郝英良 張啟明

心力衰竭(heart failure,HF),簡稱心衰,是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。從痰論治心力衰竭是在傳統(tǒng)的益氣養(yǎng)陰、活血利水的治療基礎(chǔ)上近年提出的辨證治療方法,本文將從中醫(yī)理論與生物醫(yī)學(xué)相結(jié)合著手,試論在慢性心力衰竭中痰的生物學(xué)基礎(chǔ)。

1 慢性心力衰竭可視作心臟的主血脈功能衰竭

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)已有對心臟的解剖認知,如《難經(jīng)·四十二難》對心臟的描述“心重十二兩,中有七孔三毛,盛精汁三合”,《十四經(jīng)發(fā)揮》有“心……居肺下膈上,附著于脊之第五椎”,與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)認識的心臟解剖相當。同時傳統(tǒng)中醫(yī)對心臟的功能提出了“主藏神”“心主身之血脈”的論斷,對于心臟的功能衰退表現(xiàn)《靈樞·天年》提到“六十歲,心氣始衰,若憂悲,血氣懈惰,故好臥”,指出了心氣虛衰會使氣血運行乏力,表現(xiàn)為“好臥”即運動量的下降,具體表現(xiàn)在心力衰竭就是按活動量評價的紐約心功能分級下降。

基于以上論述,可將心臟的功能分為主血脈功能與主藏神功能兩種,其中主血脈功能主要是由心臟及脈管系統(tǒng)執(zhí)行的。故慢性心力衰竭可視作中醫(yī)心臟的主血脈功能發(fā)生衰竭,而主血脈功能的衰竭主要是心臟主血脈功能的執(zhí)行結(jié)構(gòu)即心臟發(fā)生改變引起的,因此,本文對慢性心力衰竭中痰的對照尋找主要從心血管系統(tǒng)入手。

2 痰貫穿于慢性心力衰竭病程始終

《金匱要略》提出心系疾病病機即“陽微陰弦”,指出心病是在心氣、心陽虛衰的基礎(chǔ)上痰、飲等陰寒之邪上犯引起的;其中痰飲一篇中提到的“咳逆倚息,短氣不得臥,其形如腫”,恰如心力衰竭時見到的端坐呼吸、肢體水腫,“膈上病痰,滿喘咳吐”,正如心力衰竭時見到的胸悶、咳嗽、咳痰,對“心水”的描述“其身重而少氣,不得臥”更是心衰時呼吸困難、端坐呼吸的典型表現(xiàn)。

現(xiàn)代痰理論逐漸發(fā)展,認為痰、伏痰在心病發(fā)生發(fā)展中有著重要作用[2-3]。隨著近代對心衰疾病過程的認識加深,逐漸認識到痰貫穿于心衰始終,并非局限于終末階段,進而提出痰是心力衰竭的基本病機之一。其中痰在心衰病程初期即可出現(xiàn),在心衰急性發(fā)作時作為主要矛盾表現(xiàn)出來并與心衰中心氣、心陽虧虛及瘀血、水飲相互加重[4-5];伏痰與氣滯、瘀血、水飲互結(jié)可導(dǎo)致心衰加重[4]。

通過在益氣溫陽、活血利水基礎(chǔ)上結(jié)合化痰療法治療心力衰竭已有許多臨床實驗證明其有效性,如化痰逐瘀溫陽利水法可減輕心力衰竭患者利尿劑抵抗程度[6],化痰通脈法可改善心力衰竭患者紐約心功能分級[7]、心功能相關(guān)指標及心律變異性指標[8]。對于辨證為痰飲阻肺證的心力衰竭應(yīng)用化痰理氣方法進行治療也取得了理想效果[9-10]。以上間接印證了痰是心力衰竭疾病過程中的基本病機。

3 現(xiàn)代研究擴展了痰的內(nèi)涵

傳統(tǒng)中醫(yī)認識的痰主要指水液代謝障礙產(chǎn)生的病理產(chǎn)物,分為有形之痰和無形之痰,痰也有致病作用,痰有黏滯膠著、蓄積凝結(jié)、阻滯氣血、隨氣流行致病多變等特性,與易于蒙蔽神明、積聚成瘤等致病特點[11]。

有研究對痰的現(xiàn)代研究指標進行匯總:痰證與血液流變學(xué)改變、血脂血糖及物質(zhì)能量代謝紊亂、體內(nèi)自由基過剩引發(fā)過氧化、細胞免疫功能低下、能量代謝水平低下、交感神經(jīng)亢奮、粘附因子和有關(guān)基因過度表達相關(guān)[12]。另有觀點認為痰致病與三大能量物質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌紊亂、自由基引起的損傷、血流變學(xué)改變、交感神經(jīng)興奮性升高以及細胞因子、免疫功能紊亂等方面有關(guān)[13]?？偨Y(jié)前人對痰的研究后,任爽等[14]對痰的本質(zhì)進行總結(jié):現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究目前發(fā)現(xiàn)痰與水液代謝、炎癥、血脂代謝、物質(zhì)能量代謝、免疫調(diào)節(jié)相關(guān),并從代謝組學(xué)、基因?qū)W、蛋白組學(xué)等方面對痰的分子生物學(xué)層面進行發(fā)掘。另有研究發(fā)現(xiàn)痰與冠心病的相關(guān)危險因素具有相關(guān)性[15]。筆者團隊認為痰的內(nèi)涵包括隱痰與顯痰兩部分:顯痰主要指積存于漿膜腔、腔道黏膜或皮膚表面的炎性分泌物,對應(yīng)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的有形之痰;隱痰指在致炎因子作用下存積于組織間隙的炎性物質(zhì),包括變質(zhì)和增生的組織細胞、炎癥介質(zhì)和滲出液,對應(yīng)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的無形之痰。

基于痰的特性與致病特點,本文尋找的在慢性心力衰竭中痰的生物學(xué)基礎(chǔ)也對痰的內(nèi)涵進行了擴展。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認識到的有形之痰在慢性心力衰竭多體現(xiàn)在咳吐痰液,乃心氣、心陽不足,上焦水液代謝障礙形成;而本文論述的痰多屬于肉眼不可見的無形之痰范疇,是由傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認識到的后天之精、臟腑之精、營氣等異常代謝與聚集形成,并與因痰導(dǎo)致形變與功能改變后血流動力學(xué)改變等瘀的概念、水鈉潴留等飲的概念有明確區(qū)別。

4 痰在慢性心力衰竭前心衰階段可能的表現(xiàn)形態(tài)

此期的痰主要存在于脈管系統(tǒng),可以改變脈管結(jié)構(gòu)并有阻滯氣血運行的作用,可促進心肌內(nèi)直接引發(fā)結(jié)構(gòu)改變與功能下降的痰的生成。

4.1 冠狀動脈粥樣硬化中的纖維斑塊

心肌缺血的原因以冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致脈管狹窄最多見,而動脈粥樣硬化的具體機制尚未闡明,現(xiàn)普遍共識認為動脈粥樣硬化是慢性炎癥過程,表現(xiàn)為脂蛋白、免疫細胞以及細胞外基質(zhì)在動脈內(nèi)皮下積聚形成粥樣斑塊[16]。脂質(zhì)條紋形成并演變?yōu)槔w維脂肪病變及纖維斑塊是由不同的細胞通過不同的途徑共同實現(xiàn)的,炎癥是這一過程的起始因素[17],慢性炎癥貫穿了動脈粥樣硬化過程的始終并可促進其中每個環(huán)節(jié)的發(fā)生[18]。

纖維斑塊是血管內(nèi)膜下沉積的低密度脂蛋白、泡沫細胞及其分泌的細胞外基質(zhì)并隨后壞死釋放的粥樣壞死物質(zhì)等共同形成,是臟腑功能失調(diào)、水谷精微浸淫脈道,加之氣血運行不利導(dǎo)致積聚局部形成,符合痰凝結(jié)膠著的特性;且炎癥貫穿其中,周身動脈皆可發(fā)生以上過程,有類似于痰隨氣流行致病廣泛的特點;以上也正合現(xiàn)代研究認為痰與血脂代謝紊亂、炎癥過程相關(guān)。纖維斑塊形成后逐漸阻塞血管管腔,可見痰尚能改變脈管結(jié)構(gòu)并阻滯氣血運行。綜上,可將動脈粥樣硬化中纖維斑塊視作痰。

4.2 高血壓、糖尿病中的動脈管壁改變

長期高血壓、糖尿病引起冠狀動脈管壁增厚、硬化改變使管腔狹窄。如糖尿病心肌病致心力衰竭中存在心肌細小動脈改變[19],表現(xiàn)為微小動脈血管基底膜增厚、血管壁底膜纖維化或玻璃樣變性等;糖尿病可促進血管結(jié)構(gòu)與功能改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的血管老化發(fā)生[20]。高血壓引起血管重構(gòu)中的血管壁內(nèi)膜中層厚度及其與血管腔內(nèi)徑之比增大代表血管壁存在代償性肥厚[21-22]等。

高血壓引起的血管重塑機制[23]中有血管緊張素II刺激管壁增生肥厚、血管內(nèi)皮功能障礙、血管壁中層平滑肌細胞增殖、血管外膜炎癥反應(yīng)、骨橋蛋白參與血管炎癥與管壁成分改變等過程參與,與現(xiàn)代研究認識到的代謝組學(xué)、炎癥、蛋白組學(xué)等過程與痰的本質(zhì)相關(guān)聯(lián)一致。糖尿病血管老化是與代謝信號通路受損而生長信號通路代償性增強為本質(zhì)的胰島素抵抗、高血糖引起的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等相關(guān)聯(lián)的[20],正符合現(xiàn)代研究認為痰與代謝組學(xué)、炎癥激活相關(guān)聯(lián)。

冠狀動脈管壁增厚、變性、老化中存在管壁成分的改變?nèi)缪鼙诘啄ぷ冃?、平滑肌排列紊亂與異常分化、膠原增加、彈性纖維斷裂與減少等,隨著高血壓、糖尿病進展不斷發(fā)展累積,可視作內(nèi)生之痰,具有膠著與蓄積凝結(jié)之性。痰的累積改變了脈管的結(jié)構(gòu)進而影響到脈管系統(tǒng)功能(血管僵硬度增加與彈性下降、順應(yīng)性與擴張性減退等,體循環(huán)阻力增加使心臟后負荷加大[21,24]),氣血運行受阻,為之后心肌結(jié)構(gòu)改變與功能的下降奠定基礎(chǔ)。

5 痰在慢性心力衰竭前臨床心衰階段可能的表現(xiàn)形態(tài)

此期的痰更多發(fā)生于心臟,造成心臟結(jié)構(gòu)改變與功能下降。

5.1 心肌炎癥中的炎癥物質(zhì)

主要包括心肌損傷與炎癥細胞浸潤、炎癥因子、抗原—抗體復(fù)合物等。心肌炎的基本病理變化有炎癥細胞浸潤、心肌細胞損傷[25]。心肌炎癥本身可由多種因素引起,其中以病毒感染引起心肌炎最多見。病毒性心肌炎感染早期病毒可直接引起心肌損傷,中期可引發(fā)免疫系統(tǒng)激活進而造成對心肌的損害作用,如巨噬細胞被激活后不僅分泌促炎癥因子、多種集落刺激因子使其他免疫細胞聚集、引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng),而且與心肌纖維化相關(guān)[26-27];感染中期免疫系統(tǒng)激活也與自身免疫性心肌炎相關(guān)聯(lián),如增殖、活化的T細胞亞群平衡失調(diào)及其分泌的細胞因子可引起自身免疫性心肌炎并且是心肌損傷的重要機制之一[26];感染后期心肌內(nèi)持續(xù)的心肌細胞炎性損傷會導(dǎo)致心肌細胞水腫、心肌間質(zhì)纖維化、心肌細胞變性壞死等[25]。

系統(tǒng)性疾病亦可引起心肌炎,且往往伴見血管炎與微血管炎癥,其中存在抗原—抗體反應(yīng)可引起上述表現(xiàn)[25]。此外,病毒感染后暴露的心肌肌鈣蛋白作為交叉抗原在自身免疫性心肌炎發(fā)病過程中也有重要作用[28]?？捎啥喾N基因變異引起的與固有免疫異常相關(guān)聯(lián)的自身炎癥性疾病亦可累及心臟引發(fā)心肌炎[27]。而在實驗性自身免疫性心肌炎小鼠中可發(fā)現(xiàn)凋亡的心肌細胞清除和組織修復(fù)受阻[29]。

心肌炎癥過程中心肌細胞焦亡也是心力衰竭發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[30]。心肌炎慢性期心肌基質(zhì)內(nèi)金屬蛋白酶與金屬蛋白酶抑制劑之間的比值減小時導(dǎo)致膠原在間質(zhì)內(nèi)沉積,加速心肌纖維化[26,31]而心肌纖維化是慢性心力衰竭中心室重塑的重要過程。

總結(jié)上述內(nèi)容,可將心肌炎癥過程中的炎癥物質(zhì)(包括心肌損傷與炎癥細胞浸潤、炎癥因子、抗原—抗體復(fù)合物等)視作痰,隨炎癥發(fā)展不斷在心臟內(nèi)累積(如心肌受損并清除與修復(fù)受阻,抗原抗體反應(yīng)、炎癥細胞浸潤等,表現(xiàn)了痰的蓄積凝結(jié)特性)引起正常發(fā)揮功能的心肌數(shù)目減少(此過程可視作痰為陰邪耗傷心氣、心陽的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)使得心臟的主血脈功能下降),心肌功能下降為之后心肌纖維化中的痰產(chǎn)生奠定基礎(chǔ)。

5.2 心肌淀粉樣變性中的淀粉樣蛋白

心肌淀粉樣變性中,淀粉樣蛋白可于心肌細胞間質(zhì)內(nèi)、心肌內(nèi)細小冠狀動脈壁內(nèi)或心內(nèi)膜下彌漫沉積,引起常表現(xiàn)為室間隔非對稱性增厚的室壁心肌肥厚[32],限制了心室舒張,引發(fā)心力衰竭。淀粉樣蛋白是由前體蛋白異常折疊形成,可彌漫沉積在細胞外[32-33],符合痰蓄積凝結(jié)的特性,同時引起心肌肥厚并限制心室舒張證明痰可以引發(fā)組織學(xué)改變(室壁心肌肥厚可視作痰積聚成瘤),從而使臟腑功能改變(舒張受限)進而阻礙氣血運行,與現(xiàn)代研究認識到的痰與蛋白組學(xué)相關(guān)相一致。

5.3 肥厚型心肌病中結(jié)構(gòu)與功能異常的肌絲

肥厚型心肌病是常見的遺傳性心臟病,主要的組織學(xué)變化包括肥大并反相排列的心肌細胞、心肌間質(zhì)纖維化,引起上述表現(xiàn)的根本原因是基因突變使蛋白表達異常導(dǎo)致肌絲結(jié)構(gòu)與功能異常[34-36]。結(jié)構(gòu)與功能異常的心肌蛋白持續(xù)不斷的在心臟內(nèi)表達,符合痰蓄積凝結(jié)的特性;最終導(dǎo)致心室不對稱肥厚、心室流出道梗阻即組織異常增生導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變,可視作痰積聚成瘤的致病特點,瘤形成后會加重心功能減退(心臟主血脈功能的下降),促進心力衰竭發(fā)生,是痰阻滯氣血運行的表現(xiàn)。符合現(xiàn)代研究認識到的痰與基因?qū)W、蛋白組學(xué)有關(guān)聯(lián)。

5.4 擴張型心肌病中受損變性的心肌纖維、心臟瓣膜

擴張型心肌病亦是常見的遺傳性心臟病,表現(xiàn)為心腔擴大伴收縮功能障礙。有研究通過對比終末期擴張性心臟病與繼發(fā)性心肌病的心臟病理發(fā)現(xiàn),終末期擴張性心臟病患者心肌纖維均發(fā)生肥大變性,其中79%的的患者心臟瓣膜出現(xiàn)黏液樣變性[37]。還有研究對164例擴張型心肌病移植病例受體心臟進行解剖發(fā)現(xiàn)心肌細胞空泡變性最常見,并往往伴有相應(yīng)部分的間質(zhì)纖維化、細小瘢痕形成,心壁中—外層心肌傷失或結(jié)構(gòu)改變、心壁薄弱[38]。

可將心肌纖維肥大變性、心肌細胞空泡變性、心臟瓣膜黏液樣變性等心肌損害視作痰,是由編碼肌節(jié)蛋白、核膜蛋白、細胞骨架和線粒體蛋白的多種基因突變使異常蛋白表達并累積影響線粒體功能并導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)異常,或某些與擴張型心肌病發(fā)病相關(guān)基因多態(tài)性變異,通過產(chǎn)生炎癥因子作用于患者心臟、使特定細胞因子異常表達而失去相互之間的平衡等機制誘發(fā)心肌受損,使心肌收縮能力下降[39],符合痰膠著、蓄積凝結(jié)的特性,并造成心臟主血脈功能下降(正常心肌細胞數(shù)量減少并瓣膜反流導(dǎo)致心肌收縮力減弱與有效射血量減少),進而促進心室重塑中痰的生成。此處痰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認識的痰與基因?qū)W、蛋白組學(xué)、炎癥、代謝組學(xué)異常相關(guān)相一致。

6 痰在慢性心力衰竭臨床心衰階段可能的表現(xiàn)形態(tài)

此階段痰主要論述心室重塑中的心肌細胞肥大與凋亡、心臟間質(zhì)內(nèi)過度增殖的纖維結(jié)締組織,即心肌纖維化、心肌瘢痕形成,此處痰更多具有了伏痰的特性。

心室重塑作為慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本與核心病理生理過程從前臨床心衰階段就已存在,并貫穿臨床心衰階段始終,但其具體發(fā)生過程仍未完全闡明,張恒等[40]的研究認為心室重塑的發(fā)生發(fā)展是細胞外基質(zhì)成分、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、內(nèi)皮源性激素、細胞因子、特異性基因和蛋白以及軀體因素、原始病變共同綜合作用的結(jié)果。心室重塑的結(jié)果是造成心肌細胞的減少,心肌細胞水腫、心肌纖維化、心室為主的心肌肥厚、心室擴張。心肌纖維化以心臟成纖維細胞增殖與細胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致心肌瘢痕形成為特征,是多種心血管疾病發(fā)展至心力衰竭時的共同病理表現(xiàn)[41-42]。傳統(tǒng)中醫(yī)并未認識到心室重塑這一病理生理過程,近代研究對傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的活血利水、益氣溫陽療法治療心室重塑的有效性及作用途徑進行了論述[43-44];也有研究發(fā)現(xiàn)痰濁癥患者的心臟彩超中心室重塑相關(guān)指標顯著改變,這提示了痰濁證患者可能處于左室重構(gòu)及收縮功能降低的狀態(tài)[45]。

心肌細胞肥大與凋亡、心肌間質(zhì)內(nèi)肌成纖維細胞的增殖與膠原纖維、纖維蛋白、細胞外基質(zhì)等在心肌間質(zhì)組織中過度積聚導(dǎo)致心肌間質(zhì)內(nèi)蛋白平衡失調(diào),是促進心室重塑并引發(fā)心功能下降的基礎(chǔ)[46]。上述過程不斷在心臟內(nèi)發(fā)展并難以逆轉(zhuǎn),符合痰蓄積凝結(jié)、膠著難祛的特性。隨著痰不斷累積,心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,正常發(fā)揮功能的心肌細胞數(shù)目減少,代之以心肌間質(zhì)細胞外基質(zhì)堆積、纖維化使心臟主血脈功能不斷下降以至于衰竭,間接阻礙了氣血運行。

慢性心力衰竭心室重塑中的痰發(fā)生于心臟,即使借助輔助檢查手段亦難以及時發(fā)現(xiàn),具有隱匿性強的特點;常在感受誘因(感染最多見,有研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭急性發(fā)作的機制之一即被感染后致病因素借助炎癥因子打亂心肌細胞JAK-STAT信號通路及其細胞因子信號抑制因子平衡促進肥大的心肌細胞凋亡)后使心臟主血脈功能急劇衰退,具有伏而后發(fā)、誘因觸動、驟然發(fā)病的特點[47];痰為陰邪,日久損傷心氣心陽導(dǎo)致心臟主血脈功能進一步衰竭(心室重塑導(dǎo)致心肌纖維化、心肌肥厚、心室擴張,心臟射血能力下降),具有正虛邪伏的特點;痰使心臟主血脈功能衰竭進而導(dǎo)致血運行不利而成瘀,繼而血不利則為水,故有易于合并它邪的特點;故慢性心力衰竭心室重塑中的痰亦可視作伏痰范疇[3]。

7 結(jié)語

綜合以上論述,冠狀動脈粥樣硬化中的纖維斑塊,高血壓、糖尿病中動脈管壁成分的改變,心肌炎癥中的炎癥物質(zhì),心肌淀粉樣變形中心臟內(nèi)沉積的淀粉樣蛋白,肥厚型心肌病中結(jié)構(gòu)與功能異常的肌絲,擴張型心肌病中受損變性的心肌纖維、心臟瓣膜,心室重塑中的心肌細胞肥大與凋亡、心臟間質(zhì)內(nèi)過度增殖的纖維結(jié)締組織,皆可視作慢性心力衰竭中痰的生物學(xué)基礎(chǔ)。其中心室重塑中的心肌細胞肥大與凋亡、心臟間質(zhì)內(nèi)過度增殖的纖維結(jié)締組織又可視作伏痰范疇。痰不僅容易粘附聚集、膠著難除、阻礙氣血運行,而且能使臟腑功能的執(zhí)行結(jié)構(gòu)形態(tài)改變,導(dǎo)致臟腑功能下降甚至衰竭。

對心力衰竭中痰的生物學(xué)基礎(chǔ)進行梳理為中醫(yī)化痰療法治療心力衰竭提供了理論依據(jù),為研究中醫(yī)化痰治療心力衰竭的具體機制提供思路。目前對慢性心力衰竭的治療重心已放在改善患者預(yù)后、延長患者生存期,而治療心力衰竭過程中輔以化痰能針對發(fā)病機制,改善患者心功能,提高生活質(zhì)量,延緩疾病進展。