李 奕，劉福棟，龐 博，花寶金，張國(guó)慶

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部，北京 100053；3.京都大學(xué)情報(bào)學(xué)研究科，日本 京都6 068501）

化療相關(guān)性腹瀉是指腫瘤患者在進(jìn)行化療后出現(xiàn)的以無(wú)痛性腹瀉為主，或伴有噴射性水樣便的消化系統(tǒng)癥狀，是化療過程中較為常見的并發(fā)癥［1］，有報(bào)道稱，臨床中化療藥物伊立替康所致不同程度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率可達(dá)90%以上，而與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可致33%～40%的患者出現(xiàn)Ⅲ至Ⅳ級(jí)腹瀉［2-3］。西醫(yī)在治療化療相關(guān)性腹瀉過程中，以減少胃腸道蠕動(dòng)、抗感染等對(duì)癥治療方案為主，但往往會(huì)增加患者發(fā)生麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)伊立替康等藥物引起的遲發(fā)性腹瀉療效不顯著［4］。

中醫(yī)古籍中雖未涉及化療相關(guān)性腹瀉相應(yīng)描述，但根據(jù)病機(jī)證候可將其歸屬于“泄瀉” 范疇，中醫(yī)藥在干預(yù)本病方面開展了大量臨床用藥實(shí)踐工作。本研究在基于現(xiàn)代中醫(yī)臨床文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上借助數(shù)據(jù)挖掘、隱含狄利克雷分布，分析中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉常用中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、藥對(duì)，構(gòu)建中藥核心網(wǎng)絡(luò)，并通過概率主題模型挖掘新方劑組合，考察其用藥規(guī)律，以期為后續(xù)相關(guān)臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉的文獻(xiàn)，借助篇名、主題詞、關(guān)鍵詞等檢索條件，以“中醫(yī)” “中藥” 為主題詞，包含“化療相關(guān)性腹瀉” “延遲性腹瀉” “遲發(fā)性腹瀉” 等檢索詞，檢索時(shí)間設(shè)置為2000 年1 月至2020 年12 月，其他按系統(tǒng)默認(rèn)選項(xiàng)，借助NoteExpress 剔除重復(fù)文獻(xiàn)。再按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)摘要、全文手工篩選文獻(xiàn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）以人為對(duì)象；（2）腹瀉由化療藥物引起，臨床診斷為化療相關(guān)性腹瀉；（3）臨床研究；（4）采用口服給藥方式，處方完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、專家經(jīng)驗(yàn)等非實(shí)驗(yàn)類；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）臨床用藥處方含有少數(shù)民族醫(yī)藥，或藥方用藥記載不全面；（4）采用敷臍、針灸等非口服給藥，或不應(yīng)用藥物治療；（5）同一課題組發(fā)表多篇類似研究時(shí)，只取1 篇。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與規(guī)范化處理

1.3.1 數(shù)據(jù)篩選 匯總數(shù)據(jù)庫(kù)中所搜集的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)后按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究人員篩選。最終，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑71 首，包合中藥100 味。

1.3.2 規(guī)范化處理 依照2020 年版《中國(guó)藥典》，同時(shí)參考《中華本草》 對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，若1 種中藥有多種別名，則只按1 種名稱錄入。同時(shí)，為了避免降低出現(xiàn)頻次，炮制藥不單獨(dú)歸納，而按原藥進(jìn)行錄入。例如，七葉一枝花、姜半夏分別按重樓、半夏錄入。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析 將規(guī)范化后中藥錄入至Excel 2016 軟件，內(nèi)容包括種類、性味、歸經(jīng)等。采用SPSS Modeler18.0 軟件中的Apriori 算法，對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘高頻用藥，并借助Cytoscape3.8.2 軟件實(shí)現(xiàn)可視化網(wǎng)絡(luò)展示，再基于概率主題模型隱含狄利克雷分布計(jì)算文本相似度，挖掘新方劑組合。

2 結(jié)果

2.1 功效 得到相關(guān)方劑71 首，涉及100 味中藥，總出現(xiàn)頻次691 次，包括17 種功效，以補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥為主，其中出現(xiàn)頻次≥15 次的中藥有14 種，具體見表1。

表1 中藥功效分布（出現(xiàn)頻次≥15 次）

2.2 歸經(jīng) 共涉及11 經(jīng)，以脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)為主，總占比61.35%，具體見圖1。

圖1 中藥歸經(jīng)分布

2.3 性味 四氣以溫為主，平、寒次之，總占比87.98%；五味以甘味為主，苦、辛味次之，總占比81.84%，具體見表2。

表2 中藥性味分布

2.4 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 本研究基于SPSS Modeler18.0 軟件中的Apriori 算法，對(duì)中藥配伍規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計(jì)評(píng)估模式為支持度-置信度框架，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，支持度＞32%，置信度＞80%，結(jié)果見表3，可知支持度最大的為白術(shù)-茯苓藥對(duì)，達(dá)64.79%，即其出現(xiàn)概率最大；置信度最大的為黨參-茯苓-白術(shù)、山藥-白術(shù)藥對(duì)，達(dá)100%，表明在黨參-茯苓、山藥存在的情況下白術(shù)出現(xiàn)概率最大。同時(shí)，對(duì)中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化處理，并基于Cytoscape3.8.2 軟件實(shí)現(xiàn)可視化展示，結(jié)果見圖2，可知Degree 值≥16 的共17 種。

表3 高頻中藥關(guān)聯(lián)性統(tǒng)計(jì)

圖2 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 隱含狄利克雷分布挖掘新方劑 本研究采用開源工具Python 語(yǔ) 言 pyLDAvis 包（https：／ ／github.com／bmabey／pyLDAvis）進(jìn)行隱含狄利克雷分布可視化展示，共抽取71首方劑，每條由多味中藥組成，可視為文本數(shù)據(jù)。根據(jù)隱含狄利克雷分布（LDA）算法原理，計(jì)算每條樣本主題，再基于抽象搭配藥方的指導(dǎo)思想，算文本相似度，進(jìn)而劃分出預(yù)先設(shè)置好的主題（Topic）（即新方劑），每種主題的總體關(guān)聯(lián)程度由圓面積編碼，特定主題頻率由條形圖水平距離編碼，結(jié)果見圖3。以新方劑2 號(hào)為例，圖中各編號(hào)圓類別在空間分布上無(wú)重合現(xiàn)象，表明本研究基于機(jī)器抽象模擬人類歸納總結(jié)方劑的過程合理，所劃分的新方劑組合從算法角度看具有治療化療相關(guān)性腹瀉的可行性，通過算法篩選出30 味與其相關(guān)性最強(qiáng)的中藥，依據(jù)頻次高低以條形圖形式展示。

圖3 隱含狄利克雷分布新方劑可視化圖

結(jié)果，共劃分出5 種新方劑，在計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助處理醫(yī)療文本的基礎(chǔ)上，結(jié)合科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)——基于扶正培本治則的中醫(yī)腫瘤研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人花寶金教授臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其所含中藥進(jìn)行篩選，最終保留3 首新方劑，每首保留5～6 味關(guān)鍵中藥，具體見表4。

表4 隱含狄利克雷分布新方劑組成

3 討論

化療相關(guān)性腹瀉在臨床上可分為早發(fā)性腹瀉、遲發(fā)性腹瀉2 種，其中前者與化療藥物抑制羧酸酯酶活性相關(guān)，而后者常與化療藥物在腸道黏膜的蓄積及接觸時(shí)間相關(guān)［5-6］。本研究通過搜索近20 年來(lái)數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其臨床治療欠缺規(guī)律性與統(tǒng)一性，故借助隱含狄利克雷分布的新方劑挖掘方法探討其用藥規(guī)律，提取臨床用藥核心組合，并挖掘聚類新處方，以期為相關(guān)臨床選方用藥提供參考。

結(jié)果顯示，高頻次中藥共13 味，其中補(bǔ)虛藥5 味（甘草、白術(shù)、黨參、山藥、黃芪），清熱藥2 味（黃芩、黃連），利水滲濕藥2 味（茯苓、薏苡仁），溫里藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、化濕藥各1 味（干姜、半夏、陳皮、砂仁），即以補(bǔ)虛藥為主，兼有燥濕化濕、利水溫里之品，充分體現(xiàn)了固護(hù)脾胃、溫腎利水在治療化療相關(guān)性腹瀉中的重要作用；在單味中藥統(tǒng)計(jì)中，甘草出現(xiàn)頻次最高，達(dá)51 次，其所含三萜類、異戊烯基黃酮類成分具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等藥理作用［7-9］；歸經(jīng)方面，以脾、肺、胃、心、腎經(jīng)為主，出現(xiàn)頻次均在200次以上；四氣方面，以溫性、平性為主；五味方面，以甘味、苦味、辛味為主。由此可知，化療相關(guān)性腹瀉的核心病機(jī)在于脾胃虛弱，患者脾失健運(yùn)、胃失和降，附加下元不固、命門火衰，則水谷不得運(yùn)化釀生濕熱，濁邪下驅(qū)腸道而致腹瀉，日久傷及氣陰，陰損及陽(yáng)，脾胃失于陽(yáng)氣溫煦則病情遷延，故用藥大多選用溫平之品，取其徐徐補(bǔ)益、緩緩溫煦之功用［10］。甘味藥能補(bǔ)能緩能和之性，運(yùn)脾以和中焦［11］；苦味藥能泄能燥之性，祛濕以清熱邪；辛味藥辛散上行之性，溫陽(yáng)以助運(yùn)化；辛味藥與甘味藥合用可化陽(yáng)，助脾陽(yáng)運(yùn)化水濕，達(dá)到標(biāo)本兼治的功效。

復(fù)方高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，本研究中健脾和胃化濕藥對(duì)較多，與臨床病機(jī)相符合。在13 組高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中有6 組含有茯苓，驗(yàn)證了利水滲濕法在治療中的重要作用。同時(shí)在關(guān)聯(lián)規(guī)則中中藥分類整理過程中發(fā)現(xiàn)，常用藥對(duì)組合大多為“補(bǔ)益藥-補(bǔ)益藥” “補(bǔ)益藥-利水滲濕藥” “補(bǔ)益藥-清熱藥”，體現(xiàn)出化療相關(guān)性腹瀉是以脾虛兼濕邪為患的病機(jī)特點(diǎn)，治療上圍繞脾虛濕盛，綜合夾寒、夾熱、夾滯病機(jī)演變靈活加減用藥。在支持度比對(duì)研究中發(fā)現(xiàn)，支持度較高的藥對(duì)為“白術(shù)-茯苓” “黃芩-甘草”，在臨床處方中應(yīng)用廣泛［12-13］。采用Cytoscape3.8.2 軟件提取的網(wǎng)絡(luò)中白術(shù)-茯苓” “黃芩-甘草” 藥對(duì)中藥節(jié)點(diǎn)較大，中藥之間連線顏色較深，表明其共性強(qiáng)度較高，印證白術(shù)、茯苓、黃芩、甘草在處方組合中的核心作用。

在引用隱含狄利克雷分布并基于機(jī)器算法模仿人為歸納篩選新方劑數(shù)據(jù)的過程中，共得到有效新處方3 首，其證型側(cè)重不同，如新方劑1 中詞頻較高的中藥為干姜、黃芩、甘草、黃連、半夏，可歸屬方劑甘草瀉心湯、半夏瀉心湯加減范疇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，半夏瀉心湯可顯著抑制化療藥物氟尿嘧啶對(duì)小鼠脾臟、胸腺指數(shù)減小的影響，減少促炎因子IL-15 水平，降低腹瀉發(fā)生率［14］，適用于證屬脾胃不和、脾腎虛寒的患者；新方劑2 中詞頻較高的中藥為豆蔻、吳茱萸、陳皮、白術(shù)、五味子、茯苓，其功效涉及范圍較廣，不僅圍繞病機(jī)應(yīng)用健脾溫里、理氣化濕中藥，還結(jié)合癥狀特點(diǎn)加入收澀藥，起到標(biāo)本兼治的效果，可能成為臨床治療的基礎(chǔ)方案；新方劑3 主要由補(bǔ)氣健脾的黨參、黃芪、白術(shù)，行氣消食的麥芽，利水滲濕的薏苡仁組成，適用于脾虛氣虛癥狀表現(xiàn)明顯的患者。

4 結(jié)論

本研究通過對(duì)近20 年來(lái)中醫(yī)藥臨床治療化療相關(guān)性腹瀉的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，總結(jié)出脾胃虛損、久虛及腎是本病重要病機(jī)，脾胃不和、水谷難化、釀生濕熱、濕趨大腸是核心發(fā)病過程，健脾和胃化濕、溫腎利水助陽(yáng)是治療大法。對(duì)高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及新方劑挖掘結(jié)果在一定程度上反映化療相關(guān)性腹瀉的臨床中藥組方規(guī)律，彰顯出注重調(diào)理脾胃腎及在辨病基礎(chǔ)上辨方證思維的臨床意義。但由于只納入國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)，尚存在復(fù)方例數(shù)納入較少的弊端，今后將擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)搜索范圍，并完善補(bǔ)充數(shù)據(jù)，并且將對(duì)本研究所得新處方開展進(jìn)一步的臨床追蹤探討，以期為臨床防治化療相關(guān)性腹瀉和中藥新藥研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。