干細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元,20 mg/kg淫羊藿苷干預(yù)大鼠病變側(cè)膽堿能神經(jīng)元的百分比,促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元存活,其機(jī)制與淫羊藿苷促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元活性來(lái)發(fā)揮防治AD的作用。李菲等[40]將淫羊藿苷用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的SAD大鼠的研究發(fā)現(xiàn),40 mg/kg的淫羊藿苷能顯著改善大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力,縮短逃避潛伏期,降低海馬體TGF-β1、AchE的表達(dá),表明淫羊藿苷可通過(guò)改善乙酰膽堿功能降低記憶功能下降。

創(chuàng)傷性腦損傷通常由交通和職業(yè)事故引起,具有很高的死亡率和發(fā)病率,可造成大腦結(jié)構(gòu)改變,對(duì)身體、認(rèn)知、情緒和行為功能產(chǎn)生長(zhǎng)期影響,膽堿能系統(tǒng)廣泛分布于海馬和皮層等多個(gè)腦區(qū),與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)[41]。創(chuàng)傷性腦損傷可引起的中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,包括膽堿能神經(jīng)元丟失、ACh和ChAT水平下降,以及相應(yīng)的記憶和學(xué)習(xí)功能損害[42]。Zhang等[43]對(duì)閉合型顱腦損傷小鼠運(yùn)用淫羊藿苷治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),75、150 mg/kg的淫羊藿苷能顯著提高平臺(tái)穿越次數(shù),降低逃避潛伏期和搜索距離,有效提高海馬區(qū)Ach、ChAT蛋白及基因的表達(dá),提高海馬AC-H3的表達(dá),表明淫羊藿苷能通過(guò)改善組蛋白乙酰化穩(wěn)態(tài)減輕創(chuàng)傷性腦損傷引起的認(rèn)知障礙。

6 結(jié)語(yǔ)

認(rèn)知功能障礙可影響個(gè)體的日常生活、活動(dòng)、社會(huì)、職業(yè)多種功能,多種神經(jīng)系統(tǒng)病變可造成認(rèn)知功能下降[44]。隨著社會(huì)老齡化加劇,癡呆、AD、精神分裂癥等患病人群不斷升高,給醫(yī)療系統(tǒng)造成較大的沖擊[45]。淫羊藿多種活性成分在認(rèn)知功能障礙的防治中的發(fā)揮多途徑多靶點(diǎn)作用獲得多篇研究證實(shí),為淫羊藿的臨床使用提供了依據(jù)。但目前淫羊藿活性成分防治認(rèn)知功能障礙的研究大部分停留于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段,在人體的治療效果尚未可知。并且對(duì)淫羊藿活性成分的藥物濃度及藥代特征不明確。臨床還需對(duì)淫羊藿的化學(xué)成分及成藥工藝進(jìn)行研究探討,盡早研發(fā)出以活性成分為藥效成分的新藥。