鄭小平 卑明健 吳新寶

在生理?xiàng)l件下，正常的骨組織總是在不斷的改造塑形。破骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨結(jié)構(gòu)上的空洞由成骨細(xì)胞合成的新生骨填充，這種破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的相互活動(dòng)是密切配合、協(xié)調(diào)一致并受電、機(jī)械、激素等刺激的影響。在創(chuàng)傷、固定、廢用等情況下，刺激因素發(fā)生變化導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)歸的增強(qiáng)，而局部區(qū)域的新生骨可能保持不變或者比正常要少。這種骨形成與骨轉(zhuǎn)歸間的失衡造成了局限性骨缺陷，即骨的丟失［1］。骨創(chuàng)傷患者因病情需要制動(dòng)數(shù)日、數(shù)周甚至更長時(shí)間，當(dāng)某一部位或全身的功能活動(dòng)受限時(shí)，出現(xiàn)負(fù)鈣平衡，破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞，導(dǎo)致局部和全身骨量快速下降，為急性骨丟失。骨折后骨丟失幾乎是立即開始的，并可能持續(xù)長達(dá)兩年之久，隨后骨量會(huì)恢復(fù)，但骨量和強(qiáng)度可能達(dá)不到骨折前的水平。Fox等［2］對(duì)205名股骨近端新鮮骨折的患者分別在傷后3 d、10 d、2個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月通過雙能X射線吸收測(cè)定法測(cè)量髖關(guān)節(jié)的骨密度，發(fā)現(xiàn)在長達(dá)1年的隨訪期間患者骨密度呈持續(xù)進(jìn)行性的下降，而且這種骨密度的丟失又可能導(dǎo)致新的骨折。

一、骨折后骨丟失發(fā)生機(jī)制

骨折后全身性骨丟失的病因尚不清楚。機(jī)械卸載、炎癥和調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的循環(huán)激素都會(huì)影響到骨的形成，但這些因素的相互作用以及它們?nèi)绾胃淖児羌?xì)胞的活性尚未得到充分論證。

1.細(xì)胞層面：正常骨骼在生長發(fā)育過程中主要由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的成骨細(xì)胞以及由髓系祖細(xì)胞分化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的破骨細(xì)胞參與。成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收二者之間的相互協(xié)調(diào)是維持正常骨重塑的基礎(chǔ)與關(guān)鍵。骨折后誘導(dǎo)的骨重塑是由骨細(xì)胞活性的改變導(dǎo)致的，包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與骨細(xì)胞在內(nèi)骨代謝相關(guān)細(xì)胞可異常激活。在骨折修復(fù)過程中，成骨細(xì)胞通過巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和細(xì)胞核kappa B配體受體激活物（receptor activatorof nuclear kappa B ligand，RANKL）沉積到骨基質(zhì)中，并且其調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性均顯著增加。此外，骨折后機(jī)械負(fù)荷和循環(huán)信號(hào)因子的改變使這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的活性發(fā)生相應(yīng)的變化［3-4］。

2.機(jī)械卸載：基于對(duì)骨折后臥床制動(dòng)、固定和太空飛行的相關(guān)代謝反應(yīng)研究，廢用和骨丟失的關(guān)系已被熟知。骨折后可導(dǎo)致軀體活動(dòng)能力與水平均會(huì)顯著降低，進(jìn)而可影響骨骼新陳代謝過程。應(yīng)力刺激減少不僅會(huì)影響骨細(xì)胞的信號(hào)傳統(tǒng)，還可以通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞遷移、分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用。同時(shí)，通過骨細(xì)胞分泌硬骨抑素，抑制成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制骨形成。Osipov等［4］在小鼠骨折模型中發(fā)現(xiàn)小鼠的整體活動(dòng)水平在骨折后4 d下降，隨后時(shí)間點(diǎn)沒有顯著差異。這些機(jī)械負(fù)荷的減少可能導(dǎo)致了小鼠全身系統(tǒng)性的骨丟失。機(jī)械卸載導(dǎo)致的骨丟失在人體更為突出。盡管骨折后的廢用不是典型的機(jī)械卸載，但這一發(fā)現(xiàn)表明全身性的活動(dòng)水平降低可能導(dǎo)致骨組織的丟失，而且這種丟失與患肢固定范圍和固定時(shí)間呈正相關(guān)，并且是不可逆的［5］。

3.化學(xué)信號(hào)傳遞：除了機(jī)械卸載對(duì)骨細(xì)胞活性的產(chǎn)生影響外，還會(huì)釋放信號(hào)因子，從而增加骨的吸收。應(yīng)力下降可使得成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用。同時(shí)，可通過骨細(xì)胞分泌硬化蛋白，抑制成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制骨形成。這些因素相互作用導(dǎo)致全身系統(tǒng)性的骨丟失。Sarahrudi等［6］研究發(fā)現(xiàn)長骨骨折患者8周內(nèi)血清中的硬化蛋白呈逐漸增高的趨勢(shì)。

4.炎癥：骨折后產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)組織修復(fù)過程中起著至關(guān)重要的作用。其中慢性炎癥和骨丟失的相關(guān)聯(lián)系已得到充分證實(shí)。在患有自身免疫性疾病或其他慢性炎癥性疾病的患者中，可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)流失，并且骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。機(jī)體在炎癥條件下，體內(nèi)免疫細(xì)胞與成骨細(xì)胞均會(huì)釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等促炎細(xì)胞因子，可通過促進(jìn)破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而加速骨骼分解代謝。此外，這些細(xì)胞因子還可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞產(chǎn)生核kappaB配體受體激活物，直接激活破骨細(xì)胞活化，進(jìn)而間接抑制成骨細(xì)胞活性，最終在綜合作用下參與異常骨重塑過程（骨吸收>骨形成），導(dǎo)致骨量丟失。促炎細(xì)胞因子還通過增加骨細(xì)胞分泌硬化蛋白來減少成骨細(xì)胞的骨基質(zhì)沉積［7］。Kon等［8］在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)骨折局部的IL-1和TNF-α表達(dá)在骨折后的24 h達(dá)到峰值，然后在骨折后的第3周再次上升，并且進(jìn)一步論證細(xì)胞因子可能在骨折的不同時(shí)間段發(fā)揮不同功能；在炎癥早期主要定位于巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，炎性因子通過刺激造血干細(xì)胞促進(jìn)合成破骨細(xì)胞，或者刺激現(xiàn)有的破骨細(xì)胞活性提高吸收能力；在骨折愈合過程中見于間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞，作用為促進(jìn)骨的重塑和修復(fù)。

5.激素：機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)骨代謝的相關(guān)激素在維持骨骼生長發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲狀旁腺激素可調(diào)節(jié)體內(nèi)Ca2+與維生素D吸收，同時(shí)，甲狀旁腺激素對(duì)骨代謝具有雙重效應(yīng)，短期小劑量甲狀旁腺激素可刺激成骨細(xì)胞的分化、增殖、抑制成骨細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)成骨。骨折后，機(jī)體內(nèi)甲狀旁腺激素分泌增多，通過上調(diào)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中RANKL生成與IL-6的釋放，進(jìn)而參與異常骨重塑過程（骨吸收>骨形成），最終導(dǎo)致骨量丟失。相關(guān)的研究表明骨折后接受鈣和維生素D治療的患者的體內(nèi)甲狀旁腺激素顯著低于未接受礦物質(zhì)補(bǔ)充的骨折患者［9］。

此外骨折后骨量的丟失并不是統(tǒng)一或一成不變的，其與損傷的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，老年人骨折后骨丟失的程度及恢復(fù)狀態(tài)均比年輕人要差，男性骨折后骨量的丟失會(huì)較女性更為明顯［10-11］。

二、骨折后骨丟失的診斷

骨折后患者在固定制動(dòng)期間，如果每周骨量丟失 ≥0.9%，或總的骨量丟失 ≥ 3.6%時(shí)，與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為，符合以上兩項(xiàng)中的任一標(biāo)準(zhǔn)即可判斷為急性骨丟失［1］。骨密度（bone mineral density，BMD）是衡量骨量大小的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。目前，臨床上測(cè)量BMD的檢查方法眾多，如X線法、X光密度法、單光子吸收法（single photon absorptiometry，SPA）、雙光子吸收法（dual photon absorptiometry，DPA）、雙能量X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、定量CT法（quantitative computed tomography，QCT）、定量超聲檢查法（quantitative ultrasound，QUS）等，但比較常用的方法為X線法、DEXA、QCT、QUS和核素骨顯像等方法［12-13］。

1.X線骨密度檢測(cè)：X線檢測(cè)骨密度是一種比較傳統(tǒng)的方法，其靈敏度較低，判斷誤差較大。臨床中應(yīng)用僅僅是將其作為一種初篩BMD的測(cè)量方法，通過視覺評(píng)估X線片上骨骼皮質(zhì)厚度、骨小梁粗細(xì)程度以及與軟組織密度的差異，進(jìn)而評(píng)估有無BMD的改變。僅在嚴(yán)重骨丟失的患者（骨量丟失30% ～ 50%）中可觀察到顯著的差異。

2.DEXA骨密度檢測(cè)：DEXA是臨床上廣泛應(yīng)用且高度被認(rèn)可的骨密度測(cè)量方法。DEXA通常選用腰椎、髖部和前臂等部位，其測(cè)量結(jié)果為面積骨密度，單位為g/cm3。主要用于骨質(zhì)疏松的診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)和藥物療效的評(píng)估。由于DEXA受檢測(cè)部位、機(jī)器類型等的影響，常常不能對(duì)患者短時(shí)間內(nèi)的骨質(zhì)流失進(jìn)行及時(shí)評(píng)估。其測(cè)量的T值可以反映患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，T值下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差骨折風(fēng)險(xiǎn)升高2～3倍，下降2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差骨折風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)升高［12，14-15］。

3.QCT 骨密度檢測(cè)：CT檢查因其具有簡(jiǎn)單、便捷、精確以及非侵入性等特點(diǎn)，已被認(rèn)為是診斷骨質(zhì)疏松癥的另一種有效檢測(cè)BMD的方法。通過應(yīng)用三維技術(shù)可將皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨分開，用于量化體積骨小梁骨密度，單位為g/cm3。QCT檢查通常選用腰椎、股骨近端等測(cè)量部位，可發(fā)現(xiàn)早期的骨量變化情況。Dheeraj等［17］分別應(yīng)用QCT和DEXA對(duì)30名糖尿病患者的腰椎和髖關(guān)節(jié)進(jìn)行骨密度測(cè)定發(fā)現(xiàn)QCT的敏感性、特異性均明顯優(yōu)于DEXA，且在對(duì)脊柱進(jìn)行骨密度測(cè)定中QCT不容易受到脊柱退行性改變的影響。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查：骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover markers，BTMs） 是反應(yīng)骨骼新陳代謝產(chǎn)物的重要參考物質(zhì)，同時(shí)也主要用于骨質(zhì)疏松的診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)和藥物療效的評(píng)估。BTMs主要包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物兩大類。骨形成標(biāo)志物包括血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨鈣素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型原膠原 C-端前肽（procollagen type 1 C-peptide，P1NP）等；骨吸收標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原的N-末端交聯(lián)端肽（C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen，CTX-I）、抗酒石酸磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）。前者反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平。目前較為推薦的是空腹血清P1NP與CTX-I分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物［18］。

三、急性骨丟失的防治

骨折后盡早的對(duì)骨丟失進(jìn)行干預(yù)可促進(jìn)骨折的愈合、降低二次骨折的風(fēng)險(xiǎn)并能有效的緩解骨痛。

1.健康宣教：對(duì)患者進(jìn)行骨折后急性骨丟失易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、二次骨折、骨折不愈合延遲愈合等方面的宣教，合理飲食，建議飲食中攝入足夠鈣離子（男性1 000 mg/d，女性1 200 mg/d），必要時(shí)添加鈣補(bǔ)充劑；維持血清維生素D的充足性（≥ 30 ng/ml，但 ≤ 50 ng/ml），定期監(jiān)測(cè)血鈣及尿鈣濃度；建議患者戒煙和避免過量飲酒；識(shí)別并解決與跌倒相關(guān)的危險(xiǎn)因素；根據(jù)自身狀況堅(jiān)持身體活動(dòng)，定期進(jìn)行負(fù)重和肌肉強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)；充足的日照等［19］。

2.藥物治療：（1）骨吸收抑制劑：骨吸收抑制劑主要通過抑制破骨細(xì)胞活性，降低破骨細(xì)胞數(shù)量等介導(dǎo)骨重塑，進(jìn)而達(dá)到延緩骨量丟失的作用。主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素以及雌激素類等藥物。目前臨床上雙膦酸鹽應(yīng)用最為廣泛，但長期應(yīng)用可導(dǎo)致非典型股骨骨折和下頜骨壞死的可能，需定期對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估及監(jiān)測(cè)。降鈣素類藥物除了具有抑制骨吸收、延緩骨量下降等作用外，也具有一定的陣痛作用，主要用于緩解骨質(zhì)疏松與骨折引起的骨痛。雌激素類藥物只適用于女性患者，其可抑制骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，減少骨丟失，但會(huì)增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故禁用于有血栓的病人［19-20］。（2）骨形成促進(jìn)劑：目前臨床上唯一促進(jìn)骨形成的藥物—甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）：它可以調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，持續(xù)高水平的暴露于PTH可引起骨吸收，而間歇性小劑量重組PTH［（rhPTH）1-34］有促進(jìn)骨形成的作用，是當(dāng)前促進(jìn)骨形成的代表藥物［21］。（3）雙重作用機(jī)制藥物：雷奈酸鍶可同時(shí)作用于成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞，具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的雙重作用。鍶鹽可提高椎體骨密度，具有降低椎體及非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)［22-23］。

3.疼痛與康復(fù)管理：骨痛是骨量減少、骨質(zhì)疏松的重要表現(xiàn)。疼痛是運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)的障礙，有效的疼痛管理是骨折康復(fù)、骨組織保存和預(yù)防骨折的基石。目前鮭魚降鈣素已被證明可以顯著減輕骨質(zhì)疏松性椎體骨折引起的急性疼痛［24］。另外，骨折后較早進(jìn)行康復(fù)功能鍛煉可以有效地減輕患肢僵硬及創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。同時(shí)，通過改善骨密度、增強(qiáng)骨強(qiáng)度，可預(yù)防跌倒與二次骨折的發(fā)生。

4.中醫(yī)治療：中醫(yī)理論系統(tǒng)通過“腎精-骨髓-骨”將腎與骨的生理病理密切聯(lián)系在一起，根據(jù)中醫(yī)藥“腎主骨”，“脾主肌肉”及“氣血不通則痛”的理論，治療骨丟失以補(bǔ)腎益精、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法［25］。

急性骨丟失是骨折后常見的現(xiàn)象。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其病因、病理機(jī)制較為復(fù)雜。隨著深入研究，其引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥也逐漸引起重視。骨丟失可能會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)并加速骨質(zhì)疏松的發(fā)展，從而導(dǎo)致骨折的延遲愈合、內(nèi)固定物松動(dòng)失效等。因此，盡快恢復(fù)患肢功能活動(dòng)并采用有效的藥物干預(yù)是治療骨折后骨丟失的有效措施。