劉 佳，吳求吉，鐘亞華

武漢大學中南醫(yī)院腫瘤放化療科（武漢 430071）

骨外尤文肉瘤（extraskeletal Ewing's sarcoma，EES）是一種起源于軟組織的低分化小圓細胞腫瘤，屬于尤文肉瘤家族腫瘤（Ewing sarcoma family of tumors，ESFT），ESFT還包括骨內(nèi)尤文肉瘤、原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）以及胸肺部惡性小圓細胞瘤（Askin）[1]。EES發(fā)生率低，約占所有尤文肉瘤的6%～47%[2]。原發(fā)于頭頸部的EES臨床罕見，約占所有EES的8.5%～12%[3-4]。其中喉部的原發(fā)性EES尤為罕見，目前為止僅有少數(shù)個案報道。本文報道了1例原發(fā)于喉EES的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻探討EES的臨床特征、診斷、治療方案及預(yù)后。

1 病例資料

患者，男，11歲，因“發(fā)現(xiàn)聲嘶2月余”，于2018年10月27日就診。2018年10月外院電子鼻咽喉鏡檢查示左側(cè)聲帶腫物，后于全麻下行喉病損激光燒灼術(shù)，病理結(jié)果提示血管瘤樣增生。2019年11月再次行喉鏡檢查示喉前庭左側(cè)光滑腫物隆起，腫物遮蓋左側(cè)聲帶。后行“水平喉腫物切除術(shù)+喉功能重建術(shù)+內(nèi)鏡下咽喉腫物檢查術(shù)”，病理示間葉源性惡性腫瘤，考慮為尤文肉瘤，術(shù)后未行放化療。2021年11月29日患者因突發(fā)急性呼吸窘迫于我院急診行“支撐喉鏡下氣管切開術(shù)+喉腫物活檢術(shù)”，術(shù)中可見菜花狀新生物近乎完全堵塞聲門，觸之易出血，新生物累及左側(cè)聲帶、室?guī)?、會厭喉面。術(shù)后病理示（喉腫物活檢）惡性間葉源性腫瘤伴壞死，結(jié)合原病史及免疫表型考慮尤文肉瘤可能性大（圖1-A）。腫瘤組織內(nèi)可見壞死灶，壞死面積約占10%，呈中度治療后反應(yīng)，未見明顯脈管及神經(jīng)侵犯。免疫組化檢測腫瘤細胞呈CD56(+)、CgA(-)、Ki-67(Li:40%)、SYN(-)、NSE(-)、CK(灶 +)、EMA(-)、CK5/6(-)、P40(-)、P63(-)、S100(-)、Melan-A(-)、HMB45(-)、CD99(膜+)、LCA(-)、EBER(原位雜交)(-)、Desmin(-)。熒光原位雜交（FISH）檢查示，檢出EWSR1基因斷裂重排陽性（圖1-B）。免疫組化及分子檢測明確診斷為喉骨外尤文肉瘤。

圖1 喉骨外尤文肉瘤病理及基因檢測結(jié)果Figure 1. Pathology and genetic testing results of extraskeletal Ewing's sarcoma of the larynx

患者一般狀況好轉(zhuǎn)后，完善喉/下咽及頸部平掃+增強MRI示，喉部偏左側(cè)見不規(guī)則軟組織腫塊影，呈不均勻稍長T1/T2信號，較大截面大小約 24 mm（前后）*17 mm（左右）*35 mm（上下），腫塊上累及梨狀隱窩層面，下至甲狀腺上部層面，向前累及皮下組織，右側(cè)真聲帶受累，左側(cè)累及真假聲帶及周圍軟組織，邊界不清楚，喉腔明顯變窄（圖2-A）。氣管呈切開術(shù)后改變，兩側(cè)梨狀窩不對稱。雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)，部分腫大。其余全身檢查未見明顯轉(zhuǎn)移征象。結(jié)合病史、輔助檢查及病理考慮為喉部腫瘤局部復(fù)發(fā)，經(jīng)多學科聯(lián)合會診后轉(zhuǎn)入放化療科，于2021年12月—2022年2月交替行4周期CAV（環(huán)磷酰胺 1 380mg，d1，阿霉素 34.5mg，d1-2，長春新堿 1.7mg，d1，q21d）/IE（異環(huán)磷酰胺 2 g，d1-5+依托泊苷116 mg，d1-5，q21d）方案化療，2周期復(fù)查療效評估部分緩解（圖2-B），4周期化療后腫瘤明顯退縮（圖2-C），于2022年3月9號開始行放療PTV-GTVp，nR，nL/CTVnL/CTVp，nR/CTV54=68Gy/60Gy/58Gy/54Gy/30F，行5次順鉑同步化療，放療后復(fù)查腫瘤控制良好（圖2-D），于2022年5月繼續(xù)行2周期CAV方案鞏固化療。最后一次治療隨訪至今已6個月，患者復(fù)查PET-CT未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

圖2 喉/下咽及頸部MRI治療前后喉部病灶的變化比較Figure 2. Comparison of changes in laryngeal lesions before and after treatment on laryngeal/hypopharyngeal and neck MRI

2 討論

EES由Tefft等于1969年首次提出，約占全身軟組織肉瘤的1%，是一種極為罕見的高度侵襲性惡性腫瘤[5]。EES發(fā)病人群呈雙峰分布，與尤文肉瘤相比，EES更常見于35歲以下和69歲以上的患者[1]。EES的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于起源部位，最常見的首發(fā)癥狀是快速增大的腫塊產(chǎn)生疼痛及局部壓迫癥狀，與其他軟組織肉瘤難以區(qū)分，臨床易誤診漏診。骨骼外受累部位包括：下肢、椎旁區(qū)域、眼眶、皮膚和胸壁，也可發(fā)生于胃腸道、腎臟、子宮等，極少見于頭頸部[6]。EES早期即可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺部、骨[7]。本例患者11歲，符合EES的好發(fā)年齡，原發(fā)部位罕見，位于喉部，主要癥狀為腫瘤壓迫引起聲嘶及呼吸窘迫，初診時未見遠處轉(zhuǎn)移病灶。

EES的影像學表現(xiàn)缺乏特異性，根據(jù)其位置與累及的組織而有所不同。腫瘤體積大、中心壞死、不越過中線，是其典型表現(xiàn)[8]。MR成像通常是首選的影像學檢查方法，MRI平掃顯示T1WI呈等或稍低信號影，在T2WI顯示高信號影，囊變、出血、壞死多見，只有10%的病例存在鈣化，可出現(xiàn)假包膜，增強掃描后密度不均且強化程度不一[9]。PET/CT可用于療效評估和監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病，Gerth等發(fā)現(xiàn)PET/CT對于遠處轉(zhuǎn)移病灶的檢測具有高敏感性（87%）和特異性（97%），準確率高達94%[10]。

由于EES的臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，明確診斷需要結(jié)合病理、免疫組化及FISH分子檢測。鏡下，EES腫瘤細胞主要由具有原始細胞核和透明細胞質(zhì)的小而圓細胞組成，呈分葉狀或片狀分布,核仁小，染色質(zhì)細粒，胞質(zhì)內(nèi)富含糖原顆粒，PAS(+)，少數(shù)病例可見Homer-Wright假菊花團結(jié)構(gòu)[11]。免疫組化CD99強陽性有助于診斷EES，準確率高達95%[12]，S-100、NSE、NF結(jié)果可顯示陽性，但上皮標記物（如CEA、EMA等）、肌源性標記物（如ACT、MG等）、淋巴瘤標記物（如LCA等）均為陰性?；谏鲜鼋Y(jié)果，可與其他小圓細胞惡性腫瘤如橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤、未分化神經(jīng)母細胞瘤、滑膜肉瘤等鑒別。此外，超過95%的EES患者可觀察到特征性易位 t（11；22）（q24；q12） 或變異型 t（21；22）（q22；q12），形成EWS/FLI1或EWS/ERG融合基因，可作為使用FISH診斷EES的特異性指標[11]，與高度侵襲性的尤因樣腫瘤（EWSR1陰性肉瘤）相鑒別，這些腫瘤可以呈現(xiàn)獨特的基因融合，包括CIC-DUX4、BCOR-CCNB3或CIC-FOXO4 等[13]。

目前，局限性EES的治療多采取手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療原則，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例可盡量手術(shù)切除局部病灶，并施以補救性化療。手術(shù)仍然是治療EES的首選方法，保證切緣陰性和足夠的安全邊緣，對本病的預(yù)后極為重要，廣泛切除術(shù)后的患者5年總生存率為60.2%（5年無病生存率為58.2%），而切緣不足的患者5年總生存率為40.1%（5年無病生存率為46.7%）[14]。

然而，由于頭頸部區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且靠近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)清晰的手術(shù)切緣具有較大挑戰(zhàn)性。對于無法耐受手術(shù)、不能完整切除以及術(shù)后切緣陽性的患者，輔助放化療尤為重要。INT-0091研究顯示單純接受手術(shù)或放療患者的局部控制失敗率是相近的（25%），但同時接受手術(shù)聯(lián)合放療患者的局部控制失敗率更低（10.5%）[15]。Choi等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大?。? cm時，可采用放療聯(lián)合化療的方法進行局部控制；腫瘤尺寸≥8 cm，手術(shù)聯(lián)合放療的預(yù)后優(yōu)于單純放療[16]。

化療是治療EES的重要手段，對于范圍較大的腫瘤，給予4～8個周期的新輔助化療有助于縮小瘤體并增加手術(shù)切除率。輔助化療可以消除早期顯微鏡轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)風險，推薦常規(guī)行術(shù)后化療[17]。目前的治療方案包括長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素和放線菌素D的組合。VAC/IE（長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺、依托泊苷交替）是局部EES的首選治療方案。且進一步的研究表明，對于轉(zhuǎn)移性EES，加用異環(huán)磷酰胺/依托泊苷聯(lián)合治療無法改善預(yù)后[18]。

靶向治療及免疫治療近年來在EES治療中展現(xiàn)了一定的前景，目前靶向治療的研究重點主要集中在靶向沉默EWS/FLI1融合基因、阻斷胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）、抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶、抑制腫瘤血管生成等方面, 免疫治療相關(guān)靶標包括CD99、GD2、HLA-G及TRAIL[19]，但目前大多數(shù)尚處于臨床試驗階段。

在過去30年中，全身和局部治療方案的改進使局部EES患者的總生存率從不到10%提高到65%～70%，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性疾病患者的5年總生存率提高到25%～30%[2]。影響預(yù)后的因素包括年齡、血清乳酸脫氫酶的水平、腫瘤部位及體積、手術(shù)切緣的完整性、是否復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移[20]。本例患者于外院初診時無遠處轉(zhuǎn)移，僅行單純手術(shù)治療，手術(shù)切緣不詳,術(shù)后未行輔助放化療，這些可能是早期疾病復(fù)發(fā)的主要原因。患者一般狀況差，無法耐受手術(shù)，應(yīng)用VAC/IE方案化療并聯(lián)合放療，隨訪至今6個月，患者疾病控制良好，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)征象，也沒有出現(xiàn)嚴重的治療相關(guān)不良反應(yīng)。

喉骨外尤文肉瘤是一種罕見的疾病，臨床誤診率高。EES具有高度侵襲性，容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。早期診斷至關(guān)重要，其挑戰(zhàn)在于與其他小圓細胞腫瘤區(qū)分，廣泛的免疫染色和 FISH分子檢查有助于明確診斷。EES的治療以手術(shù)切除為主，對于不能行根治性切除術(shù)的患者可采取放化療為主的個體化綜合治療方案。