鞠 巖, 郭 鵬, 吳伯韜, 劉新宇

(1.錦州醫(yī)科大學 研究生院, 遼寧 錦州 121000; 2.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 遼寧 錦州 121000; 3.遼陽市中心醫(yī)院 心內(nèi)科, 遼寧 遼陽 111000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是排除其他原因后糖尿病(diabetes mellitus, DM)患者出現(xiàn)的周圍感覺運動和自主神經(jīng)功能障礙的一種慢性并發(fā)癥[1]，嚴重者可出現(xiàn)足部破潰、感染及壞疽, 更有甚者需要截肢, 明顯降低生活質(zhì)量[2-4]。目前神經(jīng)傳導研究是診斷DPN的金標準, 但是具有一定的局限性, 因此有必要探索更便利的診斷指標[5]。研究表明尿酸(uric acid, UA)與DPN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6-7]。UA是一種嘌呤及化合物的最終代謝產(chǎn)物, 而唾液尿酸(salivary uric acid, SUA)是由唾液腺分泌的一種氧化劑。SUA/血液尿酸(blood uric acid, BUA)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系密切[8-9]，DM患者中SUA濃度的增加可能與并發(fā)癥的進展密切相關(guān), 具體機制尚未明確[10-12]。當前針對SUA、SUA/BUA與DPN關(guān)系的研究數(shù)量不多, 本研究擬觀察SUA、BUA、SUA/BUA與DPN的關(guān)系并分析其預測價值, 為DPN的診治奠定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2021年1月至2022年12月就診于我院內(nèi)分泌科的2型DM(T2DM)患者164例。所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》中的診斷標準[13]。將研究對象分為DPN組(n=103)和單純T2DM組(n=61)。DPN的診斷符合中國糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范[14]:(1)確切的T2DM病史;(2)診斷T2DM時或之后才發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)病變;(3)確診的DPN:存在DPN的癥狀(疼痛、麻木感、感覺異常等), 伴踝反射、振動覺、針刺痛覺、溫度覺、壓力覺任意一項異常, 同時神經(jīng)傳導速度降低;或者5項檢查中任意2項異常都可確診。排除標準:惡性腫瘤、嚴重感染(例如人類免疫缺陷病毒)、嚴重肝腎及甲狀腺功能不全、自身免疫性疾病(如干燥綜合征)、腦血管病及遺留后遺癥者、以及口腔潰瘍、腮腺炎、口腔炎癥等具有口腔疾病的患者。本研究由醫(yī)院倫理委員會批準, 所有受試者均簽署知情同意書。

1.2資料收集 詳細記錄入選者臨床資料, 包括性別、年齡、高血壓病等一般基礎(chǔ)資料;入院后接受清淡飲食, 夜間至少禁食8 h, 于次日清晨空腹抽靜脈血5 ml后在全自動生化檢測儀(美國西門子公司)上檢測。檢測并比較兩組空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白( glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)等一般生化指標。BUA(指尖血)、SUA(在唾液樣本獲取前90 min不要飲酒或進食并用水漱口, 在無菌容器中采集5 ml未經(jīng)刺激的全唾液樣本)樣本由經(jīng)過專業(yè)訓練的醫(yī)護人員采用全自動生化分析儀(湖南海源醫(yī)療科技股份有限公司)測定。肌電圖誘發(fā)電位儀進行DPN的測定, 檢測雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺運動傳導。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及臨床指標比較 兩組年齡、性別、BMI、DM病程、高血壓病史、FPG、TC、HDL-C、LDL-C、BUN、Scr、BUA水平比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DPN組HbA1c、TG、SUA、SUA/BUA高于對照組, 差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 一般資料比較

2.2DPN危險因素分析 以DPN為因變量(賦值:有=2, 無=1)，TG(賦值:連續(xù)變量)、HbA1c(賦值:連續(xù)變量)、SUA(賦值:連續(xù)變量)、SUA/BUA(賦值:連續(xù)變量)等為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明HbA1c、SUA、SUA/BUA是DPN發(fā)生的危險因素，見表2。

表2 DPN危險因素的Logistic 回歸分析

2.3HbA1c、SUA、SUA/BUA對DPN的預測價值 以HbA1c、SUA、SUA/BUA為診斷變量繪制DPN的ROC曲線, 計算曲線下面積。結(jié)果顯示，SUA/BUA的ROC曲線下面積最大, 診斷的最佳切點值為1.01(P<0.05)，見表3，圖1。

表3 HbA1c、SUA、SUA/BUA對DPN的診斷效能比較

圖1 HbA1c、SUA、SUA/BUA對DPN的預測價值

3 討 論

DPN是一種會導致失衡、步態(tài)不穩(wěn)以及神經(jīng)性疼痛的感覺神經(jīng)病變, 常常伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)受累, 目前尚缺乏有效且完善的診治手段, 因此, DPN的早期檢測非常必要, 以便及時地控制其危險因素, 預防及延緩病情進一步發(fā)展[5]。目前臨床上SUA也被作為高血壓、缺血性心臟病、慢性腎病、腫瘤以及神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病的預測因子[15-17]。

有研究表明血脂異?？赏ㄟ^氧化-亞硝化應激途徑導致神經(jīng)營養(yǎng)供給不足, 神經(jīng)元缺血缺氧壞死, 進而引起肢體麻木、刺痛、乏力等臨床表現(xiàn)。DM患者在TG水平較高時截肢率會更高[18-21]。本研究中DPN組的TG水平高于對照組, 但是Logistic回歸分析結(jié)果顯示, TG與DPN無關(guān), 原因可能在于受到SUA的混雜因素的影響, Soukup等[22]研究證實SUA與TG之間存在顯著的正相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)DPN組的SUA水平明顯高于對照組，且DPN組的SUA/BUA> 1，在對照組中SUA/BUA<1，出現(xiàn)這種反常的機制在于：唾液分泌是一個反射的過程, 反射弓由來自口腔感覺受體的傳入信號組成, 并傳遞到延髓中的唾液核, 分泌各種神經(jīng)遞質(zhì)刺激唾液的產(chǎn)生, 而DM患者的唾液腺受到自身免疫的損傷, 腮腺基底細胞膜的通透性增加, 分泌更多的SUA[23-24]。SUA與過氧亞硝酸鹽反應形成化合物后可產(chǎn)生兩種作用, 一方面可增強產(chǎn)生活性氧的酶, 如NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶。NADPH氧化酶可促進自由基鏈反應引起活性氧增多, 誘發(fā)氧化損傷進一步影響唾液腺的功能[9]。同時黃嘌呤氧化酶也可催化次黃嘌呤氧化生成UA[16]。另一方面可產(chǎn)生氨基羰基自由基, 這種自由基可能會放大過氧亞硝酸鹽的作用, 形成一種負反饋。過氧亞硝酸鹽具有細胞毒性, 可導致蛋白質(zhì)快速亞硝基化、脂質(zhì)過氧化, 使DNA單鏈斷裂和堿基修飾, 以及使線粒體的呼吸功能受損和細胞功能障礙從而促進神經(jīng)細胞凋亡, 導致神經(jīng)髓鞘的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生損害, 使周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的微血管供應受到影響, 加劇炎癥表現(xiàn), 進而導致周圍神經(jīng)缺血缺氧及運動傳導的喪失[25-26]。另外DM患者的內(nèi)源性抗氧化能力也會受到削弱, 這可能與非酶糖基化對關(guān)鍵酶的影響、多元醇途徑及其還原能力的消耗和氧化應激的持續(xù)需求有關(guān), 從而SUA水平較對照組明顯升高[27]。Yu等[6]薈萃分析中納入DPN患者1388例和單純T2DM患者4746例，結(jié)果顯示DPN患者BUA水平明顯升高(P<0.05), 本研究中兩組BUA差異無統(tǒng)計學意義。 SUA在低濃度下具有消除過氧亞硝酸鹽的能力, 保護神經(jīng)細胞, 但在高濃度下具有很強的促氧化作用, 破壞細胞膜的完整性, 失去對神經(jīng)元的保護作用, 從而加重對神經(jīng)的損害, 損傷神經(jīng)系統(tǒng)[15, 28-29]。最近在腦卒中、亨廷頓病等一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)SUA水平的明顯升高, 均與不良預后密切相關(guān)。這很可能與SUA導致的氧化還原狀態(tài)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)以及過多的SUA可增加促炎作用有關(guān)[8, 17, 30]。但目前SUA在DM患者中的作用尚存在爭議:SUA水平持續(xù)升高可能是一種保護性因素, 而緩慢升高是有害的[31]。

除SUA、SUA/BUA以外, DPN的危險因素還包括HbA1c。研究表明高水平的HbA1c可能是DPN的重要預測因素, 在血糖控制較差和當HbA1c>7%時, DPN的發(fā)病率可增加40%[32]。一段時間內(nèi)的血糖波動可加速氧化應激, 營造一種有害的環(huán)境, 影響 DNA損傷的過度細胞標記和腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子p53的過度激活, 形成一種持續(xù)的代謝記憶效應, 導致神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)病變[33]。因此, 雖然HbA1c、SUA都具有一定的預測作用, 但是本研究中ROC曲線下面積最大的為SUA/BUA, 曲線下面積為0.762, 對DPN臨床診斷的最優(yōu)折點為1.01(P<0.05), 提示當SUA/BUA>1.01時, 患者罹患DPN的風險最高, 此時的敏感度和特異度可達86.4%和73.8%, 對DPN的發(fā)生起到預測作用。Maciejczyk等[17]研究指出SUA的水平與性別和唾液流量無關(guān), 從而顯著提高其作為生物標記的診斷效力, 并且在某些方面可能高于BUA。

綜上所述, SUA/BUA與DPN密切相關(guān), 對其發(fā)病有預測價值。尤其是SUA可無創(chuàng)、低成本地獲取, 患者易耐受, 應用SUA/BUA預測DPN可將飲食等其他因素引起的誤差及混雜因素降到最小, 提高診斷效力。