張鈺玲,季倩

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以慢性高血糖為特征的進行性代謝疾病,具有病程長、并發(fā)癥多等特點,血糖的持續(xù)升高將導致多器官多系統(tǒng)出現(xiàn)病理性改變,如果無法快速控制高血糖,患者有可能會永久性地失去分泌胰島素的能力[1]。目前全世界有超過10億人患有DM,尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),已成為現(xiàn)代醫(yī)學的一項嚴峻挑戰(zhàn),極大地威脅著人們的生命安全。胰腺在DM發(fā)病機制中居中心地位,在發(fā)病的不同時期,胰腺內、外分泌部會發(fā)生不同程度的變化[2],包括形態(tài)[3]、脂肪沉積[4]、炎癥[5]、血流量[6]等。目前DM的診斷和監(jiān)測多依賴于實驗室檢測,但其易受諸多因素影響;高血糖鉗夾實驗雖是“金標準”卻無法反映胰腺功能改變;口服糖耐量實驗是常用方法但無法發(fā)現(xiàn)早期胰島β細胞及胰腺實質的改變,甚至部分患者確診時已出現(xiàn)不可逆轉的并發(fā)癥[7],因此早期識別、長期監(jiān)測DM進展意義重大。近年來,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術的進步使無創(chuàng)實時監(jiān)測DM成為可能,已應用于表征DM患者胰腺實質及功能改變[8]。既往研究主要集中在DM患者胰腺的形態(tài)學改變、脂肪沉積、血流量、炎癥/纖維化、硬度等五方面,本文就以上方面進行綜述,旨在為診斷、監(jiān)測DM提供信息。

胰腺形態(tài)學改變

超聲(ultrasound,US)評估胰腺組織時易受腸道氣體干擾;計算機斷層掃描(computed tomography,CT)測量結果可靠性優(yōu)于US,但輻射問題不可忽視;MRI無電離輻射,軟組織分辨力高,描繪胰腺與鄰近器官的邊界有明顯優(yōu)勢,適用于量化胰腺大小及輪廓,可重復性高。

胰腺形態(tài)在正常人群中并不是一成不變的,隨年齡增長會有鋸齒狀的邊界[9]。文獻報道成人胰腺體積(pancreas volume,PV)的正常范圍是71～83 cm3,男女之間無顯著差異[8]。30～39歲時PV達峰值,此后隨年齡增長胰腺逐漸萎縮,尤其是60歲后[10]。DM患者也存在胰腺形態(tài)學變化[2,11,12]。胰島僅占PV的1%～2%,但DM患者PV減小通常是比較明顯的,且在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM患者中都觀察到胰腺外分泌功能受損,即PV的減小主要是外分泌部減小所致[9]。對于T1DM患者,研究一致認為胰腺呈萎縮趨勢,但萎縮的程度、時間說法不一:有研究提出PV比正常人減小約19%～50%[2];隨訪研究發(fā)現(xiàn)有T1DM風險的個體胰腺會有所減小[11],確診后隨著T1DM病程延長,PV逐漸減小[13]。與成人不同的是,兒童T1DM患者PV的減小與病程并不相關[12],或許是PV的減小已被器官的生理性生長所抵消。與上述觀點均不同的是,一項針對兒童的橫斷面研究提到大部分T1DM患者胰腺萎縮發(fā)生在臨床發(fā)作之前,并且外源性胰島素給藥可減緩發(fā)作后的PV減小[13]。對于T2DM患者,不同研究PV減小程度不同,約為7%～33%[9,14]。多數(shù)研究認為T2DM狀態(tài)造成了胰腺形態(tài)的改變,因為在測量中發(fā)現(xiàn)通過低能量飲食、減重等方式使胰島素分泌能力正常后,PV是可以增加的,胰腺邊緣的不規(guī)則也可有一定程度的恢復[15]。此外,有研究對T1DM和T2DM患者的PV進行了比較:一項薈萃分析顯示T1DM患者PV小于T2DM患者,可能是由于病理生理的差異所致[16],如胰島素缺乏的程度,外分泌胰腺的免疫破壞,胰腺內脂肪沉積等。Desouza等[17]認為T2DM患者的胰腺大小介于T1DM患者和正常人之間。除病理生理因素外,患者自身、技術、評定標準等因素的不統(tǒng)一也可能會使研究結果存在差異。

胰腺脂肪沉積

胰腺對于脂肪的異位沉積非常敏感[18],沉積的脂肪可分布于腺泡、胰島細胞內外間質及胰腺小葉間或小葉內[19]。脂質異位沉積后,胰島素抵抗通路被激活,出現(xiàn)胰島素抵抗,最終進展為T2DM[4,20]?；顧z只能在尸檢和胰腺手術中進行,侵入性強、采樣誤差大,不能廣泛應用于臨床。MRI技術可實現(xiàn)無創(chuàng)定量檢測機體的脂肪含量,其中磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)[21]被認為是體內脂肪和代謝物定量的“金標準”,它通過脂肪峰下面積與水峰和脂肪峰面積之和的比率計算后得到該組織的脂肪含量,測得的脂質成分與組織學脂肪變性高度相關,但是MRS對磁場均勻度要求高、耗時長,多應用于科研。

目前MR水脂分離技術的應用日趨成熟,各廠家命名不同,且各有優(yōu)勢。Philips公司的Dixon技術利用水和脂肪中質子之間的化學位移差異來分離兩者,多回波Dixon克服了T2*水脂校正不足的問題,減小了鐵沉積對脂肪定量的影響,檢測胰腺早期脂肪沉積時具有很高的準確性[22];6點Dixon更適用于量化胰腺等小器官的脂肪含量[18]。GE公司的IDEAL-IQ(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-square estimation-iron quantitation)是一種快速屏氣技術,根據(jù)多回波信號曲線可以消除脂肪定量過程中組織T2*的干擾,可準確得到組織的脂肪分數(shù)(fat fraction,FF)[23],并且比MRS更適合用于胰腺等較小器官的脂肪定量。Siemens公司的LiverLab用于測量胰腺脂肪含量(pancreatic fat content,PFC)的研究極少。另外,關于感興趣區(qū)(region of interest,ROI)的放置,Skudder-Hill等[24]提出MR-opsy(放置單個ROI)能有效避開血管等重要結構,觀察者間一致性及結果準確性均較高;但Chen等[25]認為對整個胰腺進行間隔測量更能夠真實地反映PFC。就目前研究來看,多數(shù)研究更認同前者。

關于DM患者PFC的研究多集中于T2DM患者,既往報道結論不一。首先,胰腺內脂肪分布是否均質是個極具爭議的話題:Li等[26]發(fā)現(xiàn)胰腺頭、體、尾部的FF值有顯著差異;Nadarajah等[27]認為胰尾的脂肪沉積最明顯,推測可能與β細胞的不均勻分布以及胰尾的β細胞密度較高有關。但李淑豪等[28]發(fā)現(xiàn)T2DM與正常組胰腺各部位FF值均無差異。產生上述分歧的原因可能與各研究中患者病程、樣本量大小、ROI的選取等不同有關[29]。另外,Lin等[30]發(fā)現(xiàn)了胰腺脂肪分布的模式,即隨著年齡和肥胖的增加,胰腺脂肪沉積的異質性也隨之增加,且在年齡較小時脂肪更傾向沉積于胰尾,隨后在整個胰腺不均勻分布。但在T2DM患者中是否遵循這種模式仍需探討。其次,關于胰腺脂肪沉積與T2DM的關系,研究提出胰腺FF值是糖耐量異常的危險因素[26],有胰腺脂肪浸潤的人群T2DM發(fā)病率更高[31]。對于T2DM患者,PFC隨空腹血糖[24]的增加而增加,與β細胞功能障礙和胰島素抵抗以及年齡[19]、性別[20]、肥胖正相關,且會隨T2DM病程進展而增加。Petrov等[32]發(fā)現(xiàn)在病程較短的中心性肥胖男性T2DM患者中更明顯,這些患者在體重減輕后β細胞功能恢復正常,推測與PFC下降有關。

胰腺血流量評估

內分泌胰腺擁有致密的毛細血管網絡,接收的血流量比外分泌胰腺要高得多,胰島血流通常與血糖水平和胰島素釋放的需求相關,在葡萄糖不耐受和T2DM時常會受到干擾[33]。實驗動物胰腺血流量(pancreas blood flow,PBF)測量的金標準是微球技術,但技術難度高。動態(tài)增強MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)可評估組織微循環(huán)和內皮細胞完整性,評估健康受試者胰腺血流是可行的[34],但其對比劑用量高,尚未普及應用。動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)通過標記磁化的血液達到示蹤劑的效果,可反映整個胰腺的微血管密度及各部位微血管分布差異,但易受呼吸運動等因素的影響,仍需更多改進從而提高圖像質量和可重復性[35]。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion,IVIM)對于毛細血管內的微觀灌注較敏感,已應用于區(qū)分胰腺良惡性病變和測量DM動物的PBF[34],但易受到圖像采集和后處理的影響,標準化問題有待解決。血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)MRI依賴于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的順磁性不同,無需外源性對比劑即可監(jiān)測血氧水平,能夠無創(chuàng)量化葡萄糖刺激期間胰腺血流的氧合變化,但目前研究極少[36],作者發(fā)現(xiàn)葡萄糖刺激后,正常人胰島的氧耗增加,故其認為BOLD有潛力無創(chuàng)評估胰島β細胞功能。

目前國內外關于應用MRI評估DM患者PBF的研究較少且結論不一。一項高血糖鉗夾實驗[14]認為T1DM患者與正常人PBF無明顯差異,高血糖也不會影響PBF。Szotkowsk等[37]認為DM肥胖者與糖代謝正常肥胖者之間血流灌注沒有差異,但脂肪堆積會使胰腺灌注受損。Yu等[38]則發(fā)現(xiàn)T2DM患者胰腺內皮細胞通透性增加,血漿容量減少;DM病史超過10年的患者內皮細胞通透性進一步增加。雖然兩者均使用DCE-MRI排除了技術的差異,但前者均為肥胖人群,而后者研究對象BMI均在正常范圍內,可見BMI及PFC對灌注的影響也不應忽略,未來研究中應進一步明確BMI、PFC與PBF的關系。

胰腺炎癥、纖維化

病理研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者胰島內會出現(xiàn)大量炎性細胞,進而胰島質量顯著減少,胰腺功能障礙[39]。擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)能夠反映器官內水分子的隨機運動,已應用于胰腺炎癥、腫瘤[40]及健康胰腺,但在DM胰腺中的應用有限。目前相關研究結論尚存在爭議:Tokunaga等[5]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性T1DM發(fā)作后幾天,在內、外分泌部中均有大量炎細胞,患者胰腺所有部位的ADC值均降低,提示患者出現(xiàn)了嚴重的代謝紊亂。侯珺等[41]提出T2DM患者胰腺ADC值與病程呈負相關,原因可能是隨病程延長,患者胰腺組織纖維化加重,限制了水分子的擴散,ADC值降低。但Sahan等[42]提出T2DM患者出現(xiàn)了明顯的腺泡萎縮和胰腺纖維化,從而使胰島減小,胰腺細胞外間隙體積增大,水擴散增加,即ADC值增加;且胰腺平均ADC值與年齡、糖化血紅蛋白水平、病程有顯著相關性。此研究與前文結論相悖的原因可能與前者文中部分患者合并胰腺癌有關,胰腺癌對ADC值的影響可能混雜其中,進一步的研究應排除胰腺其他疾病的影響。

胰腺硬度評估

DM是胰腺硬度增加的顯著相關因素[43],T2DM患者及動物的胰腺常出現(xiàn)一系列病理性改變,包括萎縮、脂肪顆粒及胰島內淀粉樣物質沉積、胰島及其周圍出現(xiàn)大量細胞外基質,這些都將導致胰腺的質地或硬度發(fā)生改變。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)通過使用多個相位偏移和運動編碼梯度生成描繪剪切波運動的圖像,計算得出彈性圖像,進而定性定量地分析胰腺硬度[44],已應用于慢性胰腺炎[14]和健康人群胰腺硬度評估[45]。研究發(fā)現(xiàn),正常人群胰腺硬度無差異,但肥胖人群攝入葡萄糖后胰腺硬度增加,可能是由于灌注增加使胰腺飽滿等原因;并且吸煙、酗酒會增加胰腺硬度,脂肪沉積則使胰腺硬度降低[43,45]。DM患者胰腺硬度改變方面的研究很少,僅有Xu等[43]發(fā)現(xiàn)DM患者胰腺硬度高于對照組。

總結與展望

綜上所述,DM是一種嚴重的、進行性、長期的代謝性疾病,對社會、個人影響重大,胰腺在DM中起關鍵作用。借助高分辨率MRI研究,有助于了解DM患者胰腺的形態(tài)學、脂肪沉積、血流量、炎癥/纖維化及硬度改變,輔助臨床診斷和監(jiān)測DM的發(fā)生、發(fā)展。但DM與胰腺改變的因果關系、胰腺改變與β細胞質量或功能之間的關系、T1DM和T2DM患者胰腺改變的機制尚不明晰,脂肪沉積可能的原因也需要進一步的縱向研究證實。同時還需優(yōu)化MR各種功能序列以提高相關研究結果的可靠性和可重復性。此外,影像組學[9]和人工智能[30]也已逐漸用于胰腺脂肪的測量、DM的診斷和預測。相信隨著DM患者胰腺改變機制的深入探索及影像學的進步,并且借助人工智能手段,MRI有望為臨床DM的診治提供更多有價值的信息。