吳玉 （南華大學附屬長沙中心醫(yī)院,湖南 長沙 410000）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）主要是指子宮內(nèi)膜組織生長在子宮腔與子宮肌層以外的部位，異位的內(nèi)膜可侵犯全身任何部位，其伴有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及復發(fā)等類似惡性腫瘤的特點，主要表現(xiàn)為逐漸加重的繼發(fā)性痛經(jīng)，部分患者還會出現(xiàn)月經(jīng)異常、不孕以及急腹痛等臨床癥狀，不僅影響患者的身心健康，還會對其日常生活造成困擾[1-2]。臨床針對此類患者常予以腹腔鏡手術(shù)治療，該手術(shù)治療雖符合微創(chuàng)理念，但術(shù)后仍有較高的復發(fā)率，使得治療效果無法達到預期[3]。郁平[4]等學者的研究指出，腹腔鏡術(shù)后需另予以藥物治療。促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）雖能在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，但在臨床實際應用過程中發(fā)現(xiàn)，極易出現(xiàn)多種不良反應[5]。張斯斯[6]等學者的研究指出，相對單一應用GnRH-a治療，聯(lián)合反向添加療法的效果更為突出。反向添加療法是指在不影響療效的前提下，減少藥物的毒副作用[7]。鑒于此，為選擇出一種更為適宜的治療方案，本研究主要分析GnRH-a聯(lián)合反向添加療法對EMs的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法，將長沙市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科2020年1月-2021年2月收治的82例EMs患者進行分組。其中對照組（n=41）年齡為25-43歲，平均年齡為（34.12±3.06）歲，病程為1-6年，平均病程為（3.87±0.85）年，美國生育協(xié)會（American Fertility Society，r-AFS）分期[8]：Ⅲ期27例，Ⅳ期14例；觀察組（n=41）年齡為25-45歲，平均年齡為（35.02±3.31）歲，病程為1-7年，平均病程為（4.04±0.91）年，r-AFS分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期16例。兩組基線資料對比，無明顯差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①均符合《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[9]中關(guān)于EMs的診斷標準，并經(jīng)腹腔鏡檢查確診；②近期未服用過相關(guān)激素治療；③患者均知情同意本研究。

排除標準：①過敏體質(zhì)；②合并有惡性腫瘤疾病、精神異常等，或處于妊娠期、哺乳期；③遵醫(yī)依從性較差。

1.2 方法 對照組予以GnRH-a治療：于腹腔鏡術(shù)后月經(jīng)來潮的第3-5天給予GnRH-a（注射用醋酸戈舍瑞林，規(guī)格：3.6mg）皮下注射，3.6mg/次，每28天注射1次，持續(xù)注射3次。

觀察組GnRH-a治療的用法用量與對照組保持一致。同時另予以反向添加療法：于GnRH-a治療的第2個月給予戊酸雌二醇片（規(guī)格：1mg）口服，4mg/次，3次/d，隨后每3天減量1/3，直至維持劑量為1mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標 ①激素表達水平：治療前后空腹采集肘靜脈血，采用高速離心機（生產(chǎn)廠家：貝克曼庫爾特股份有限公司；批準文號：滬械注準2019126054；型號：Optima XE）以離心半徑8cm，2500r/min作離心10min處理后，分離血清，采用放射免疫法檢測患者體內(nèi)促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、促卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）以及雌二醇（estradiol，E2）。

②血清指標：治療前后空腹采集肘靜脈血，采用高速離心機，以離心半徑8cm，2500r/min作離心10min處理后，分離血清，采用放射免疫法檢測血清糖類抗原125（Serum carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

③圍絕經(jīng)期癥狀：主要統(tǒng)計患者失眠、潮熱出汗、乏力、情緒波動、骨質(zhì)疏松以及性欲減退的發(fā)生情況。

④臨床療效：隨訪半年，臨床癥狀基本消失，且無EMs復發(fā)為顯效；臨床癥狀較治療前明顯改善，且無EMs復發(fā)為有效；臨床癥狀無明顯改善，甚至加重，且出現(xiàn)EMs復發(fā)為無效。治療總有效率=1-無效率[10]。

1.4 統(tǒng)計學分析 以上所有數(shù)據(jù)均錄入SPSS20.0軟件進行分析，以[n(%)]表示計數(shù)資料，以（±s）表示計量資料，分別采用χ2檢驗、t檢驗。以0.05為分界線，P低于此值提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組激素表達水平比較 治療前，兩組LH、FSH和E2水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組的LH、FSH和E2水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組激素表達水平比較(±s)

表1 兩組激素表達水平比較(±s)

注：LH代表促黃體生成素；FSH代表促卵泡刺激素；E2代表雌二醇。與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n LH（U/L） FSH(U/L) E2(pmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 7.21±1.27 2.65±0.84a 5.21±1.67 1.72±0.89a 234.93±46.37 141.36±25.82a觀察組 41 7.22±1.28 2.13±0.72a 5.19±1.68 1.19±0.76a 235.19±46.13 123.51±23.61a t 0.036 3.010 0.054 2.900 0.025 3.267 P 0.972 0.003 0.957 0.005 0.980 0.002

2.2 兩組血清指標比較 治療前，兩組CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組的CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清指標比較(±s)

表2 兩組血清指標比較(±s)

注：CA125代表血清糖類抗原125；VEGF代表血管內(nèi)皮生長因子；IL-6代表白細胞介素6；TNF-α代表腫瘤壞死因子-α。與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n CA125（IU/mL） VEGF（pg/mL） IL-6（ng/L） TNF-α（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 68.42±20.566.25±1.29a觀察組 41 67.97±19.9322.18±5.54a 286.27±50.29181.63±36.23a 125.68±18.2517.94±4.59a 34.58±7.875.48±1.07a t 0.101 2.846 0.065 2.953 0.221 2.928 0.551 2.942 P 0.920 0.006 0.949 0.004 0.825 0.004 0.583 0.004±5.47a 285.56±49.1718.72±34.61a 124.79±18.17158.52±4.28a 35.54±7.9115.07

2.3 兩組圍絕經(jīng)期癥狀比較 觀察組的圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組圍絕經(jīng)期癥狀比較[n(%)]

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討論

臨床認為引起子宮內(nèi)膜異位癥的病因在于以下幾個方面：①正常情況下，子宮內(nèi)膜是覆蓋于子宮肌層內(nèi)側(cè)的一種組織，在雌、孕激素的調(diào)控下發(fā)生周期性改變，定期脫落，形成月經(jīng)排出體外，但出現(xiàn)經(jīng)血逆流時，可將子宮內(nèi)膜帶至身體其他部位，從而形成子宮內(nèi)膜異位癥。②卵巢表面上皮、盆腔腹膜在持續(xù)受到激素、經(jīng)血或慢性炎癥的刺激后，可被激活轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜樣組織。③未分化的腹膜組織在某些內(nèi)源性生物化學的誘導下可形成子宮內(nèi)膜異位組織[11-12]。隨著子宮內(nèi)膜異位癥的不斷發(fā)展，可導致患者盆腔生理解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而腹腔鏡手術(shù)治療雖能有效解除盆腹腔粘連，清除子宮內(nèi)膜異位癥病灶，但術(shù)后發(fā)現(xiàn)仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)，因此建議在術(shù)后另予以藥物治療[13]。GnRH-a對抑制殘存病灶、預防復發(fā)等具有積極作用，但若長期應用，患者還可能出現(xiàn)失眠、情緒波動、骨質(zhì)疏松等不良反應。而聯(lián)合反向添加療法可有效避免或減少上述不良反應的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組LH、FSH、E2、CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均比對照組低（P＜0.05），提示GnRH-a+反向添加療法有助于降低激素的表達，減輕炎性刺激，預防復發(fā)。子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病。當LH、FSH、E2水平升高時，可促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。CA125可用于監(jiān)測病情變化、評估療效和預測復發(fā)。VEGF可參與子宮內(nèi)膜生理及病理血管的生成，進而加速子宮內(nèi)膜的增殖、生長、轉(zhuǎn)移、浸潤等。IL-6以及TNF-α作為促炎因子，可促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的分化增殖，增強細胞間的黏附。

王琳[14]等學者的研究顯示，GnRH-a、戊酸雌二醇聯(lián)合治療可改善上述指標。GnRH-a治療利用注射用醋酸曲普瑞林與垂體內(nèi)GnRH受體的結(jié)合，對垂體產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)效應，既能抑制卵巢分泌FSH、LH和E2，阻止異位內(nèi)膜組織生長，又能使異位內(nèi)膜組織處于休眠狀態(tài)，還能在一定程度上增強對異位病灶細胞的殺傷清除能力，促進細胞快速凋亡，進而抑制巨噬細胞活性，改善宮腔內(nèi)微環(huán)境[15]。反向添加療法利用戊酸雌二醇抑制下丘腦-腺垂體的正反饋和負反饋調(diào)節(jié)作用，抑制促性腺激素，降低激素分泌，使得異位內(nèi)膜萎縮，進而阻斷異位內(nèi)膜組織生長[16]。兩者聯(lián)合可有效調(diào)控激素的異常分泌，進而防控子宮內(nèi)膜異位進一步發(fā)生發(fā)展。但陸水英[17]等人的研究認為，GnRH-a、戊酸雌二醇聯(lián)合治療的效果欠佳?？赡芘c戊酸雌二醇在體內(nèi)吸收較慢，使得藥效難以充分發(fā)揮有關(guān)。

本研究結(jié)果中，兩組失眠、潮熱出汗、乏力、情緒波動、骨質(zhì)疏松以及性欲減退的發(fā)生情況對比，無明顯差異（P＞0.05），但相比對照組，觀察組較少，且本研究表4數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療總有效率為95.12%，說明聯(lián)合用藥治療既安全又可靠。分析原因：GnRH-a治療的目的在于減滅和消除病灶、緩解并解除疼痛，減少和避免復發(fā)；反向添加治療的目的在于修復子宮內(nèi)膜，減緩疼痛，消退異位病灶，進而在一定程度上控制病情或延緩復發(fā)。但GnRH-a治療因低雌性激素癥狀、骨丟失等副作用而限制了臨床效果。而兩者聯(lián)合應用不但能有效彌補單一應用GnRH-a治療的不足之處，同時還能促使兩者發(fā)揮協(xié)同作用，充分展現(xiàn)各自的優(yōu)勢，將EMs復發(fā)的可能性降至最低，同時還能提升子宮內(nèi)膜容受性，減少宮外孕、自然流產(chǎn)等現(xiàn)象發(fā)生[18]。

綜上所述，實施GnRH-a聯(lián)合反向添加治療，效果確切，一方面可鞏固腹腔鏡手術(shù)治療的效果，另一方面還能保障術(shù)后藥物治療的有效性和安全性，且遠期預后也相對較好，故值得在臨床推廣應用。