郭紅紅,曹珊,楊晨,史小瓊,張皓

結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)是一組免疫介導(dǎo)的以血管和結(jié)締組織慢性炎癥為病理基礎(chǔ)的全身多系統(tǒng)、多器官功能障礙性疾病,當(dāng)病變累及呼吸系統(tǒng)時引起間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD),是CTD最常見、最嚴重的并發(fā)癥,也是預(yù)后不良的主要原因[1-3]。ILD是一組具有異質(zhì)性表現(xiàn)的下呼吸道彌漫性疾病,主要累及肺泡壁、小氣道和血管,可發(fā)生在所有的CTD中,常見于多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)、干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE),患病率分別約為40%、30%～40%、40%、10%和8～12%[4]。

結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)的發(fā)病機制尚不明確,目前認為由免疫反應(yīng)觸發(fā)炎癥過程,使肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞反復(fù)損傷、修復(fù)及重構(gòu),致免疫系統(tǒng)異常激活產(chǎn)生促纖維化介質(zhì),誘導(dǎo)肺成纖維細胞分化為肌成纖維細胞,最終導(dǎo)致細胞外基質(zhì)累積,引起肺纖維化[5]。

目前,肺功能測試(pulmonary function test,PFT)是評估CTD-ILD嚴重程度和進展的“金標(biāo)準”[6],表現(xiàn)最好的指標(biāo)為用力呼氣量百分比(predicted forced vital capacity,FVC%)和一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(predicted diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO%)。但PFT對早期病變不敏感,無法評估異常空間分布特征,且易受肺氣腫或肺血管病變的干擾,此外,部分患者難以配合完成PFT[7,8]。高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computed tomography,HRCT)作為一種具有生理、病理和預(yù)后意義的生物標(biāo)志物,是一種有效揭示肺異常的非侵入性方法,是量化肺纖維化嚴重程度的最常用的手段[9-11]。從CT視覺半定量評估[10,12,13]逐步發(fā)展到計算機輔助CT定量分析,目前常用的CT定量評估方法包括密度閾值法[12,14,15]、密度直方圖法[14,16-18]、CALIPER法[19-21]、肺血管定量分析法[20]及綜合分析法[22]等。

但上述方法均處于探索階段,目前仍無業(yè)界廣泛認可的定量評估方法及嚴重程度指標(biāo)。本文對CTD-ILD的CT定量方法及其在疾病診斷、鑒別診斷、嚴重程度評估及預(yù)后分析中的應(yīng)用進行綜述,闡明其應(yīng)用范圍及優(yōu)缺點。

CT視覺半定量評估

CT視覺半定量評估是采用視覺評估方法,對選定標(biāo)準層面或肺野的病變程度和/或病變范圍進行估算并賦予分值,最終以加權(quán)的方式得到病變積分[23]。CTD-ILD的HRCT表現(xiàn)包括磨玻璃影、肺實變影、牽拉性支氣管擴張、網(wǎng)格影及蜂窩影等,不同學(xué)者通過對上述影像學(xué)特征進行識別及評分,提出了多項基于視覺的CT半定量評估方法,但由于對病變類型、評估方法及嚴重程度的定義存在差異,半定量評估方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準[10,24]。

目前常用的視覺半定量評估方法有兩種,一種為Goh等[10]在一項系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD)人群研究中提出的評分方法,稱為Goh評分,指在5個層面評估ILD:大血管起源水平、隆突水平、肺靜脈匯合水平、上下兩層面中間及右膈上1 cm水平。量化特征包括:ILD的總體范圍、磨玻璃影和網(wǎng)格影的相對比例、纖維化的粗糙度、肺氣腫的范圍、ILD的總體分級,部分研究中使用簡化的Goh評分,即ILD的總體范圍。另一種由Camiciottoli等[25]提出,分別定義病變類型磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)狀影及蜂窩狀影為1～5分,總分為0～15分;根據(jù)病變類型分別累及肺段數(shù)以0～<3、3～9及9以上為界賦予1～3分,總分為0～15分,最后兩者相加得到視覺評估總分(0～30分)。

多項研究發(fā)現(xiàn)[10,12,13,26],CTD-ILD患者病變范圍和嚴重程度的CT視覺半定量評估結(jié)果與PFT相關(guān)性較好,可以揭示病變進程,提供預(yù)后信息。Goh等[10]通過簡化的Goh評分和FVC%提出了ILD局限性/廣泛性分期系統(tǒng),確定了20%的CT范圍閾值可以識別ILD病情嚴重程度,預(yù)測死亡率。Forestier等[13]首次描述了SSc-ILD患者CT上ILD程度的演變,ILD范圍隨時間的進展與DLCO%的下降相關(guān),基線檢查和隨訪期間ILD程度與生存率相關(guān),ILD程度越高,死亡風(fēng)險越高。

盡管CT視覺半定量評估廣泛應(yīng)用于CTD-ILD患者的早期診斷和隨訪中,但其有賴于醫(yī)生主觀判斷,即使經(jīng)驗豐富的醫(yī)生也有觀察者間分歧;且方法復(fù)雜,勞動及時間成本較高,可重復(fù)性差,無法敏銳捕捉到病變細微特征及短期變化。

CT定量評估

CT定量評估是指從圖像中提取、分析和解讀定量數(shù)據(jù)以幫助疾病診斷和預(yù)后實踐。與視覺半定量評估相比,定量評估改善了疾病特征量化方法、提高了敏感性和可重復(fù)性,是對潛在病理過程更直接、精確、客觀地測量,是預(yù)測疾病進展和治療反應(yīng)的最佳指標(biāo)之一,有助于準確診斷和縱向管理。

1．密度閾值法

密度閾值法是對高于或低于某個CT值的特征像素進行計數(shù),將這些計數(shù)相加得到該特征的絕對或相對體積,與視覺半定量評估結(jié)果有較好的一致性。該方法最初用來定量肺氣腫的最佳閾值,單閾值密度定量分析將-950 HU作為肺氣腫的閾值上限[15]。不同學(xué)者對于不同或同一CTD-ILD使用不同的密度閾值,Ufuk等[12,14]對比發(fā)現(xiàn)當(dāng)密度閾值在-700～-200 HU時,對SS-ILD局限性/彌漫性分期診斷能力最強;而當(dāng)密度閾值在-600～-260 HU時,對SSc-ILD嚴重程度的診斷能力最佳。有學(xué)者使用-950～-700 HU、-700～-500 HU作為正常肺、CTD-ILD的閾值,并發(fā)現(xiàn)正常肺組織與FVC%、DLCO%呈正相關(guān),CTD-ILD與DLCO%呈負相關(guān)[26]。

然而,密度閾值法不評估形態(tài)學(xué)或局部空間關(guān)系,無法區(qū)分形態(tài)學(xué)或病理學(xué)不同但具有相似CT值的不同疾病,且結(jié)果易受其他原因干擾,如腫瘤、感染等。

2．密度直方圖法

密度直方圖法是通過軟件分割肺組織,使用直方圖表示CT圖像中HU的分布特點,用于評估CTD-ILD的定量CT(quantitative computed tomography,QCT)直方圖指數(shù)包括峰度(kurtosis)、偏度(skewness)、平均肺衰減(mean lung attenuation,MLA)、平均肺密度(mean lung density,MLD)標(biāo)準差(standard deviation,SD)等。

QCT指數(shù)有助于識別病情嚴重程度及評估預(yù)后,可根據(jù)嚴重程度和范圍對患者分層,提高診斷一致性并有助于治療決策。Ariani等[16]發(fā)現(xiàn)QCT指數(shù)、Goh評分和PFT參數(shù)及抗Scl-70陽性在有無氧飽和度減低的SSc-ILD患者中分布不同,其中峰度是最好的QCT指數(shù),與PFT顯示出幾乎相同的辨別能力。對SSc-ILD患者建立ILD-GAP模型和Bios指數(shù)模型等具有高死亡風(fēng)險的臨床預(yù)測模型,發(fā)現(xiàn)大部分QCT指數(shù)可以根據(jù)臨床預(yù)測模型區(qū)分不同死亡風(fēng)險的患者,具有較好預(yù)后評估價值,加強了QCT評估SSc-ILD的有效性和臨床實用性[17]。Guisado-Vasco等[18]發(fā)現(xiàn)QCT指數(shù)與Goh評分具有較好相關(guān)性,可以識別有ILD的SS患者,并可以區(qū)分廣泛性/局限性SS-ILD。Ufuk等[12,14]先后在SS-ILD人群和SSc-ILD人群中對比了不同定量方法的診斷能力,結(jié)果表明密度直方圖在兩種CTD-ILD中均表現(xiàn)出較好的的局限性/廣泛性分期診斷性能,且QCT指數(shù)與Goh評分、PFT參數(shù)之間有相關(guān)性。

QCT指數(shù)為 CTD-ILD的研究開辟了新的視野,因為它具有選擇廣泛性和預(yù)后較差的ILD患者的能力,可作為診斷和隨訪的預(yù)后指標(biāo)。但其無法識別病灶的空間分布特征,且不同重建算法對CTD-ILD的定量評估有影響[27]。

3．肺紋理分析法——CALIPER法

肺紋理分析是指提取肺組織像素密度和形態(tài)的特點,分析局部肺組織的紋理特征,獲得不同特征的分布規(guī)律。它在體素水平上評估肺密度和結(jié)構(gòu)模式,捕捉形態(tài)學(xué)和區(qū)域異質(zhì)性[28]。有研究表明,定量肺紋理分析為評估SSc-ILD的治療效果提供了客觀的定量工具[29]。

目前使用最廣泛的肺紋理分析法為美國梅奧診所開發(fā)的CALIPER軟件,該軟件可自動識別并定量CTD-ILD患者肺間質(zhì)異常,如磨玻璃影、網(wǎng)狀影、蜂窩影、血管相關(guān)結(jié)構(gòu)(vascular related structures,VRS)及正常肺。CALPER參數(shù)已多次被證明與肺功能參數(shù)相關(guān),并可預(yù)測患者的預(yù)后[19-21,30]。在特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)相關(guān)ILD患者中,CALIPER定量指標(biāo)與基線檢查和1年隨訪時的PFT結(jié)果相關(guān)[30]。Occhipinti等[19]發(fā)現(xiàn)CALIPER參數(shù)與Goh評分、肺功能參數(shù)之間均有相關(guān)性。Jacob等[20]發(fā)現(xiàn)CALIPER定量指標(biāo)比CT視覺半定量評估和PFT對死亡率的預(yù)測能力更強,用自動分層CT模型代替ILD性別、年齡生理學(xué)(ILD-GAP)模型中的肺功能參數(shù),保持了模型強度;將CALIPER自動分層CT模型與ILD-GAP模型結(jié)合,加強了對1、2年死亡率的預(yù)測能力。且研究表明CALIPER參數(shù)可以客觀量化SSc-ILD患者治療過程中ILD模式改變,但該模式不具有預(yù)測疾病進展的能力,而肺總?cè)萘康淖兓梢詼蚀_預(yù)測FVC%和DLCO%等呼吸功能的變化[19]。Ferrazza等[21]對SSc-ILD患者基線CT行CALIPER定量分析,將定量指標(biāo)與12個月隨訪PFT的變化做相關(guān)性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),磨玻璃評分是DLCO%最好的預(yù)測因子。CALIPER定量分析不僅可用于CTD-ILD的定量評估,也可用于預(yù)測、評估肺功能的惡化。

4．肺血管定量分析法

肺血管定量分析法是指無需造影劑和重復(fù)的電離輻射即可完成對肺血管非侵入性和全自動的定量分析,可評估CTD-ILD病變的嚴重程度和分布,并對患者進行分層。CALIPER軟件的解剖分割過程中,通過算法將VRS從其他特征(如正常肺、磨玻璃影或網(wǎng)狀影)中檢測和提取出來,VRS已被證明是ILD患者預(yù)后的獨立標(biāo)志。

Yamakawa等[31]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)SSc-ILD患者在小動脈、小靜脈和小葉間靜脈中存在肺微血管改變,伴有病理性肺氣腫的SSc-ILD患者,DLCO%降低,CT上疾病程度及范圍增加,肺動脈內(nèi)-中膜增厚。Jacob等[20]在一項CTD-ILD隊列研究中根據(jù)血管橫截面積定義了肺血管容量(pulmonary vessel volume,PVV),發(fā)現(xiàn)PVV不僅與CALIPER定量、視覺半定量評估的疾病嚴重程度相關(guān),且作為CTD-ILD患者死亡率的獨立預(yù)測因子,其能力優(yōu)于肺功能指標(biāo)和視覺CT評分。另一項針對SSc-ILD患者的研究表明,PVV和標(biāo)準化PVV(PVV/LV)與肺功能參數(shù)、ILD類型相關(guān),PVV/LV是DLCO%的唯一預(yù)測指標(biāo),其分布范圍以中央?yún)^(qū)和肺中1/3區(qū)為主[32]。且研究表明,在表現(xiàn)為普通間質(zhì)性肺炎患者中,CTD-ILD患者VRS體積低于特發(fā)性肺纖維化患者,表明VRS可在鑒別不同ILD亞群中的纖維化機制提供線索[33]。PVV和VRS被認為可能是CTD-ILD的生物標(biāo)志物,未來有望用于指導(dǎo)治療和療效評估。但肺血管定量無法區(qū)分肺動脈及肺靜脈。

5．綜合分析法

Bocchino等[22]基于密度直方圖開發(fā)了一個新的CT定量參數(shù)-計算機化綜合指數(shù)(computerized integrated index,CII),通過主成分分析將MLA、偏度及峰度合并而成,用來客觀系統(tǒng)地評估SSc-ILD的嚴重程度,結(jié)果表明,CII與肺功能參數(shù)和免疫炎癥參數(shù)均具有較好的相關(guān)性,能敏銳捕捉視覺上無ILD變化的早期肺異常,且對于SSc患者是否合并ILD有很強的區(qū)分能力,ILD患者的CII值明顯低于非ILD患者,可重復(fù)性極好。此外,CII也與Goh評分密切相關(guān)。但其計算方法復(fù)雜,且相關(guān)文獻較少,需要進一步臨床驗證。

6．其他

目前,包括基于紋理分析的自適應(yīng)多特征法(adaptive multiple features method,AMFM)、基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動紋理分析(data-driven textural analysis,DTA)、基于纖維化特征分類的肺纖維化定量(quantitative lung fibrosis,QLF)等多種分析算法尚處于開發(fā)中[34-36]。上述方法在嚴重程度評估、死亡率預(yù)測等方面均優(yōu)于現(xiàn)有定量方法,但結(jié)果一致性有待進一步研究。未來通過無監(jiān)督機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)圖像分析等高級算法對整體肺直方圖特征、局部CT密度變化、實質(zhì)紋理特征等進行量化,有望標(biāo)準化和發(fā)展HRCT在CTD-ILD中的作用。

不足與展望

盡管基于計算機的CT定量評估作為疾病預(yù)后的客觀指標(biāo)是令人振奮和不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域,但尚未運用于臨床中。現(xiàn)有的CT定量分析技術(shù)仍存在一些不足:首先,由于不同制造商的掃描儀、同一制造商的不同代掃描儀以及特定CT掃描儀型號和重建算法的組合,使得各研究結(jié)果一致性欠佳,難以應(yīng)用于臨床實踐[27];其次,CT采集過程中缺乏標(biāo)準化的吸氣水平也可導(dǎo)致結(jié)果的差異,未來有望加強對CT掃描方案和質(zhì)量控制實現(xiàn)研究結(jié)果的可重復(fù)性;再次,圖像識別、分割及提取精確度不一及錯誤分割也會導(dǎo)致結(jié)果差異,這需要在實踐中不斷根據(jù)錯誤分割進行模型或軟件改進[37]。

CTD-ILD發(fā)病率高、生存期較短,早期檢測、準確評估疾病進展對改善預(yù)后及生活質(zhì)量至關(guān)重要。與CT視覺半定量評估相比,基于計算機的CT定量評估已證明在預(yù)測基線和縱向功能指標(biāo)方面的性能有所提高。由于其可重復(fù)性高,定量CT參數(shù)可作為監(jiān)測疾病進展和治療反應(yīng)的工具,可提高檢測早期改變及細微變化的能力。重要的是,新的工具開始識別無法直觀量化的CT成像生物標(biāo)志物,基于計算機的定量CT作為臨床和研究工具在CTD-ILD評估中具有很大的應(yīng)用前景。