楊威　榮曉鳳

【摘 要】 白細胞介素-17（IL-17）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要的細胞因子，在風濕病、癌癥及炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。關于IL-17和輔助性T細胞（Th17）的作用機制是免疫學關注的重點，尤其是在2015年首個靶向IL-17抑制劑司庫奇尤單抗獲批用于銀屑病治療之后，關于IL-17的深入研究、靶向IL-17抑制劑的臨床應用及臨床潛在適應癥更是研究的熱點。綜述IL-17與風濕病的關系及中醫(yī)藥干預研究進展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過抑制炎癥因子、維持免疫細胞平衡、調(diào)節(jié)IL-17細胞和IL-23/IL-17軸平衡，從而干預IL-17及相關因子表達，進而改善風濕病患者的癥狀，可為風濕病的治療及中醫(yī)藥干預提供新的思路。

【關鍵詞】 風濕??；白細胞介素-17；類風濕關節(jié)炎；強直性脊柱炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；干燥綜合征；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是免疫反應中調(diào)控炎癥發(fā)生的重要因素，可以直接或間接誘導多種細胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識別介導自身免疫和慢性感染的靶基因，與風濕病、腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展密切相關，靶向IL-17抑制劑的臨床應用是近年研究的熱點。本文擬對IL-17在風濕病中的作用及中醫(yī)藥干預研究進展進行綜述，為臨床及基礎研究提供參考。

1 IL-17的功能及信號傳導

IL-17主要由輔助性T細胞17（Th17）分泌，其家族共有6種亞型，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中，IL-17A的致炎性最強，被研究最多。通常，IL-17主要是指IL-17A［1］。IL-17可單獨或與其他細胞因子例如單核細胞趨化蛋白1（MCP1）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等相互作用，將中性粒細胞募集至特定炎癥組織部位，放大炎癥效果，調(diào)控中性粒細胞介導的炎癥反應［2］，在機體抵抗細菌和真菌感染以及風濕病的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用［3］。

IL-17可激活核轉錄因子-κB（NF-κB）激活物銜接蛋白（ACT1），該蛋白作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Janus 激酶（JAK）、信號轉導和轉錄激活因子（STAT），并誘導多種炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）釋放［4］，與臨床常見風濕病，如類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）等的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

2 IL-17在風濕病發(fā)病機制中的作用

2.1 IL-17與RA RA是一種慢性自身免疫性疾病，影響關節(jié)，引起滑膜炎癥，導致關節(jié)破壞和畸形［5］。RA的具體發(fā)病機制尚未完全清楚，研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關［6］。IL-17參與RA的早期和病情發(fā)展階段，可促進成纖維樣滑膜細胞（FLS）激活，破骨細胞生成、中性粒細胞、巨噬細胞和B細胞的募集和激活［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者關節(jié)滑膜液、血清、體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細胞［8］，以及膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠模型的血清中IL-17含量均明顯異常升高［9］。臨床研究顯示，早期RA患者血清中IL-17含量與疾病活動度評分（DAS28評分）、C反應蛋白（CRP）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等水平呈強相關，提示IL-17在早期RA患者疾病活動度和嚴重性的預測中可能具有重要價值［10］。動物實驗顯示，使用靶向IL-17抑制劑后，CIA大鼠關節(jié)破骨細胞減少，骨破壞減輕［11］。BLANCO等［12］一項Ⅲ期臨床隨機試驗表明，司庫奇尤單抗150 mg可改善對TNF抑制劑反應不足的活動性RA患者的癥狀和體征，并顯著降低DAS28評分（P = 0.049 5）。

以上研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展有著極為密切的聯(lián)系，抑制IL-17可改善RA患者的癥狀和體征，減輕小鼠關節(jié)炎模型骨和軟骨的破壞，但未來如何應用于臨床，治療效果以及安全性如何，仍需更多循證醫(yī)學研究來支撐。

2.2 IL-17與AS AS是一種主要侵犯中軸脊柱關節(jié)的慢性自身免疫病，病理特征主要表現(xiàn)為骶髂關節(jié)炎、附著點炎、脂肪沉積和新骨形成等。具體發(fā)病機制目前尚未明確，但與人類白細胞抗原B27（HLA-B27）高度相關［13］。然而HLA-B27在AS發(fā)病機制中并非特異性，IL-23/IL-17軸在AS的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要地位。IL-23可作用于Th17細胞，促進其分泌IL-17，IL-17直接作用于成骨細胞，促使核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）表達，促進破骨細胞的穩(wěn)健和生成［14］，同時，IL-17對間充質(zhì)干細胞（MSCs）也有影響，可以誘導MSCs增殖并促進其向成骨細胞分化，可能與AS疾病進展中的新骨形成有關。IL-17的這種雙向作用，可能與該細胞因子暴露的起始時間和持續(xù)時間、暴露的細胞類型以及該細胞的分化有關［14］。并且，大量臨床隨機對照試驗和真實世界研究表明，司庫奇尤單抗在AS的治療和安全性方面均展現(xiàn)出了喜人的效果，可顯著改善AS患者的臨床癥狀和體征，改善生活質(zhì)量，抑制影像學進展和新骨形成［15-16］，2020年在國內(nèi)獲批用于AS的治療。目前，其他IL-17抑制劑如尼塔奇單抗和比美吉珠單抗在脊柱關節(jié)炎的治療中已初獲成功［17］，比美吉珠單抗的Ⅲ期臨床試驗正在進行中［18］。

以上研究均表明IL-17是AS發(fā)生、發(fā)展中的關鍵細胞因子，進一步研究IL-17及其他細胞因子的相互作用可能為AS患者的管理和治療提供有前景的策略。

2.3 IL-17與SLE SLE是一種以大量自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫病，機體產(chǎn)生的自身抗體與相應抗原形成免疫復合物沉積在機體皮膚、心臟、腎臟、關節(jié)等多種器官及組織內(nèi)，引起器官損傷及組織炎癥［19］。

SLE與體內(nèi)B細胞、T細胞及NK細胞等的活化有關。IL-17可與染色體重組復合物或B細胞活化因子發(fā)揮協(xié)同作用，促進產(chǎn)生自身抗體的B細胞活化及存活，并且使其源源不斷產(chǎn)生自身抗體，引起靶器官的炎癥。同時，IL-17協(xié)同γ干擾素（IFN-γ）、TNF-α、IL-23等炎癥介質(zhì)參與SLE的發(fā)展并放大局部炎癥［20］。對累及皮膚的SLE患者皮膚進行活檢，可檢測出比健康人群高的IL-17，提示IL-17與SLE有著不可分割的關系［21］。研究顯示，在SLE腦炎患者的腦脊液［22］及狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）患者的腎臟活檢中均發(fā)現(xiàn)IL-17異常升高［23］；Th17細胞數(shù)量與狼瘡疾病活動度（SLEDAI）評分呈正相關，與補體C3呈負相關［24］；基線IL-17水平與紅細胞沉降率（ESR）、SLEDAI、抗核抗體（ANA）滴度呈正相關［25］。

SUMMERS等［26］研究顯示，敲除IL-17A基因小鼠的腎臟炎癥、損傷及蛋白尿水平明顯降低。羥氯喹可抑制Th17細胞的分化，作為治療SLE的一線用藥，臨床受到廣泛認可。上述結果表明，靶向Th17細胞將是SLE有效的靶點之一。針對Th17/IL-17軸作為治療靶點的藥物在SLE和LN中的療效并不如預期理想，但并不代表IL-17信號通路及其相關細胞因子在SLE的發(fā)生和進展不發(fā)揮作用，究其原因，可能是單一靶點抑制藥物對于SLE這種全身性、系統(tǒng)性損傷和極復雜的發(fā)病機制、多靶點的作用相關。

未來需要更多的研究聚焦于Th17/IL-17軸在SLE發(fā)病機制中的作用以及潛在的信號通路。關于SLE藥物的研發(fā)和治療方面不應僅僅單靶向、單細胞，多靶點、多細胞抑制藥物的研發(fā)同樣具有重要意義。

2.4 IL-17與其他風濕病 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者免疫耐受紊亂與IL-17有關。研究表明，IL-17家族在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用［27］。FITZPATRICK等［28］發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠腦組織中的Toll樣受體（TLRs）配體通過細胞內(nèi)信號轉導激活TLRs，導致炎癥因子IFN-γ和IL-17分泌增加，直接有助于MS的發(fā)生［29］。TZARTOS等［30］發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，MS患者的腦組織中Th17細胞比例增加以及IL-17A mRNA水平增加，尤其在MS急性期。同時，MS患者的單核細胞培養(yǎng)物產(chǎn)生的IL-17水平與疾病活動有關［31］。BABALOO等［32］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F血清水平與MS復發(fā)次數(shù)呈顯著正相關，IL-17尤其是IL-17F的血清水平升高可能導致患MS的風險升高。Th17細胞及IL-17在EAE小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中具體機制雖未完全清楚，但已被廣泛接受。未來，Th17細胞及IL-17相關分子在MS的診斷、疾病活動和對藥物治療反應的評估方面具有重要價值。

SS的發(fā)病機制也與IL-17密切相關，IL-17主要通過浸潤T細胞和肥大細胞在SS患者的唾液腺中過度表達［33］。據(jù)研究報道，IL-17和IL-17 mRNA也存在于SS患者小唾液腺（MSGs）組織的淋巴細胞浸潤中，且MSGs活檢中IL-17 mRNA水平與炎癥程度相關［34］。最近的一項研究表明，與IL-17A相比，SS患者的血清IL-17F水平顯著增加，并且與高水平的自身抗體和EULAR SS疾病活動指數(shù)（ESSDAI）增加有關，艾拉莫德可降低SS模型小鼠血清IL-17等水平，從而改善小鼠外分泌功能，且在臨床上已初獲療效［35］。

3 中醫(yī)藥可通過干預IL-17治療常見風濕病

中醫(yī)藥治療風濕病具有獨特的優(yōu)勢，風濕病多具有全身器官及組織的受累，整體調(diào)節(jié)和辨證論治相結合是中醫(yī)治療疾病的最大特點［36］。數(shù)千年來，中醫(yī)通過針灸、外敷、內(nèi)調(diào)等方式在風濕病的治療中積累了大量的經(jīng)驗，展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢，蘊藏著極大的潛力。大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過抑制炎癥因子、維持免疫細胞平衡、調(diào)節(jié)Th17細胞和IL-23/IL-17軸平衡等方式干預IL-17及相關細胞因子，進而改善風濕病患者的癥狀，并提高其生活質(zhì)量。

3.1 改善臨床癥狀、抑制炎癥因子

3.1.1 RA 周歡歡等［37］報道，龍騰湯聯(lián)合來氟米特治療RA，可改善患者關節(jié)超聲影像下的病理改變，且龍騰湯組比單獨來氟米特組血清IL-17水平下降更明顯，癥狀改善更顯著。白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯降低RA患者IL-17水平，減少晨僵時間并改善關節(jié)腫痛［38］。烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療RA能進一步提高臨床顯效率，改善炎癥反應，其機制可能與中藥治療后降低IL-17水平并提高IL-35水平有關［39］。復方玄駒膠囊治療RA患者2個月后，患者臨床癥狀及炎癥指標均明顯改善［40］。

張玉萍等［41］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可以抑制血清IL-17和TNF-α的分泌，減輕CIA小鼠關節(jié)炎癥。烏龍丹能有效降低RA患者血清中IL-6、IL-17、血管內(nèi)皮生長因子含量［42］，這可能是緩解RA炎性反應的機制之一。孫艷秋等［43］通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，復方雷公藤制劑和單味制劑均可降低RA兼貧血患者的炎癥指標水平，且復方雷公藤制劑在調(diào)節(jié)免疫方面較單味制劑療效更令人滿意，安全性較高。

3.1.2 AS 單雨［44］報道，補腎強督通絡方聯(lián)合西藥可顯著降低AS患者血清IL-17和TNF-α水平，調(diào)節(jié)機體免疫，改善患者臨床癥狀。右歸丸、溫腎強脊方聯(lián)合常規(guī)西藥可顯著降低AS患者血清IL-17、IL-23水平，改善患者臨床癥狀［45-46］。張文娟［47］發(fā)現(xiàn)，強脊舒可抑制AS患者血清IL-17等表達，減輕炎癥反應。最新的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥可改善AS患者臨床癥狀，降低炎癥指標［48］。

3.1.3 SS 梅寒穎等［49］發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可顯著減輕SS小鼠炎癥反應，抑制炎癥因子如IL-17和TNF-α等的分泌。孫朝陽［50］報道，補中益氣湯加減可改善氣陰兩虛型pSS患者口干、咽干等癥狀，降低血清IL-17水平。此外，劉健等［51］通過對多種中藥湯劑、中成藥的隊列研究顯示，健脾化濕通絡方藥可降低風濕病患者終點事件如再發(fā)入院、手術治療及關節(jié)外表現(xiàn)等發(fā)生率，療效顯著，對風濕病患者臨床癥狀改善及生存質(zhì)量的提高獲益頗豐。

3.2 維持Th17和Tregs細胞平衡 Tregs細胞在維持自身耐受和防止風濕病的發(fā)生方面具有重要作用，而Th17細胞分泌IL-17，IL-17作用于其他細胞或炎癥因子，促進了風濕病的發(fā)展。故調(diào)節(jié)Th17/Tregs細胞平衡在治療許多風濕病中具有重要作用。

李凝等［52］研究顯示，中藥單體青藤堿制劑正清風痛寧緩釋片可降低RA患者Th17細胞的含量并提高Tregs細胞比例，維持Th17和Tregs細胞平衡，對RA具有較好的治療效果。姜帥等［53］發(fā)現(xiàn)，艾灸可調(diào)節(jié)SLE小鼠Th17和Tregs細胞比例平衡，顯著降低IL-17表達，改善腎臟病理，保護LN小鼠腎臟。也有研究發(fā)現(xiàn)，強脊舒可通過維持IL-17/IL-23軸平衡，抑制AS患者血清IL-17、IL-23、IL-22表達，減輕免疫反應，保護骨關節(jié)［47］。

IL-17還可與其他炎癥因子如IL-6、TNF-α、MMP-3等相互作用形成復雜的免疫交互網(wǎng)，從而放大炎癥效應。中藥復方具有多靶點效應，在臨床應用中不僅可以降低IL-17表達，也可調(diào)節(jié)與IL-17效應有關的其他炎癥因子，具有統(tǒng)籌調(diào)節(jié)的作用。

可見，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)機體免疫功能，下調(diào)IL-17的表達，維持機體免疫平衡，對多種風濕病均有良好的療效，可顯著改善風濕病患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

4 小結與展望

IL-17具有強大的致炎作用，可與多種免疫細胞和信號通路相互作用參與機體免疫應答，在風濕病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義［54］。同時，IL-17與許多風濕病的疾病活動度、預后有關，近年來，對IL-17的深入研究和靶向藥物的上市應用，為許多風濕病的治療提供了全新的選擇。未來開發(fā)IL-17及其亞群疾病診斷試劑以及用藥后判斷疾病活動度的標準或成為深入研究的創(chuàng)新點，IL-17抑制劑相關藥物的上市和適應癥的擴大也為風濕科醫(yī)生提供了又一大利器。

綜上，本文綜述了IL-17與風濕病的關系及中醫(yī)藥通過調(diào)控IL-17及其相關細胞因子治療風濕病的作用機制，為風濕病的管理和治療以及中醫(yī)藥干預靶點提供新的方法和思路。

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收稿日期：2022-10-12；修回日期：2022-11-30