苗潤宇 李 敏 翟天綱 劉 珂 方心怡 田佳星

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029)

糖尿病胃輕癱(Diabetic Gastroparesis,DGP)是糖尿病常見并發(fā)癥之一,是一種排除機(jī)械性梗阻,以固體胃排空延遲為主要特點(diǎn)的綜合征[1],嚴(yán)重者表現(xiàn)為頻繁的惡心嘔吐,易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、脫水等,該疾病嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量,給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2-3]。糖尿病是世界范圍內(nèi)廣泛流行的疾病之一,2019年全球約4.6億人患糖尿病,預(yù)計(jì)到2030年,糖尿病患者會(huì)達(dá)到5.8億[4],在這些糖尿病患者中,DGP的發(fā)病率高達(dá)50%[5]。DGP臨床主要表現(xiàn)為餐后飽脹、厭食、惡心、嘔吐、腹脹等[6],屬中醫(yī)“痞滿”“嘔吐”等范疇[7],與郁、虛、痰密切相關(guān);西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病與自主神經(jīng)病變、高血糖、胃腸道激素分泌異常等相關(guān)[8]。

目前對DGP的藥物治療主要是促胃動(dòng)力藥物的使用,如紅霉素、甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、多潘立酮等,在使用上可能存在一定的局限性,這與其首過效應(yīng)生物利用度低相關(guān),部分可能引發(fā)患者相關(guān)不良反應(yīng)[9-10],導(dǎo)致治療中難以兼顧血糖的控制與消化道癥狀的治療。一方面,高血糖狀態(tài)及部分降糖藥本身具有破壞胃排空的作用[11],并降低胃對促胃動(dòng)力藥物如紅霉素的作用;另一方面,對于病情較重者,頻繁惡心嘔吐更使血糖難以控制,極容易發(fā)生危險(xiǎn)狀況[12-13]。對于重度DGP患者,運(yùn)用常規(guī)藥物治療效果不佳,可選用的其他治療方式較為局限,如胃電刺激、手術(shù)治療以及內(nèi)鏡下注射肉毒菌素等,然而這些治療手段亦多有感染、營養(yǎng)不良等手術(shù)不良事件[11]。因此,如何對DGP患者進(jìn)行有效的治療干預(yù),仍是一項(xiàng)亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。

在臨床中,中醫(yī)藥干預(yù)療法在DGP治療方面取得了較好療效,不僅能輔助控制血糖,還可以改善胃腸道功能,減輕患者癥狀,提高生命質(zhì)量,延緩病情發(fā)展,且有不良反應(yīng)較少、治療方法多樣等優(yōu)勢?，F(xiàn)將中醫(yī)藥治療DGP的現(xiàn)狀綜述如下。

1 病機(jī)探討

DGP在中醫(yī)古籍中無明確記載,其病因病機(jī)多與胃痛、嘔吐等癥狀共同討論,未體現(xiàn)其糖尿病后期并發(fā)癥的特點(diǎn),因此后人在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下,結(jié)合現(xiàn)代對糖尿病證候深入的了解,對其主要病因病機(jī)進(jìn)行討論。

仝小林教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)及其“郁熱虛損”理論,認(rèn)為DGP作為糖尿病并發(fā)癥,處于“損”的階段[14-16]。脾胃虛弱,瘀血損絡(luò),腑氣不通,中焦氣機(jī)逆亂是DGP的基本病機(jī)。曹瑞和呼永河[17]基于吳以嶺院士提出絡(luò)病學(xué)研究的理論框架[18],結(jié)合胃絡(luò)生理功能,將DGP病機(jī)概括為脾虛失運(yùn)是發(fā)病之本、胃絡(luò)瘀阻是關(guān)鍵條件,提出從絡(luò)病論治DGP的思路。有學(xué)者基于胃以“通降”為順,以“郁滯”為病的理論,總結(jié)出胃排空延遲為代表的消化道紊亂是“胃失和降”的病理表現(xiàn),神經(jīng)代謝產(chǎn)物一氧化氮與微循環(huán)障礙是“內(nèi)生郁滯”的微觀體現(xiàn),胃腸激素分泌異常是“脾失健運(yùn)”的重要因素[19]。黃小英和岳仁宋[20]認(rèn)為伏邪內(nèi)擾,胃強(qiáng)脾弱,升降失調(diào)為DGP核心病機(jī)。楊倩等[21]基于濁毒理論,濁毒內(nèi)蘊(yùn)是DGP發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相比于胃痛、嘔吐的中醫(yī)證候,現(xiàn)代醫(yī)家將疾病后期的瘀、毒、損等病理因素納入DGP的病因病機(jī),體現(xiàn)了病證結(jié)合的思想,為現(xiàn)代中醫(yī)辨治DGP提供了新的思路。

2 中醫(yī)內(nèi)治法

2.1 辨證分型治療 辨證論治是中醫(yī)藥治療疾病的根本,中醫(yī)治療DGP多從臟腑辨證著手,以調(diào)暢中焦脾胃氣機(jī)為主。早期多為實(shí)證,如肝胃不和證、痰濕內(nèi)阻證、胃腸熱結(jié)證、寒濕阻滯、寒熱錯(cuò)雜證、瘀血停滯證,隨著疾病遷延日久,發(fā)展為虛證,如脾胃虛弱證、中焦虛寒證、胃陰不足證。各醫(yī)家通過臨床觀察及研究,對上述證型治療的提出了獨(dú)特見解。1)肝胃不和證,多選用柴胡疏肝散、四逆散、柴平煎等方藥化裁[7,24];2)痰濕內(nèi)阻證,多選用二陳平胃散等加減化裁,痰濕化熱,氣機(jī)不通,可加三仁湯、芩連平胃散等[7,24];3)胃腸熱結(jié)證,多選用厚樸三物湯、調(diào)胃承氣湯、黃連蓽茇湯化裁等,若胃中大熱,則用清中湯化裁加減[24-25];4)寒濕阻滯,多選用平胃散、理中湯、蓽澄茄散等方藥化裁[24-25];5)寒熱錯(cuò)雜證,多選用半夏瀉心湯等加減化裁[7,22];6)瘀血停滯證多選用失笑散合丹參飲[7]等;7)脾胃虛弱證多選用補(bǔ)中益氣湯、旋覆代赭湯化裁等[7,22];8)中焦虛寒證,多選用附子理中湯等方藥化裁[22];9)胃陰不足證多選用益胃湯等加減化裁。另外,治療DGP急性期或重度胃癱引起惡心嘔吐的癥狀,使用小半夏湯、蘇連飲[7,23]。

2.2 經(jīng)方驗(yàn)方治療 除辨證施治外,各醫(yī)家根據(jù)DGP特有的病因病機(jī)及臨床表現(xiàn),歸納單方、驗(yàn)方用于治療DGP。周福生教授運(yùn)用“三位一體”辨治DGP,核心是“以證為本,病為樞,癥為標(biāo)”[26],以疏肝健脾、寧心安神為治療大法,方藥：柴胡、防風(fēng)、延胡索、枳殼、白芍、白術(shù)各15 g,砂仁(后下)10 g,五爪龍、夜交藤各30 g。姜喆教授認(rèn)為DGP以脾胃虛弱不足為本[27],血瘀、濕困、食滯、氣滯為標(biāo)。基本方藥組成：水紅子15 g、萊菔子20 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、半夏10 g、香櫞20 g、赤芍10 g。高天舒教授從痞證論治糖尿病[28],1)痰氣痞,治宜理氣健脾、和胃降逆,選用旋覆代赭湯加減;2)陰虛痞,治宜滋陰養(yǎng)胃、降逆止嘔,選用半夏瀉心湯加減。另外,王曉蘊(yùn)等[29]、康曉平[30]自擬君子消痞湯等中藥驗(yàn)方治療DGP,在臨床試驗(yàn)中亦取得了良好的效果。

2.3 藥對治療 藥對作為復(fù)方中最小的組方形式,可固定針對特定病機(jī)或癥狀,臨床意義重大。其既可相互協(xié)同,增加療效,又可相互制約,減少不良反應(yīng)。呂仁和教授治療DGP頑固性惡心嘔吐或急性嘔吐者,提出大黃配伍枳實(shí)以通腑下氣、木香配伍郁金以理氣解郁[31]。仝小林教授運(yùn)用蘇梗配伍黃連、旋覆花配伍代赭石、黃連配伍吳茱萸等治療DGP,可獲得最佳療效[22,32]。另外干姜、吳茱萸、肉豆蔻組成三味小方,以溫脾陽為主,佐以降逆止嘔、理氣止痛。高彥彬教授通過調(diào)氣治療DGP[33]。1)香櫞配伍佛手：治療脘腹脹滿、不思飲食之輕證者。2)青皮配伍陳皮：治療胸脅脘腹脹痛、食積等重癥。3)黃連配伍吳茱萸：治療吞酸呃逆者。3)姜半夏配伍姜竹茹：治療胃虛膽熱之噦逆。5)干姜配伍黃連：治療大便溏泄之癥。6)蘇梗配伍荷梗：適用于脘腹脹滿伴有口中黏膩不爽、大便稀溏黏滯者。另外,通過挖掘文獻(xiàn)[34-35],治療DGP首選藥對是白術(shù)配伍茯苓、白術(shù)配伍黨參、白術(shù)配伍枳實(shí),化裁于四君子湯、枳術(shù)丸,體現(xiàn)健脾益氣,行氣消滯的治法,與上述醫(yī)家思路相同。

2.4 單味中藥治療 隨著中藥方劑治療DGP研究的深入,單味中藥對于DGP療效的研究也逐漸增多。張建安等[36]通過使用不同劑量馬齒莧干預(yù)DGP大鼠,發(fā)現(xiàn)馬齒莧能降低DGP大鼠血漿胃泌素水平,促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng),并有降低血糖的作用,且劑量較大時(shí)降糖效果較好。李春霞等[37]發(fā)現(xiàn)蒲黃煎劑可增高胃竇縱行肌條的張力,延長收縮持續(xù)時(shí)間,增大收縮面積,對頻率沒有影響。牛彩琴等[38]發(fā)現(xiàn)王不留行能增強(qiáng)DGP大鼠胃竇離體肌條收縮的振幅、持續(xù)時(shí)間和收縮面積,但對頻率無顯著影響。仝小林教授認(rèn)為黃芪一方面補(bǔ)益脾胃,另一方面大補(bǔ)宗氣,使氣血生化有源,既增加患者食欲,同時(shí)也增強(qiáng)了其抵抗力[39],藥理學(xué)研究亦證實(shí)了黃芪具有促進(jìn)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng),增加胃排空的功效。

2.5 中藥提取物治療 DGP的發(fā)病與自主神經(jīng)病變、高血糖、胃腸道激素分泌異常等相關(guān),DGP大鼠的相關(guān)研究,可從分子生物學(xué)的角度確定中藥單體的療效與靶點(diǎn)[40]。研究表明,澤蘭乙醇提取物具有降糖作用,同時(shí)對DGP癥狀有緩解作用,其機(jī)制可能與抑制胃平滑肌組織纖維化有關(guān)[41]。不同劑量的當(dāng)歸黃芪(1∶2)醇提物[42],均可顯著降低大鼠血漿胃動(dòng)素、血清胃泌素含量,并使胃黏膜及黏膜下層充血減輕,作用機(jī)制與降低空腹血糖、胃動(dòng)素和胃泌素水平有關(guān)。紅芪多糖(HPS)可通過上調(diào)c-kit、連接子蛋白43(Connexin 43,Cx43) mRNA和蛋白的表達(dá)提高小腸動(dòng)力,改善DGP模型大鼠腸動(dòng)力障礙[43]。黃芩提取物可改善DGP大鼠的胃排空,降低胃內(nèi)殘留率[44]。姜黃提取物可顯著降低大鼠血糖水平及胃殘留率,提示姜黃素在降低血糖水平的同時(shí)可以改善胃輕癱[45]。氫溴酸檳榔堿可顯著減少大鼠胃排空的時(shí)間[46]。

2.6 中成藥治療 李曉寧和崔傳耀[47]以90例DGP患者為研究對象,隨機(jī)分為3組,分別給予艽龍膠囊、莫沙必利、艽龍膠囊聯(lián)合莫沙必利干預(yù)治療。2周后結(jié)果示艽龍膠囊聯(lián)合莫沙必利療效優(yōu)于其他2組,但另2組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。朱歐鸰等[48]以117例DGP(胃陰不足型)患者為研究對象,隨機(jī)分為2組,分別給予莫沙必利,觀察組給予潤降利膈丸聯(lián)合莫沙必利。2周后觀結(jié)果示2組均較治療前有改善,潤降利膈丸組優(yōu)于西藥組,使用中成藥聯(lián)合西藥總有效率更高,不良反應(yīng)發(fā)生率更低,復(fù)發(fā)率更低。

3 討論

3.1 融合各醫(yī)家思想,充分發(fā)揮中藥組方優(yōu)勢 可以看出,當(dāng)代醫(yī)家從多種角度對DGP進(jìn)行辨證論治,從中藥單體、藥對到經(jīng)方驗(yàn)方、辨證論治體系。DGP是一種慢性代謝性疾病并發(fā)癥,且不同體質(zhì)的人群,其機(jī)體病理變化存在較大差異[49],從而表現(xiàn)出不同的證候。因此,如何發(fā)揮不同組方思路的優(yōu)勢是治療DGP的關(guān)鍵。一般來說,中藥組方針對DGP的疾病、證型、癥狀、血糖控制等方面各有側(cè)重。若患者DGP已影響正常生活且其他并發(fā)癥不明顯時(shí),多進(jìn)行辨病辨證論治,使用經(jīng)方驗(yàn)方等藥味較多的組方進(jìn)行治療;若患者DGP癥狀不重,或其他并發(fā)癥較嚴(yán)重時(shí),可主要進(jìn)行預(yù)防治療或其他并發(fā)癥的治療,只用中藥單體、藥對等減輕DGP癥狀,提高患者生命質(zhì)量,輔助治療糖尿病引起的其他更加棘手的病癥;在治療期間隨時(shí)關(guān)注血糖并進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.2 結(jié)合多學(xué)科研究,多領(lǐng)域探究發(fā)病機(jī)制 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,中醫(yī)藥對病因病機(jī)的認(rèn)識逐步深入。伴隨DGP癥狀的逐漸加重,除了胃腸道自主神經(jīng)病變外,胃腸道可能發(fā)生器質(zhì)性病變,以致其力學(xué)結(jié)構(gòu)改變。田佳星等[50]通過研究糖尿病引起胃腸道形態(tài)和生物力學(xué)重構(gòu)及胃腸道激素分泌紊亂,發(fā)現(xiàn)二者之間存在相互促進(jìn)作用,最終導(dǎo)致胃腸動(dòng)力基本單位功能異常,其可能是糖尿病胃腸病變的發(fā)病機(jī)制之一。另一方面,糖尿病患者多食肥甘厚味之品,長期如此,會(huì)導(dǎo)致腸道菌群微生態(tài)和其結(jié)構(gòu)改變。徐萌等[51]、趙先群等[52]發(fā)現(xiàn)中藥可以改善腸道菌群微環(huán)境,且腸道菌群在DGP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。DGP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,有待進(jìn)一步研究,在中醫(yī)藥療效較好的基礎(chǔ)上,從上述腸道力學(xué)、微生物組等領(lǐng)域進(jìn)行多學(xué)科研究,進(jìn)一步闡明DGP可能的發(fā)病機(jī)制,全面指導(dǎo)臨床治療與藥物研發(fā)。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療,共奏“胃糖同調(diào)”之效 血糖是影響DGP發(fā)生發(fā)展的重要因素,DGP惡心嘔吐等癥狀對血糖的穩(wěn)定也有極大的影響。現(xiàn)治療DGP常用促胃腸動(dòng)力藥物可以較快地緩解DGP患者的癥狀,但存在一定不良反應(yīng),如產(chǎn)生藥物依賴性,影響血糖穩(wěn)定等[9-10],因此對于DGP患者,血糖不穩(wěn)定與胃腸道癥狀難以兼顧治療。目前降糖藥物療效穩(wěn)定快速,不良反應(yīng)較小,DGP患者易于接受;中醫(yī)藥自古以來對于惡心嘔吐等非器質(zhì)性病變有較好的療效,上述也有證據(jù)表明中藥在治療DGP的有效性。在臨床中對于西藥血糖控制不佳的患者,可以考慮聯(lián)合中藥降糖,并監(jiān)測血糖穩(wěn)定情況;對于存在多個(gè)糖尿病并發(fā)癥的患者,需要進(jìn)一步明確診斷,考慮是否需要從多方面兼顧治療。因此,可將治療DGP效果較好的中藥與控制血糖較穩(wěn)定的西藥相結(jié)合,“胃糖同調(diào)”,使二者療效相互促進(jìn),但目前高循證等級的臨床研究較少,仍需要進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,中藥治療DGP可改善檢查指標(biāo)、減輕臨床癥狀,輔助血糖控制,調(diào)節(jié)患者情緒,從而延緩疾病進(jìn)展,具有療效好、成本低、不良反應(yīng)少、形式多樣等諸多優(yōu)勢。然中藥治療DGP仍存在不足：1)對于DGP的證型已有標(biāo)準(zhǔn)化評定依據(jù),但臨床上各醫(yī)家對其認(rèn)識仍不同,難以統(tǒng)一理論體系;2)中醫(yī)藥治療DGP研究多為小樣本臨床療效觀察,需要進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析,完善用藥策略;3)中藥的單味與單體研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,難以向臨床研究過渡,其原因可能與中藥傳統(tǒng)劑型的局限性相關(guān);4)現(xiàn)在治療多與證型癥狀密切相關(guān),缺少結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的中醫(yī)藥靶點(diǎn)研究;5)相關(guān)研究治療方式較為單一,無綜合中醫(yī)治療研究;6)DGP患者存在服藥困難的情況,目前僅存在小口頻服方式給藥的研究,但對于給藥方式還需要進(jìn)一步研究。因此,在未來研究中,可以充分結(jié)合文中所提到的瘀、毒、損等病機(jī),進(jìn)一步闡釋該病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵,制定相應(yīng)方藥,并將多種組方思路進(jìn)行系統(tǒng)性整合,以期為多角度、全方位治療DGP提供理論支持。

利益沖突聲明：無。