沈舒寧 房倩華 綜述 孫冠勇 審校

二十一世紀(jì)最大的健康威脅之一是認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知衰退。全球老年人口每年以2%速度增長,世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2050 年60 歲以上老年人占世界人口約21%[1]。有研究報道,從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的年轉(zhuǎn)換率高達10%,近50%的85 歲以上的成年人被預(yù)測患有阿爾茨海默病[2]。嚴(yán)重危害公眾健康的認(rèn)知障礙問題越來越引起大家的關(guān)注,人們認(rèn)識到引起認(rèn)知功能障礙的病因有很多,比如年齡增加、缺乏鍛煉、教育水平低下、社會經(jīng)濟水平低下等。口頜系統(tǒng)行使正常功能依賴于神經(jīng)系統(tǒng)高精度的控制和調(diào)節(jié),而咀嚼動作對大腦功能和全身健康亦有重要的影響[3-4]。弄清咀嚼與認(rèn)知功能的關(guān)系,對于評估老年人認(rèn)知功能損害的危險因素具有重要意義。近年來咀嚼功能減退與認(rèn)知功能障礙的密切關(guān)系不斷得到證實。先前的研究報道稱咀嚼能提高認(rèn)知加工速度、警覺度、注意力、反應(yīng)速度、事件相關(guān)電位潛伏期和腦血氧依賴性信號[5]。有人提出咀嚼可以通過增強大腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)增強覺醒和調(diào)節(jié)認(rèn)知[6]。大量臨床和流行病學(xué)以及動物研究證據(jù)均表明,咀嚼功能減退是認(rèn)知功能下降的一個危險因素。但有一部分學(xué)者提出咀嚼功能減退與認(rèn)知功能病不相關(guān),也有學(xué)者認(rèn)為二者呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。為進一步了解和認(rèn)識二者的關(guān)系,本文對近年相關(guān)研究進行綜述。

1 咀嚼功能減退與認(rèn)知功能關(guān)系的臨床實驗

咀嚼刺激具有與身體、心理和社會健康相關(guān)的重要功能。人類牙列有感覺功能,咀嚼時的感覺反饋可以刺激大腦,影響認(rèn)知功能。咀嚼障礙也可能會導(dǎo)致記憶損失,特別是老年人。許多老年人由于牙齒脫落而出現(xiàn)咀嚼問題,這是老年癡呆癥的一個危險因素。癡呆是由于大腦的神經(jīng)生理變化,如彌漫性皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)元、細(xì)胞群和突觸的丟失。此外,還會發(fā)生神經(jīng)元內(nèi)的改變,包括β淀粉樣蛋白的胞外沉積和神經(jīng)炎斑塊的形成[7]。這些變化發(fā)生在大腦中與記憶有關(guān)的區(qū)域[8],這些區(qū)域也與咀嚼功能有關(guān)[9]。先前的研究表明,缺牙引起的咀嚼功能減退會顯著損害大腦的記憶和學(xué)習(xí)功能。2017 年,Tada等[10]納入22 項橫斷面研究和11 項前瞻性研究,其中絕大部分研究肯定了咀嚼功能減退與認(rèn)知下降的關(guān)系,占19/22和9/11,因缺牙造成的咀嚼功能減退能夠增加發(fā)生輕度記憶障礙(mild memory impairment,MMI)及癡呆的風(fēng)險。流行病學(xué)調(diào)查同樣支持該觀點,一項研究對歐洲14 個國家共28 693 人進行調(diào)查,分析了50 歲以上人群佩戴義齒及咀嚼能力與記單詞、計算能力及語言能力的相關(guān)性。結(jié)果顯示,未佩戴假牙及咀嚼能力良好的人比佩戴假牙及有咀嚼障礙的人各項能力更強[11]。Okamoto等[12]對537 名65 歲及以上老人使用MMSE量表評估一般認(rèn)知功能,采用回憶測驗評定記憶障礙。結(jié)果MMI參與者的牙齒中位數(shù)顯著低于對照組,咀嚼功能減退與MMI有關(guān)。Komiyam等[13]和Saito等[14]在前瞻性隊列研究中采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examinaton test,MMSE)分別評估日本大阪和仙臺市的65 歲以上老人的認(rèn)知功能,在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)口內(nèi)余留牙齒較少(<10 顆)的參與者比那些有更多牙齒的參與者更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。我國的一項13 年橫斷面研究表明牙齒缺失與中國老年人的認(rèn)知能力下降有關(guān),牙齒缺失多的參與者隨著時間的推移,認(rèn)知下降的步伐越快[15]。Kobayashi等[16]比較有牙與無牙老年人腦白質(zhì)(WM)和腦灰質(zhì)(GM)體積發(fā)現(xiàn):無牙頜患者右側(cè)大腦半球海馬、尾狀核和顳極均有明顯的GM萎縮。牙齒缺失是與記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知有關(guān)的腦區(qū)體積縮小的原因之一。

同樣可能對認(rèn)知功能造成損害的是咬合失調(diào)和牙周炎。Nilsson等[17]選擇775 名60～99 歲的個體進行臨床和影像學(xué)檢查,使用MMSE和時鐘測試評估認(rèn)知功能,計算牙周炎的患病率,結(jié)果分析顯示牙周炎與認(rèn)知功能之間具有顯著相關(guān)性。Sakatani等[18]應(yīng)用人工咬合失調(diào)模型,即用人工夾板替代下頜骨來研究咬合失調(diào)對老年人工作記憶功能和前額皮質(zhì)活性的影響。分別通過改良Sternberg試驗和近紅外光譜測定的方法,證實咬合失調(diào)會導(dǎo)致老年人群認(rèn)知功能下降。

大量研究指出牙齒缺失、牙周炎、咬合失調(diào)等引起的咀嚼功能減退與認(rèn)知功能障礙有關(guān),也注意到有學(xué)者有不同的發(fā)現(xiàn)。Lin[19]回顧了2012～2017 年間發(fā)表的關(guān)于口腔健康與認(rèn)知功能相關(guān)文獻,結(jié)論認(rèn)為口腔健康與認(rèn)知功能的關(guān)系還不明確。Hansson等[20]和Naorungroj等[21]的研究報告咀嚼功能減退與認(rèn)知功能下降沒有顯著的聯(lián)系。還有另一項研究報告了負(fù)相關(guān),即牙齒缺失越多與癡呆風(fēng)險越低有關(guān)[22]。

2 咀嚼功能減退與認(rèn)知功能關(guān)系的動物實驗

有動物實驗證實軟食喂養(yǎng)[23]、磨牙拔除[24]、咬合失調(diào)[25]引起的咀嚼功能減退會導(dǎo)致牙周感受器退變,海馬中突觸連接、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元數(shù)量和BDNF表達減少,會導(dǎo)致海馬相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

咀嚼活動能夠增加大腦皮質(zhì)血流量、增加前額葉皮質(zhì)和海馬的血氧含量,廣泛激活各種皮質(zhì)區(qū)域、軀體感覺和輔助運動功能,并且能夠影響海馬功能,改變與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的功能[26],而這些都大大影響了人的認(rèn)知功能[20]。對實驗動物飼喂軟食、通過拔除磨牙造成咀嚼紊亂或粘結(jié)材料抬高咬合都能夠損傷其咀嚼功能。這些研究表明,軟飲食抑制海馬神經(jīng)傳導(dǎo),而隨后的硬飲食喂養(yǎng)改善海馬的神經(jīng)傳導(dǎo)。Fukushima-Nakayama等[23]給幼鼠飼喂粉狀飼料,減少其進食期間的咀嚼刺激能夠降低其生長發(fā)育期間正向調(diào)節(jié)長期空間記憶的功能,進而影響認(rèn)知功能發(fā)展。說明咀嚼功能對生長期認(rèn)知功能的重要作用,咀嚼刺激減少導(dǎo)致學(xué)習(xí)功能和空間記憶功能損傷。

也有學(xué)者[10]通過拔除磨牙或降低牙冠高度來降低實驗動物的咀嚼功能,進而造成其牙周機械感受器發(fā)生退行性變,這表明咀嚼過程中來自牙周膜的感覺刺激受到抑制。長期牙齒缺失可導(dǎo)致海馬中突觸發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元數(shù)量減少,也可導(dǎo)致顯著的腦血液低灌注并引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。腦血液循環(huán)的這種定量變化可能導(dǎo)致周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞途徑的定性和功能改變,從而進一步影響局部腦血液循環(huán)[27]。Kubo等[28]檢測了SAMP8小鼠牙齒萌出后即刻脫落對其Morris迷宮學(xué)習(xí)能力、海馬齒狀回存活和分化功能、新生細(xì)胞增殖、血漿皮質(zhì)酮水平和海馬突觸素表達的影響,發(fā)現(xiàn)早期缺牙的老年小鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)為海馬突觸素表達抑制、DG細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活率降低、海馬依賴性學(xué)習(xí)障礙和血漿皮質(zhì)酮水平升高。這些均表明,早期失牙的老年SAMP8小鼠血漿皮質(zhì)酮水平增高從而導(dǎo)致神經(jīng)抑制和突觸素表達降低,能夠造成小鼠學(xué)習(xí)能力缺陷,長期缺牙亦可造成空間記憶受損。Avivi-Arber等[24]應(yīng)用拔除39 只小鼠右側(cè)上頜3 顆磨牙的方法造成小鼠咀嚼器官喪失,進而影響其咀嚼功能,在術(shù)后21 d測量小鼠腦區(qū)體積。結(jié)果顯示,高分辨率SMRI量化測量的小鼠160 個腦區(qū)的體積,與對照組(28 只小鼠)相比,拔牙組小鼠大腦皮層區(qū)體積顯著減少,而杏仁核和顳葉邊緣體積增加,這些區(qū)域與運動、軀體感覺、認(rèn)知及情感功能密切相關(guān)。有學(xué)者應(yīng)用人工牙冠修復(fù)牙體外形進而恢復(fù)咀嚼功能,能夠減輕小鼠海馬依賴的空間記憶障礙[29]。

也有報道顯示咬合失調(diào)導(dǎo)致的咀嚼功能減退能夠抑制學(xué)習(xí)和記憶能力。Ekuni等[25]建立大鼠咬合失調(diào)模型,即磨除其上頜磨牙的牙尖,后通過八臂迷宮法評估大鼠空間記憶能力的變化,實驗發(fā)現(xiàn)咬合失調(diào)能夠使大鼠空間記憶受損,腦海馬淀粉樣蛋白沉積。

3 咀嚼功能影響認(rèn)知的可能機制

目前臨床和動物實驗結(jié)果普遍顯示認(rèn)知下降和咀嚼功能減退之間相關(guān)。然而,這種效應(yīng)的神經(jīng)機制仍然還不明確。目前主要的幾種假說如下。

3.1 感覺反饋機制

感覺運動皮層和海馬之間的皮質(zhì)-海馬連接與咀嚼功能有關(guān)。由于人類牙列是具有感知感覺功能和相關(guān)記憶功能的咀嚼器,任何一種咀嚼功能減退都能引起腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。咀嚼可通過感覺運動回路直接影響大腦。一個潛在的機制是,咀嚼時的感覺反饋——主要來自外周感覺裝置——可以刺激大腦,而海馬是這種作用的關(guān)鍵靶點[30]。最近的證據(jù)表明,在小鼠海馬和感覺皮層之間有優(yōu)先連接。在人類受試者中也發(fā)現(xiàn)海馬和相關(guān)皮質(zhì)之間的優(yōu)先連接。使用功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描的研究顯示,咀嚼過程中,大腦皮質(zhì)血流增加,初級感覺運動皮層、輔助運動區(qū)、島葉和其他區(qū)域的激活包括紋狀體、丘腦和小腦,因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這些區(qū)域從口頜系統(tǒng)的一些區(qū)域接收感覺信息[31]。根據(jù)這個假說,咀嚼能力的降低將導(dǎo)致對口面部機械感受器的刺激減少。這些受體活性的降低可導(dǎo)致從感覺受體到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入的數(shù)量變化,導(dǎo)致來自口面部區(qū)域的神經(jīng)解剖通路中的信號改變。因此,咀嚼活動的減少可以改變這些患者大腦的感覺運動回路。

3.2 補償機制

越來越多的證據(jù)表明衰老與補償運動控制過程是聯(lián)系在一起的。這種代償機制與認(rèn)知控制和感覺整合相關(guān)的大腦區(qū)域密切相關(guān),包括前額皮質(zhì)(Prefrontal Cortex,PFC)、頂葉、島葉和扣帶回[32]。在學(xué)習(xí)認(rèn)知任務(wù)之前立即咀嚼會增加PFC和海馬中的氧水平,這兩個中樞區(qū)域?qū)τ趯W(xué)習(xí)和記憶過程都很重要。神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)表明假牙與PFC中的腦激活增加有關(guān)[33]。這些發(fā)現(xiàn)提示,當(dāng)PFC功能受損時,比如在癡呆癥中,老年人對咀嚼運動的補償控制能力較差,從而抑制了他們的咀嚼功能。因此,咀嚼功能減退可能反映運動控制的補償能力減少。

3.3 小腦機制

小腦萎縮與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。小腦的激活在咀嚼任務(wù)中經(jīng)常被觀察到。小腦與運動區(qū)的內(nèi)在功能連接被發(fā)現(xiàn)與咀嚼性能相關(guān)[34]。最近一項比較體弱的和非體弱的老年人大腦特征的研究顯示,小腦中的灰質(zhì)體積與體弱的運動相關(guān)指數(shù)有關(guān),小腦萎縮是阿爾茨海默病和額顳葉癡呆的特異性表現(xiàn)[35]。小腦在年齡相關(guān)的認(rèn)知功能和運動功能下降方面起著關(guān)鍵作用。Dintica等[36]和Kobayashi等[16]的研究發(fā)現(xiàn)長期牙齒缺失會引起腦區(qū)容積減少,導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。這些研究結(jié)果提示,在小腦預(yù)先存在的缺陷,可能使個體在咀嚼和認(rèn)知功能上都易于下降。小腦缺陷將分別影響運動和認(rèn)知能力。因此,小腦萎縮或小腦功能減退可能與認(rèn)知功能下降和咀嚼功能減退有關(guān)。

4 總 結(jié)

關(guān)于咀嚼與認(rèn)知功能的關(guān)系,大多數(shù)的臨床、流行病學(xué)研究和前瞻性研究都支持咀嚼功能減退會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。動物實驗也表明海馬缺陷可能在觀察到的認(rèn)知衰退中起關(guān)鍵作用。使用功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描的進一步研究顯示也發(fā)現(xiàn)一些咀嚼有關(guān)的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知系統(tǒng)之間的相互作用和相關(guān)機制。但已有的證據(jù)沒有提供足夠的信息說明認(rèn)知能力下降和咀嚼功能減退之間的確切機制。咀嚼功能減退與個體認(rèn)知能力下降的因果關(guān)系尚不完全明確。

目前大量研究關(guān)注于咀嚼功能減退對認(rèn)知功能的影響。咀嚼功能多數(shù)使用缺失牙齒的數(shù)目作為評價,然而牙齒數(shù)目并不一定能完全反映咀嚼功能的大小?？谇活M面功能特殊因素的綜合評價,例如咀嚼性能、咬力、口腔本體感知和咀嚼肌功能及其相互作用在今后的研究中應(yīng)予以考慮。另外需要注意的是,其他因素可能在咀嚼功能減退和認(rèn)知能力下降之間起重要作用。首先,牙齒脫落或咀嚼功能差都與口腔衛(wèi)生技能和行為有關(guān),這在患有認(rèn)知障礙的老年人中可能受到損害。其次,對老年人來說,咀嚼能力不同可以引起營養(yǎng)攝入量的差異,然而營養(yǎng)是認(rèn)知能力下降的獨立風(fēng)險標(biāo)志。動物實驗表明咀嚼功能減退導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙可能是機體的營養(yǎng)和心理狀況相互作用的結(jié)果[37]。第三,牙齒脫落的主要原因之一是牙周疾病,這些疾病與牙周病原體相關(guān)的炎癥有關(guān)。因此,應(yīng)考慮微生物和免疫學(xué)方面的影響。咀嚼功能減退本身可能不是認(rèn)知下降唯一的決定因素。綜合的、多學(xué)科的調(diào)查——包括心理、行為、營養(yǎng)、免疫和激素研究,對于全面理解咀嚼功能與認(rèn)知功能的關(guān)系是有必要的。